TỐI ưu hóa CÔNG THỨC VI hạt sâm NHUNG bổ THẬN

Trong lãnh vực nghiên cứu và phát triển sản phẩm, việc thành lập công thức luôn là thử thách lớn đối với các nhà bào chế. Mỗi công thức sản phẩm, ngoài hoạt chất còn có nhiều thành phần tá dược khác nhau. Các thành phần công thức và hoặc các điều kiện sản xuất thường là những yếu tố ảnh hưởng đến tính chất của sản phẩm. Đây chính là mối liên quan giữa nhân và quả. Nếu yếu tố ảnh hưởng nêu trên được khảo sát theo mô hình có thiết kế thì dữ liệu thực nghiệm có thể được thu thập một cách khoa học và hệ thống. Từ dữ liệu thực nghiệm đó, ngày nay nhà bào chế có thể áp dụng các phần mềm thông minh để giải quyết các vấn đề nghiên cứu và phát triển một cách nhanh chóng và hiệu quả. Trong công nghiệp sản xuất dược phẩm, kỹ thuật bào chế cũng như thiết bị sản xuất không ngừng được cải tiến. Sự ra đời của những máy móc hiện đại như: máy đùn, máy ve hạt… đã thúc đẩy việc sản xuất những vi hạt có kích thước rất nhỏ nhưng chứa hàm lượng hoạt chất rất cao. So với các dạng bào chế truyền thống, vi hạt không chỉ có những thuận lợi về mặt kỹ thuật như: độ trơn chảy tốt, độ mài mòn thấp, ít bụi, sự phân bố kích cỡ hẹp, có thể chứa những thành phần hoạt chất tương kỵ nhau,… mà còn có những ưu điểm về mặt sử dụng như: tăng tốc độ hấp thu do vi hạt được phân bố tự do trong đường tiêu hóa, tránh tập trung thuốc với nồng độ cao tại một vị trí… Hiện nay, sản xuất vi hạt vẫn còn là một lãnh vực khá mới mẻ ở nước ta. Theo quan niệm của Y học cổ truyền, “Sâm, Nhung, Quế, Phụ” được xem là bốn vị thuốc bổ hàng đầu, hay dùng nhất là Sâm và Nhung. Một số đơn thuốc có Nhân Sâm được dùng để bồi bổ cơ thể như: Độc Sâm thang, Sâm Phụ thang,… Đa phần những vị thuốc quý này vẫn còn được sử dụng dưới dạng thuốc thang, thuốc sắc, rượu thuốc… Điều đó gây khó khăn cho việc phân liều sử dụng, tiêu chuẩn hóa cũng như kiểm soát chất lượng thuốc. Nhằm mục đích áp dụng phương pháp tối ưu hóa thông minh trong việc nghiên cứu vi hạt với hoạt chất từ dược liệu, đề tài Tối ưu hóa công thức vi hạt Sâm Nhung Bổ Thận” được thực hiện với 3 mục tiêu chính: a. Xây dựng quy trình chiết xuất cao dược liệu từ bài thuốc Sâm Nhung Bổ Thận theo DĐVN III. b. Thiết kế và tối ưu hóa công thức vi hạt Sâm Nhung Bổ Thận từ cao dược liệu nêu trên. c. Xây dựng tiêu chuẩn kỹ thuật và phương pháp kiểm nghiệm nang vi hạt Sâm Nhung Bổ Thận.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

KHOA DƯỢC

Tăng Ngọc Thúy Lan

TỐI ƯU HÓA CÔNG THỨC VI HẠT

"SÂM NHUNG BỔ THẬN"

Khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ đại học

KHOA DƯỢC

Tăng Ngọc Thúy Lan

TỐI ƯU HÓA CÔNG THỨC VI HẠT

"SÂM NHUNG BỔ THẬN"

Khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ đại học

Khóa 2000 - 2005

Thầy hướng dẫn:

TS Huỳnh Văn Hóa PGS TS Đặng Văn Giáp

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

2005

1 ĐẶT VẤN ĐỀ

Trong lãnh vực nghiên cứu và phát triển sản phẩm, việcthành lập công thức luôn là thử thách lớn đối với

các nhà bào chế Mỗi công thức sản phẩm, ngoài hoạtchất còn có nhiều thành phần tá dược khác nhau Cácthành phần công thức và/ hoặc các điều kiện sảnxuất thường là những yếu tố ảnh hưởng đến tính chấtcủa sản phẩm Đây chính là mối liên quan giữa nhânvà quả Nếu yếu tố ảnh hưởng nêu trên được khảosát theo mô hình có thiết kế thì dữ liệu thực nghiệm cóthể được thu thập một cách khoa học và hệ thống Từdữ liệu thực nghiệm đó, ngày nay nhà bào chế có thểáp dụng các phần mềm thông minh để giải quyết cácvấn đề nghiên cứu và phát triển một cách nhanhchóng và hiệu quả

Trong công nghiệp sản xuất dược phẩm, kỹ thuật bàochế cũng như thiết bị sản xuất không ngừng được cảitiến Sự ra đời của những máy móc hiện đại như: máyđùn, máy ve hạt… đã thúc đẩy việc sản xuất những vihạt có kích thước rất nhỏ nhưng chứa hàm lượng hoạtchất rất cao So với các dạng bào chế truyền thống, vihạt không chỉ có những thuận lợi về mặt kỹ thuật như:độ trơn chảy tốt, độ mài mòn thấp, ít bụi, sự phân bốkích cỡ hẹp, có thể chứa những thành phần hoạt chấttương kỵ nhau,… mà còn có những ưu điểm về mặt sửdụng như: tăng tốc độ hấp thu do vi hạt được phân bố tự

do trong đường tiêu hóa, tránh tập trung thuốc với nồngđộ cao tại một vị trí… Hiện nay, sản xuất vi hạt vẫn cònlà một lãnh vực khá mới mẻ ở nước ta

Theo quan niệm của Y học cổ truyền, “Sâm, Nhung, Quế,Phụ” được xem là bốn vị thuốc bổ hàng đầu, hay dùngnhất là Sâm và Nhung Một số đơn thuốc có Nhân Sâmđược dùng để bồi bổ cơ thể như: Độc Sâm thang, SâmPhụ thang,… Đa phần những vị thuốc quý này vẫn cònđược sử dụng dưới dạng thuốc thang, thuốc sắc, rượuthuốc… Điều đó gây khó khăn cho việc phân liều sửdụng, tiêu chuẩn hóa cũng như kiểm soát chất lượngthuốc

Nhằm mục đích áp dụng phương pháp tối ưu hóa thôngminh trong việc nghiên cứu vi hạt với hoạt chất từ dượcliệu, đề tài "Tối ưu hóa công thức vi hạt Sâm Nhung BổThận” được thực hiện với 3 mục tiêu chính:

a Xây dựng quy trình chiết xuất cao dược liệu từ bàithuốc " Sâm Nhung Bổ Thận" theo DĐVN III

b Thiết kế và tối ưu hóa công thức vi hạt Sâm NhungBổ Thận từ cao dược liệu nêu trên

c Xây dựng tiêu chuẩn kỹ thuật và phương pháp kiểmnghiệm nang vi hạt Sâm Nhung Bổ Thận

2 TỔNG QUAN

2.1 DẠNG BÀO CHẾ VI HẠT

2.1.1 Khái niệm tổng quát

Vi hạt được định nghĩa là những hạt nhỏ hình cầu (hạtcải), kích thước thường từ 0,5-1,5 mm, một vài trường hợpcó thể lên đến 3 mm, được tạo thành bởi sự liên kếtgiữa khối bột khô và dung dịch chất dính bằng nhiềuphương pháp khác nhau So với các dạng bào chế truyềnthống khác (viên nén, viên nang ), vi hạt không chỉ cónhững thuận lợi về mặt kỹ thuật (trơn chảy tốt, độ màimòn thấp, sự phân bố kích cỡ hẹp…), mà còn có những

ưu điểm về mặt sử dụng (tính sinh khả dụng cao, tránhtập trung thuốc tại một vị trí…)[36]

Hình 2-1 Minh họa: bột (a), cốm (b), vi hạt không bao (c) và vi hạt

bao phim (d)

Có 2 loại vi hạt:

- Vi hạt không bao: dạng hình cầu, kích cỡ đồng đều, trơnchảy tốt, dễ đóng gói, độ bền cao, độ mài mònthấp, ít bụi, bề mặt trơn láng, dễ bao phim

- Vi hạt bao phim: ngoài các đặc điểm trên, dạng vi hạtnày thích hợp cho những dạng bào chế mà hoạt chấtđược phóng thích có kiểm soát

Hiện nay có nhiều kỹ thuật sản xuất vi hạt:

1 Kỹ thuật phun-sấy (spray-drying): dung dịch nước củanhững nguyên liệu và dung dịch polymer nóng được

phun vào luồng khí nóng, sau đó nước bay hơi và chấtrắn khô sẽ tạo thành dạng vi hạt.

2 Kỹ thuật sấy tầng sôi (fluidized bed technology): dạngthuốc (khô) được phân tán trong một luồng khí nóngtạo thành một dòng liên tục, sau đó một lượng tádược dính được phân tán vào gây nên tương tác trướckhi bốc hơi từ đó các thành phần sẽ tác động qua lạivà tạo vi hạt

3 Kỹ thuật quay tạo hạt (rotogranulator): toàn bộ quá trìnhđược thực hiện trong hệ thống kín Dung dịch chất dínhvà hỗn hợp bột được cho vào đĩa của máy ve hạt vớimột tỷ lệ thích hợp, quay với một tốc độ phù hợp sauđóù các tiểu phân sẽ liên kết lại với nhau và được

ve tròn lại

4 Kỹ thuật bao từng lớp (layer buiding method): dung dịchhoặc hỗn hợp tá dược dính và hoạt chất được phuntừng lớp lên một lõi trơ Phương pháp này không thíchhợp cho những thuốc sử dụng với liều lớn

5 Kỹ thuật đùn và ve (extrusion/ spheronization): quá trìnhgồm nhiều bước: trộn khô tạo hỗn hợp bột, tạo khốiẩm, ép tạo thành những sợi ngắn có đường kính tươngđối đồng nhất, tạo hạt- làm tròn hạt, sấy, rây lựa hạtcó kích cỡ mong muốn [36]

Kỹ thuật đùn và ve được sử dụng phổ biến trongngành dược với nhiều ưu điểm so với những phươngpháp khác như:

- dễ vận hành

- năng suất cao, hao phí thấp

- phân bố kích thước hạt hẹp

- tỷ lệ bể vụn thấp

- vi hạt tạo thành có những đặc tính phù hợp cho baophim

- khả năng duy trì và phóng thích hoạt chất tốt hơn cáckỹ thuật khác [36]

2.1.2 Thiết bị đùn và ve

Thiết bị đùn (extruder)

Có 3 loại thiết bị đùn dựa vào cơ chế hoạt động:

- kiểu đinh ốc (quanh trục, vòm, xuyên tâm)

- kiểu trọng lực (hình trục, bánh răng, xuyên tâm)

- kiểu piston (bơm đẩy)

nhiều rãnh để tăng lực ma sát Có hai loại thiết bị vethường được sử dụng:

- mâm có những rãnh song song và vuông góc nhau

- mâm có những rãnh tỏa ra từ giữa đĩa [26]

2.1.3 Nguyên lý đùn và ve

Quá trình đùn giúp tạo những sợi nhỏ, ngắn có độ dẻođủ để biến dạng nhưng không được quá dính để tránh sựkết lại khi ve Khối ẩm được ép qua lưới thành những sợinhỏ, ngắn đường kính tùy thuộc vào kích thước lỗ lưới,sau đó những sợi này sẽ rơi và đứt thành những đoạnngắn có chiều dài tương đối bằng nhau dưới tác dụngcủa trọng lực

Quá trình ve sẽ làm tròn những sợi ngắn có được từmáy đùn Theo Rowe, sự làm tròn các sợi ngắn thành vihạt là do lực ma sát giữa những tiểu phân với nhau vàgiữa tiểu phân với thiết bị Đầu tiên, các sợi hình quesẽ được làm tròn các cạnh, sau thành hình quả tạ, ê líp,cuối cùng là hình cầu [26]

Hình 2-3 Minh họa cơ chế ve hạt theo Rowe

Theo Baert và Remon, quá trình tạo vi hạt là do lực ma sátvà lực quay Sợi cốm sau khi được làm tròn các cạnh sẽxoắn lại và đứt ra thành hai phần, mỗi phần có mộtbên tròn và một bên hơi phẳng có nếp gấp như bông

hoa, dưới tác dụng của lực ma sát và lực quay mỗi phầnsẽ được ve tròn lại.

Hình 2-4 Minh họa cơ chế ve hạt theo Baert và Remon

Hình 2-5 Sự kết hợp hai quá trình đùn và ve để tạo vi hạt

2.1.4 Thành phần tá dược

Nói chung, thành phần tá dược của vi hạt không bao cũngtương tự thành phần tá dược của viên nén trần Tuy nhiên,tỷ lệ tá dược trong vi hạt thường ít hơn trong viên nén Các tádược thường dùng trong sản xuất vi hạt:

khối bột nhão

cốm ướt (từ máy đùn)

- Tá dược độn: giúp vi hạt đạt hình dạng, kích thước, khối

lượng Thường dùng: avicel, lactose, tinh bột, Mg carbonat

- Tá dược dính: giúp liên kết các thành phần với nhau.

Hay sử dụng polyvinyl pyrrolidon, avicel

- Tá dược rã: giúp vi hạt rã trong nước hay trong đường

tiêu hóa Các loại phổ biến là Na Starch glycolate, tinhbột biến tính, Crosscarmellose

- Tá dược trơn bóng: giúp làm chảy, chống dính, làm trơn

và bóng vi hạt Một số tá dược trơn bóng hay dùng làtalc, Mg stearate…

- Các tá dược khác: tá dược hút khi công thức chứa

lượng ẩm cao, tá dược làm ẩm, tá dược màu, tá dượchương vị, tá dược điều chỉnh sự phóng thích hoạt chất…

2.1.5 Dạng phân liều

Chỉ trong một số trường hợp vi hạt được dùng để sảnxuất viên nén như Beloc® ZOK (Sandberg et al.,1988) andAntra® MUPS (Petersen and Schmutzler, 1999) [33] Thôngthường, vi hạt không bao và bao phim được đóng vào nangcứng

Hình 2-6 MInh họa nang chứa vi hạt

Một số chế phẩm vi hạt được sản xuất trong nước:

Colmax®, Terpin Codein - F® (TV.Pharm), Dextromethorphan®(Mebiphar), Dexipharm® (IMexpharm).

Một số chế phẩm vi hạt ngoại nhập có ở Việt Nam:

Moriamin Forte® (Shenzhen Wanhe Pharma.), Sporal® (Janssen),Lenitral® (Besins International)

2.1.6 Chỉ tiêu kiểm nghiệm

Vi hạt không bao

Trong giai đoạn thành lập công thức vi hạt, đối với cốmcó thể khảo sát đường kính và độ nhẵn; đối với vi hạtcó thể khảo sát kích cỡ, tỷ trọng, hình dáng, độ nhẵnvà độ hòa tan [31]

Vi hạt bao phim

Đối với các vi hạt bao phim, ngoài các chỉ tiêu kiểmnghiệm nêu trên còn có sự khảo sát bề dày lớp bao[41] và thử nghiệm riêng tùy dạng tan trong ruột [28] hayphóng thích kéo dài [45]

2.2 DƯỢC LIỆU "SÂM NHUNG BỔ THẬN"

- Thành phần: các loại saponin sterolic (hỗn hợp saponin

có tên là panaxosid), chất glucosid hoặc hỗn hợpglucosid (panaxin), một ít tinh dầu trong đó chủ yếu làpanaxin, các vitamin B1, B2, nhựa, chất béo, phytosterin,tinh bột, chất pectin và đường

- Công dụng: các sách cổ thường ghi nhận nhân sâm

bổ năm tạng (tâm, can, tỳ, phế, thận), đại bổ nguyênkhí, ích huyết sinh tân , định thần, ích trí, tăng tuổi thọ

- Kiểm nghiệm (theo DĐVN III): mô tả, vi phẩu, soi bột,

phản ứng với thuốc thử Stibi triclorid và sắc ký lớpmỏng

Nhung hươu

- Tên khoa học: Cornu Cervi pantotrichum là sừng non có lông nhung của con hươu sao đực (Cervus nippon Temminck), họ Hươu (Cervidae).

- Thành phần: các chất calci phosphat, calci carbonat, chất

protid, chất keo (nhưng trong thuốc rượu nhung hoặcthuốc tiêm chế từ nhung thường không có hay ít cócác chất này)

- Công dụng: có tác dụng sinh tinh, bổ tủy ích huyết, trợ

dương, cường gân cứng xương, trong mọi trường hợp hưtổn trong cơ thể, nam giới hư hao, tinh kém, hoa mắt,hoạt tinh, nữ giới băng lậu, đới hạ

- Kiểm nghiệm (theo DĐVN III): mô tả, vi phẩu, phản ứng

với ninhydrin, với đồng sulfat và sắc ký lớp mỏng

Ba kích

- Tên khoa học: Morinda officinalis How., họ Cà phê Rubiaceae.

- Bộ phận dùng: rễ phơi hay sấy khô.

- Thành phần: chủ yếu có chất anthraglycosid, rất ít tinh

dầu, chất đường, nhựa và acid hữu cơ

- Công dụng: ôn thận, trợ dương, mạnh gân cốt, khử

phong thấp, dùng chữa dương ủy, phong thấp cước khí,gân cốt yếu mềm, lưng gối mỏi đau Trong nhân dân,

ba kích là một vị thuốc bổ trí não và tinh khí, dùngtrong các bệnh liệt dương, sớm xuất tinh, di mộng tinh,phụ nữ kinh nguyệt không đều…

- Kiểm nghiệm (theo DĐVN III): mô tả, vi phẩu, soi bột,

phản ứng với kiềm, độ ẩm (không quá 15%), tỷ lệvụn nát (không quá 5%), tạp chất (không quá 1%), tỷlệ dược liệu xơ, hóa gỗ (không được có)

Hà thủ ô đỏ

- Tên khoa học: Polygonum multiflorum Thunb., họ Rau răm Polygonaceae.

- Bộ phận dùng: rễ củ phơi hay sấy khô.

- Thành phần: các chất anthraglycosid, chất đạm, tinh

bột, chất béo, chất vô cơ, chất tan trong nước , lecitin

- Công dụng: bổ ích can thận, trị thần kinh suy nhược, các

bệnh về thần kinh, ích huyết, khỏe gân cốt, sống lâu,làm đen râu tóc

- Kiểm nghiệm (theo DĐVN III): mô tả, vi phẩu, soi bột,

phản ứng hóa học, độ ẩm (không quá 13%), tạp chất(không quá 0,5%), tỷ lệ xơ gỗ (không quá 1%), định

lượng (không ít hơn 20% chất chiết được bằng ethanol30% tính theo dược liệu khô).

Bách hợp

- Tên khoa học: Lilium brownii F F Br var colchesteri Wils., họ Hành tỏi Liliaceae.

- Bộ phận dùng: vẩy đã chế biến, phơi khô, lấy ở

thân hành cây Bách hợp

- Thành phần: tinh bột (30%), protid (4%), chất béo (0,1%),

ít vitamin C

- Công dụng: nhuận phế, trừ ho, định tâm, an thần,

thanh nhiệt, lợi tiểu Dùng làm thuốc bổ, thuốc chữa

ho, chữa sốt, thần kinh suy nhược

- Kiểm nghiệm (theo DĐVN III): mô tả, vi phẩu, soi bột,

độ ẩm (không quá 12%), tro toàn phần (không quá3%)

Bạch linh

- Tên khoa học: Poria cocos Wolf., họ Nấm lỗ Polyporaceae.

- Bộ phận dùng: thể quả nấm đã phơi hay sấy khô.

- Thành phần: đường đặc biệt của bạch linh (Pachyman

75%), các acid, ergosterol, cholin, histidin và rất ít menprotease

- Công dụng: lợi thủy thẩm thấp, bổ tỳ, định tâm,

dùng chữa tiểu khó, an thần, hồi hộp, mất ngủ

- Kiểm nghiệm (theo DĐVN III): mô tả, soi bột, phản ứng

hóa học, độ ẩm (không quá 12%), tạp chất (khôngquá 1%), tỷ lệ vụn nát (tỷ lệ qua rây có kích thướcmắt rây 3150 m không quá 5%)

Nhục thung dung

- Tên khoa học: Cistanche deserticola Y.C.Ma, họ Lệ dương Orobanchaceae.

- Bộ phận dùng: thân có chất thịt, có vảy, đã phơi

khô

- Thành phần: chưa có tài liệu nghiên cứu vềø thành

phần hóa học

- Công dụng: tư âm, bổ thận, ích tinh huyết, tráng dương,

hoạt trường, dùng trong trường hợp liệt dương, lưng gốilạnh, đau, vô sinh bạch đới khí hư, huyết khô, táo bón

- Kiểm nghiệm (theo DĐVN III): mô tả, định tính, độ ẩm

(không quá 12%)

Bạch truật

- Tên khoa học: Atractylodes macrocephala Koidz., họ Cúc Asteraceae.

- Bô phận dùng: thân rễ phơi hay sấy khô.

- Thành phần: có tinh dầu, hoạt chất chính chưa rõ

- Công dụng: kiện tỳ, ích khí, táo thấp, lợi thủy, chỉ đạo

hãn, an thai, chủ trị tỳ hư, ăn kém, tiêu chảy, chóngmặt

- Kiểm nghiệm (theo DĐVN III): mô tả, vi phẩu, soi bột,

độ ẩm (không quá 14%), định tính, tro toàn phần(không quá 5%), tạp chất (không quá 1%)

Cam thảo

- Tên khoa học: Glycyrrhiza uralensis Fisch., G glabra L., G inflata Bat., họ Đậu Fabaceae.

- Bộ phận dùng: rễ phơi hay sấy khô.

- Thành phần: hoạt chất chính trong cam thảo là

glycyrrhizin (6-14%), ngoài ra còn có glucose, tinh dầu,saccarose, vitamin C

- Công dụng: bổ tỳ ích khí, thanh nhiệt giải độc, điều

hòa tác dụng các thuốc, dùng chữa tỳ vị hư nhược,mệt mỏi yếu sức, ho có nhiều đờm, 2 công dụng chủyếu là chữa loét dạ dày, ruột và trị bệnh Addison

- Kiểm nghiệm (theo DĐVN III): mô tả, vi phẩu, soi bột,

phản ứng hóa học, độ ẩm (không quá 12%), tro toànphần (không quá 6% đối với rễ cạo vỏ, không quá10% đối với rễ không cạo vỏ), tro không tan trong acidhydrocloric (không quá 2,5%), tạp chất (không quá 1%),định lượng (hàm lượng acid glycyrrhitic trong dược liệukhô kiệt không được dưới 6%)

Hạt sen

- Tên khoa học: Nelumbo nucifera Gaertn., họ Sen Nelumbonaceae.

- Bộ phận dùng: hạt còn màng mỏng của quả già đã

phơi hay sấy khô

- Thành phần: tinh bột, trigonelin, đường, protid, chất béo,

carbon hydrat 62%, calci, phospho, sắt

- Công dụng: bổ tỳ, bổ thận sáp tinh, dưỡng tâm, an

thần, dùng làm thuốc bổ, cố tinh, chữa di tinh, mấtngủ, thần kinh suy nhược

- Kiểm nghiệm (theo DĐVN III): mô tả, soi bột, định tính

bằng phản ứng hóa học, độ ẩm (không quá 11%), trotoàn phần (không quá 5%), tạp chất (không quá0,15%), hạt vỡ (không quá 5%)

Cao ban long

- Tên khoa học: Colla Cornus Cervi.

- Thành phần: chủ yếu là chất keratin cùng loại với

chất gelatin và một số acid amin

- Công dụng: bổ can thận, ích tinh, dưỡng huyết, chữa

liệt dương, hoạt tinh, thắt lưng đầu gối mỏi, cầm máukhi ho ra máu, băng huyết

- Kiểm nghiệm: DĐVN III chỉ quy định về mô tả.

- Công dụng: bổ can thận, cố tinh súc niệu, an thai, điều

trị liệt dương, di tinh, đau lưng, mỏi gối, tiêu chảy

- Kiểm nghiệm (DĐVN III): mô tả, định tính, độ ẩm

(không quá 12%), tro toàn phần (không quá 10%)

Câu kỷ tử

- Tên khoa học: Lycium sinense Mill., họ Cà Solanaceae.

- Bộ phận dùng: quả chín phơi hay sấy khô.

- Thành phần: caroten, calci, sắt, vitamin C, acid nicotinic.

- Công dụng: bổ can, thận âm, sáng mắt, ích tinh, chữa

tay chân yếu mỏi, mắt mờ, di mộng tinh…

- Kiểm nghiệm (theo DĐVN III): mô tả, vi phẩu, soi bột,

độ ẩm (không quá 15%), tạp chất (không quá 1%)

Thục địa

- Tên khoa học: Rehmannia glutinosa (Gaertn.) Libosch., họ Hoa mõm chó Scrophulariaceae.

- Bộ phận dùng: rễ củ đã chế biến.

- Thành phần: các chất manit, rehmanin là một glucosid,

glucose

- Công dụng: tư âm, bổ huyết, ích tinh, thêm tủy, dùng

chữa thắt lưng đầu gối mỏi, mồ hôi trộm, di tinh,băng huyết, thiếu máu, râu tóc bạc sớm

- Kiểm nghiệm (theo DĐVN III): mô tả, độ ẩm (không

quá 18%), tro toàn phần (không quá 5%)

- Thành phần: hoạt chất chưa rõ, hiện mới biết trong

thân rễ có tinh bột

- Công dụng: bổ can thận, mạnh gân xương, trừ phong

thấp, chữa đau lưng, đau khớp xương, phụ nữ khí hư, bạchđới

- Kiểm nghiệm (theo DĐVN III): mô tả, vi phẩu, soi bột,

định tính bằng phản ứng hóa học, độ ẩm (không quá12%), độ tro toàn phần (không quá 3,5%), tạp chất (tỷlệ lông sót lại: không quá 0,5%; tạp chất khác: khôngquá 1 %)

Trạch tả

- Tên khoa học: Alisma plantago-aquatica L var orientalis Samuelsson, họ Trạch tả Alismataceae.

- Bộ phận dùng: thân rễ khô đã cạo sạch vỏ ngoài.

- Thành phần: tinh dầu, chất nhựa, protid, chất bột,

thành phần hoạt chất chưa rõ

- Công dụng: lợi tiểu tiện, thanh thấp nhiệt, dùng làm

thuốc thông tiểu, chữa phù thũng

- Kiểm nghiệm (theo DĐVN III): mô tả, soi bột, độ ẩm

(không quá 12%), tro toàn phần (không quá 5%)

- Thành phần: chủ yếu là tinh bột, ngoài ra còn có

protid, acid amin, arginin và cholin, mantase

- Công dụng: bổ tỳ, dưỡng vị, sinh tân, ích phế, bổ

thận, chữa kém ăn, ăn uống khó tiêu, viêm ruột,tiêu chảy, di tinh

- Kiểm nghiệm (theo DĐVN III): mô tả, soi bột, sắc ký

lớp mỏng, độ ẩm (không quá 12%), tro toàn phần(không quá 2%), tạp chất (tạp chất: không được quá0,55%; dược liệu có màu vàng và đỏ: không đượccó)

Tục đoạn

- Tên khoa học: Dipsacus japonicus Miq., họ Tục đoạn Dipsacaceae.

- Bộ phận dùng: rễ đã phơi hay sấy khô.

- Thành phần: hiện chưa thống nhất Có tài liệu nói

trong Tục đoạn có một alkaloid gọi là lamiin, ít tinh dầuvà chất màu

- Công dụng: bổ gan thận, mạnh gân xương, thông huyết

mạch, dùng làm thuốc dịu đau, chữa đau đớn do bịngã, bị thương, an thai, cầm máu

- Kiểm nghiệm (theo DĐVN III): mô tả, vi phẩu, soi bột,

định tính bằng sắc ký lớp mỏng, độ ẩm (không quá13%), tạp chất (không quá 5%)

Đảng sâm

- Tên khoa học: Codonopsis pilosula (Franch.) Nannf., họ Hoa chuông Campanulaceae.

- Bộ phận dùng: rễ đã phơi hay sấy khô.

- Thành phần: saponin và đường.

- Công dụng: bổ trung, ích khí, kiện tỳ, ích phế, dùng

làm thuốc bổ dạ dày, chữa ho, tiêu đờm, lợi tiểu

- Kiểm nghiệm (theo DĐVN III): mô tả, vi phẩu, soi bột,

độ ẩm (không quá 15%), tro toàn phần (không quá6%), tạp chất (không quá 1%), hàm lượng chất chiếtđược trong dược liệu bằng ethanol 45% không ít hơn 55%

Xuyên khung

- Tên khoa học: Ligusticum wallichii Franch., họ Hoa tán Apiaceae.

- Bộ phận dùng: thân rễ đã phơi hay sấy khô.

- Thành phần: alkaloid dễ bay hơi, acid gần giống acid

ferulic, chất có tính acid, chất trung tính, và tinh dầu

- Công dụng: hành khí hoạt huyết, trừ phong, giảm đau,

dùng điều kinh, dưỡng huyết, nhức đầu, hoa mắt, ungnhọt

- Kiểm nghiệm (theo DĐVN III): mô tả, vi phẩu, soi bột,

định tính bằng phản ứng hóa học, độ ẩm (không quá13%), tro toàn phần (không quá 6%), tạp chất (khôngquá 1%)

Đỗ trọng

- Tên khoa học: Eucommia ulmoides Oliv., họ Đỗ trọng Eucommiaceae.

- Bộ phận dùng: vỏ thân đã phơi hay sấy khô.

- Thành phần: chủ yếu là chất nhựa.

- Công dụng: bổ can thận, mạnh gân xương, an thai, chữa

thận hư, thắt lưng đau, cao huyết áp

- Kiểm nghiệm (theo DĐVN III): mô tả, vi phẩu, soi bột,

định tính bằng phản ứng hóa học, độ ẩm (không quá10%), tạp chất (không quá 1%), hàm lượng chất chiếtđược trong dược liệu bằng ethanol 75% không ít hơn 11%

Viễn chí

- Tên khoa học: Polygala sibirica L., họ Viễn chí Polygalaceae.

- Bộ phận dùng: rễõ phơi hay sấy khô.

- Thành phần: saponosid, polygalid, chất nhựa và onsicin.

- Công dụng: an thần, ích trí, trừ đờm, tiêu thủng, trị

bệnh mất ngủ, thần kinh suy nhược, hay quên, sợ hãi

- Kiểm nghiệm (theo DĐVN III): mô tả, vi phẩu, soi bột,

định tính bằng phản ứng hóa học, độ ẩm (không quá14%), tro toàn phần (không quá 6%), tạp chất (lõi gỗcòn sót lại: không quá 3%, thân lá còn sót lại:không quá 2%, tạp chất khác: không quá 1%)

Đương quy

- Tên khoa học: Angelica sinensis (Oliv.) Diels, họ Hoa tán Apiaceae.

- Bộ phận dùng: rễ phơi hay sấy khô.

- Thành phần: chủ yếu là tinh dầu.

- Công dụng: bổ huyết, hoạt huyết, điều kinh, ngừng đau,

nhuận tràng, thông đại tiện, chữa kinh nguyệt khôngđều, hành kinh đau bụng, sưng đau do sang chấn

- Kiểm nghiệm (theo DĐVN III): mô tả, vi phẩu, soi bột,

định tính bằng sắc ký lớp mỏng, độ ẩm (không quá15%), tạp chất (không quá 1%), tro không tan trong acid

hydrocloric (không quá 2%), hàm lượng chất chiết đượctrong dược liệu bằng ethanol 50% không ít hơn 40%.

2.3 TỐI ƯU HÓA CÔNG THỨC

2.3.1 Mối liên quan nhân quả

Mỗi công thức sản phẩm, ngoài hoạt chất còn cónhiều thành phần tá dược khác nhau Các thành phầncông thức và/ hoặc các điều kiện sản xuất (được gọilà biến độc lập xi,i = 1, 2, k) thường là các yếu tố ảnhhưởng đến tính chất của sản phẩm (được xem là biếnphụ thuộc yj, j = 1, 2, l) [7] Chúng chính là các mối liênquan giữa nhân và quả; chúng có tính chất biện chứngvà đôi khi rất phức tạp

Hình 2-7 Các mối liên quan nhân quả trong nghiên cứu và phát

triển thuốc

2.3.2 Mô hình công thức

Các yếu tố ảnh hưởng nêu trên cần được khảo sáttheo mô hình thực nghiệm một cách khoa học và hệthống Có 2 nhóm mô hình thực nghiệm [29, 42]:

Thành phần công

thức

Điều kiện sản xuất

Mô hình công thức: khảo sát các thành phần nguyên liệu

trong công thức, đây là loại mô hình có ràng buộc Mộtcông thức bào chế có thể được xem như một “hỗn hợp” có nthành phần với tỷ lệ x1, x2, và xn; x1 + x2 + + xn = 1 và 0 

xi  1 Không gian yếu tố được thiết kế như khoảng không gianbên trong của một hình có n đỉnh và (n-1) chiều để biểu thịmọi khả năngï phối hợp; thí dụ: hỗn hợp 2 thành phần làđường thẳng, hỗn hợp 3 thành phần là hình tam giác đều,hỗn hợp 4 thành phần là khối tứ diện Các mô hình côngthức thông dụng: Simplex Lattice, Simplex Centroid

Mô hình quy trình : xem xét các điều kiện tiến hành, đây là

loại mô hình không ràng buộc Mô hình yếu tố đầy đủ có ưuđiểm là cho phép khảo sát sự ảnh hưởng của các yếu tốcũng như tương tác của chúng Tuy nhiên mô hình yếu tố đầyđủ cần có số thí nghiệm rất lớn khi số yếu tố tăng lên.Một quy trình có f yếu tố với l mức đòi hỏi số thí nghiệm là

lf Thí dụ: mô hình 2 yếu tố 2 mức: n = 22 = 4; mô hình 3 yếu tố

2 mức: n = 23 = 8; mô hình 4 yếu tố 2 mức: n = 42 = 16 Môhình phân đoạn cho phép giảm bớt số thí nghiệm mà vẫnkhảo sát được sự ảnh hưởng của các yếu tố Các mô hìnhyếu tố phân đoạn được phân biệt bởi cách giải, viết tắt làRes (resolution) Các mô hình yếu tố phân đoạn hay gặp: D-Optimal, Taguchi OA

2.3.3 Tối ưu hóa thông minh

Từ dữ liệu thực nghiệm được thu thập từ mô hình thựcnghiệm, ngày nay nhà bào chế có thể áp dụng cácphần mềm thông minh (thí dụ: INForm v3.3 [39]) để tối ưuhóa các thông số (thành phần công thức và/ hoặc các

điều kiện sản xuất) một cách nhanh chóng và hiệuquả [44]

Việc tối ưu hóa công thức có liên quan đến 2 loại biến sốđộc lập (X = nhân) gồm các thành phần công thức/ điềukiện sản xuất, và biến số phụ thuộc (Y = quả) là các tínhchất của sản phẩm Giả sử biến số phụ thuộc Y chỉ cómột giá trị y, nhà bào chế có thể chọn các giá trị xi củabiến số độc lập X sao cho y được tối đa (maximum) hay tốithiểu (minimum) Trong thực tế mỗi sản phẩm có rất nhiềutính chất, tức biến phụ thuộc Y có nhiều giá trị yj Do đó, nhàbào chế phải tối ưu hóa nhiều biến số phụ thuộc (multipleoptimization), tức là dung hòa các giá trị x1, x2, x3 sao cho cácgiá trị y1, y2, y3 đạt được tối ưu (optimum) thay vì tối đa hay tốithiểu Trước đây, việc tối ưu hóa thường được thực hiện bởicác phương pháp truyền thống như toán thống kê, đơn hình Việc tối ưu hóa truyền thống tuy đạt một số thành tựu songcó nhiều giới hạn: chỉ phù hợp với dữ liệu đơn giản vàtuyến tính; mỗi lần tối ưu hóa một biến độc lập; đòi hỏi cómô hình toán học rõ ràng Ngày nay, việc tối ưu hóa có thểđược thực hiện bởi phần mềm thông minh với nhiều ưu thế:hữu hiệu với dữ liệu phức tạp hay phi tuyến; có thể tối ưuhóa cùng một lúc nhiều biến phụ thuộc; không cần mô hìnhtoán học vì mạng thần kinh có khả năng học (hay luyện) từdữ liệu thực nghiệm và có khả năng dự đoán chính xác

Luyện mạng

Tối ưu hóa

Đánh giá mô hình

ĐẠT KHÔNG

Dữ liệu thực nghiệm

Mô hình nhân quả

Công thức tối ưu

Hình 2-8 Nguyên lý vận hành của phần mềm thông minh INForm

Mỗi mạng thần kinh nhân tạo được cấu tạo bởi nhiềutrăm ngàn đơn vị liên kết được sắp xếp thành nhiềulớp Có nhiều cấu trúc mạng thần kinh đã được đề nghịtrong đó cấu trúc mạng nhiều lớp (multilayer perceptronnetworks) là thông dụng nhất, được xem là "hộp đen" Cấutrúc mạng nhiều lớp có một lớp vào, một hay nhiềulớp ẩn và một lớp ra Thông thường, cấu trúc mạngvới một lớp ẩn được dùng trong việc thiết kế mô hìnhvà tối ưu hóa công thức bào chế

Khi luyện mạng bởi phần mềm INForm có thể chọn:

- Các thuật toán lan truyền ngược: Standard Incremental,Standard Batch, RPROP, QuickProp và Angle Driven Learning

Hình 2-9 Minh họa cấu trúc của mạng đa lớp đơn giản

- Hàm truyền: ngoài hàm truyền tuyến tính (Linear) còncó hàm truyền phi tuyến dạng sigmoid bất đối xứng(Asymmetric sigmoid) hay sigmoid đối xứng (Symmetricsigmoid) và dạng hyperpol (Tanh = Hyperbolic tangent).

Hình 2-10 Minh họa hàm truyền Sigmoid (a) và Tanh (b)

Nhược điểm của mạng thần kinh là có thể bị “luyệnquá mức” Khi đó mạng thần kinh tuy được luyện tốtnhưng nó dự đoán kém chính xác Muốn tránh hiện tượngnày người ta chia dữ liệu đầu vào làm nhóm luyện vànhóm thử; mô hình từ nhóm luyện sẽ dự đoán nhómthử Giá trị R2 luyện sẽ được dùng để đánh giá tínhtương thích, thường  90% ; giá trị R2 thử sẽ được dùng đểđánh giá khả năng dự đoán của mô hình, nên  70%

y: giá trị thực nghiệm yâ: giá trị dự đoán nội (R 2 luyện) hoặc giá trị dự đoán chéo (R 2 thử)

0

1

xy

e1

e1)x(

e1

1)

Sự kết hợp mạng thần kinh và logic mờ làm tăng hiệu quả

trong việc thiết lập mô hình nhân quả và dự đoán, đặc biệtđối với dữ liệu: phi tuyến và rất phức tạp, định tính (25 oC hay

80 oC), thiếu trị số (nhập số -99999 thay vì số 0) Thuật toán

di truyền có khả năng tối ưu hóa dựa trên mô hình nhânquả nên nó được kết hợp chặt chẽ với mạng thần kinh Logicmờ làm hàm mục tiêu giúp cho việc tối ưu hóa có thể đượcthực hiện dễ dàng và trực quan:

a b c d

Hình 2-11 Minh họa các hàm mục tiêu trong tối ưu hóa:

Tent (a), Up (b), Down (c) và Flat (d)

Lãnh vực thiết kế công thức bằng vi tính và tối ưu hóa công thức bằng phần mềm thông minh còn khá mới mẻ ở nước ta [5, 12, 14, 25]

3 PHƯƠNG PHÁP

3.1 NGUYÊN LIỆU

Danh sách các dược liệu, tá dược và hóa chất liên quan

đến đề tài được trình bày lần lượt trong các Bảng 3-1, Bảng 3-2 và Bảng 3-3.

Bảng 3-1 Danh sách các dược liệu được dùng để điều chế cao

STT Tên hoạt chất Nguồn gốc

1 Nhân sâm Cửa hàng Sâm Đỏ Hàn Quốc,

Ba kích, Hà thủ ô

đỏ, Bách hợp, Bạch

linh, Nhục thung dung,

Bạch truật, Cam

thảo, Hạt sen, Thỏ ty

tử, Câu kỷ tử,

Thục địa, Cẩu tích,

Trạch tả, Củ mài,

Tục đoạn, Đảng

sâm, Xuyên khung,

Đỗ trọng, Viễn chí,

Đương quy

Cửa hàng Thuận Hưng

49 Lương Nhữ Học, Quận 5, TP HCM

Bảng 3-2 Danh sách các tá dược được dùng để điều chế vi hạt

Avicel NF M101 NF/USP/EP/JP Đài Loan

Na Starch glycolate USP 27 Đài Loan

Na Crosscarmellose USP 27 Đài Loan

Mg stearate BP 2001 Trung Quốc

Bảng 3-3 Danh sách dung môi & thuốc thử dùng trong kiểm

nghiệm

Acid acetic glacial Trung Quốc

Acid sulfuric Trung Quốc

Cồn tuyệt đối Việt Nam

3.2 THIẾT BỊ & PHẦN MỀM

Danh sách các thiết bị sản xuất, thiết bị kiểm nghiệmvà phần mềm thiết kế/ tối ưu hóa được trình bày lần

lượt trong các Bảng 3-4, Bảng 3-5 và Bảng 3-6.

Bảng 3-4 Danh sách các thiết bị được dùng trong điều chế vi hạt

Cân kỹ thuật Sartorius BP 221S Đức

Máy trộn khô lập

Máy nhào trộn VN Việt Nam

Máy đùn SY-BG-200 Đài Loan

Máy ve hạt SY-SM-400 Đài Loan

Máy vô nang SA 9-597 Ấn Độ

Máy ép vỉ ELMAC PACK 500 XT Ấn Độ

Bảng 3-5 Danh sách các thiết bị được dùng trong kiểm nghiệm vi

hạt

Tên thiết bị kiểm

nghiệm

Cân phân tích Sartorius BP 221S Đức

Máy xác định độ ẩm Sartorius MA 45 Đức

Máy thử độ tan rã C-TD-2 Ấn Độ

Bảng 3-6 Danh sách các phần mềm thiết kế và tối ưu hóa công

thức

FormData 6.06 (2002) Thiết kế mô hình Intelligensys Ltd.,UK INForm v3.3 (2004) Tối ưu hóa côngthức Intelligensys Ltd.,UK

3.3 QUY TRÌNH CHIẾT XUẤT DƯỢC LIỆU

Quy trình điều chế cao dược liệu (chiết xuất các dược

liệu) được mô tả tóm tắt theo Sơ đồ 3-1.

Sơ đồ 3-1 Quy trình điều chế cao lỏng từ các dược liệu

3.4 QUY TRÌNH ĐIỀU CHẾ VI HẠT

Quy trình điều chế vi hạt Sâm Nhung Bổ Thận được tóm

tắt theo Sơ đồ 3-2.

MÁY TRỘN LẬP PHƯƠNG

Hòa tan

Cao dược liệu Nước

Bột sâm, bột nhung, Avicel và Na Starch glycolate (hay

MÁY

NHÀO TRỘN

MÁY NHÀO TRỘN

MÁY ĐÙN

MÁY VE

TỦ SẤY

LY INOX

Thỏ ty tử, Cẩu tích, Trạch tả,

Câu kỷ tử, Đương quy và Xuyên

khung

Dược liệu khác

Sơ đồ 3-2 Quy trình điều chế vi hạt Sâm Nhung Bổ Thận

Quy trình điều chế vi hạt Sâm Nhung Bổ Thận gồm cácgiai đoạn:

a Lần lượt cân các thành phần nguyên liệu

b Hòa tan cao dược liệu (ẩm 44%) vào nước thành dungdịch (A)

c Trộn bột Sâm, bột nhung, Avicel và Na Starch Glycolate(hay Na Crosscarmellose) bằng máy nhào trộn trong 10phút thành hỗn hợp (B)

d Thêm từ từ A vào B và trộn tiếp trong 15 phút thànhkhối nhão (C)

e Cho C qua máy đùn với tốc độ 1350 vòng/ phút vàlưới 1 mm (D)

f Trộn D và Mg stearate bằng máy trộn lập phương trong 2phút (E).

g Cho E qua máy ve với tốc độ 1500 vòng/ phút, trong 5phút (F)

h Sấy F trong tủ với nhiệt độ 60 oC/ 4 giờ đến độ ẩm <2% (G)

i Lấy vi hạt G để đóng nang 00 (H)

j Kiểm nghiệm vi hạt (G) và nang vi hạt (H)

3.5.1 Tiêu chuẩn kỹ thuật

Nguyên liệu/ Sản phẩm Tiêu chuẩn kỹ thuật

Dược liệu thô Theo Dược điển Việt Nam III

Cao lỏng dược liệu

Tiêu chuẩn cơ sở (Phụ đính 1)

A-Vi hạt Sâm Nhung Bổ

A-3.5.2 Phương pháp kiểm nghiệm

Nguyên liệu/ Sản phẩm Phương pháp kiểm nghiệm

Cao lỏng dược liệu Theo TCCS (Phụ đính B-1)

Vi hạt Sâm Nhung Bổ

Quá trình thiết kế và tối ưu hóa công thức vi hạt gồm 6

giai đoạn chính, được tóm tắt theo Sơ đồ 3-3:

a Thiết kế công thức (FormData v2.0)

b Điều chế vi hạt thiết kế (Theo Sơ đồ 3-2).

c Kiểm nghiệm vi hạt thiết kế (Theo TCCS)

d Tối ưu hóa công thức (INForm v3.3)

e Điều chế vi hạt tối ưu hóa (Theo Sơ đồ 3-2).

f Kiểm nghiệm vi hạt tối ưu hóa (Theo TCCS)

Sơ đồ 3-3 Quá trình thiết kế và tối ưu hóa công thức vi hạt

3.7.1 Đánh giá chéo

Khi luyện mạng với nhóm luyện và nhóm thử, mô hìnhđược thiết lập từ nhóm luyện sẽ được dùng để dựđoán các tính chất của những công thức trong nhóm

thử Hai giá trị R2 luyện và R2 thử được tính bởi phầnmềm thông minh:

y: giá trị thực nghiệm

yâ: giá trị dự đoán nội (R 2 luyện) hoặc

giá trị dự đoán ngoại hay chéo (R 2 thử)

Thông thường giá trị R2 luyện > 95% và giá trị R2 thử >70% thì mô hình có thể chấp nhận được Giá trị R2 thửcàng tiến tới 100 thì khả năng dự đoán của mô hìnhcàng tốt

3.7.2 Phân tích phương sai

Phương pháp phân tích phương sai hai yếu tố (không lặp)được áp dụng để so sánh giá trị trung bình của tính chấtsản phẩm:

- giữa các lô từ công thức tối ưu

- giữa kết quả lý thuyết và kết quả thực nghiệm

Từ kết quả phân tích phương sai hai yếu tố, nếu có bằngchứng p >  = 0,05 thì giá trị trung bình của tính chất sảnphẩm trong các trường hợp nêu trên sẽ không khácnhau có ý nghĩa

4 KẾT QUẢ & BÀN LUẬN

100 y

y

y y 1 100 TSS

ESS 1

í

2 i

n 1

2 i i 2

) ˆ (

4.1 NGHIÊN CỨU THĂM DÒ

4.1.1 Thành phần công thức

Công thức thăm dò của nang vi hạt Sâm Nhung Bổ Thậngồm các thành phần nguyên liệu được trình bày trong

Bảng 4-1.

Bảng 4-1 Thành phần công thức thăm dò của nang vi hạt Sâm

Nhung Bổ Thận

4.1.2 Quy trình điều chế

- Lần lượt cân các thành phần nguyên liệu

- Hòa tan cao dược liệu (ẩm 44%) vào nước thành dungdịch (A)

- Trộn các thành phần gồm bột sâm, nhung, Avicel và

Na Starch glycolate bằng máy nhào trộn trong 10 phútthành hỗn hợp (B)

- Thêm từ từ A vào B và trộn tiếp trong 15 phút thànhkhối nhão (C)

- Cho C qua máy đùn với tốc độ 1350 vòng/ phút vàlưới 1 mm (D)

- Trộn D và Mg stearate bằng máy trộn lập phương trong 2phút (E)

- Cho E qua máy ve với tốc độ 1500 vòng/ phút, trong 5phút (F)

- Sấy F trong tủ với nhiệt độ 60 oC/ 4 giờ đến độ ẩm <2% (G)

- Lấy vi hạt G để đóng nang 00 (H)

- Sau cùng kiểm nghiệm vi hạt (G) và nang vi hạt (H)

4.1.3 Tính chất sản phẩm

Tính chất sản phẩm của lô sản xuất theo công thức thămdò như sau:

- tỷ lệ vi hạt không qua rây 1 mm: 16,9%

- tỷ lệ vi hạt qua rây 0,8 mm: 1,4%

- thời gian tan rã: 7 phút

- tỷ lệ vi hạt (0,8 mm < < 1 mm) hình tròn: 72,3%

4.2 THIẾT KẾ CÔNG THỨC

4.2.1 Mô hình công thức

Nhằm khảo sát ảnh hưởng của các tá dược:

- Lượng Avicel (x 1 )

- Lượng tá dược siêu rã (x 2 )

- Loại tá dược siêu rã (x 3 ):

Na Starch glycolate (S), hay

Na Crosscarmellose (C)

trên các tính chất của vi hạt:

- Tỷ lệ % vi hạt không qua rây 1 mm (y 1 )

- Tỷ lệ % vi hạt qua rây 0,8 mm (y 2 )

- Thời gian tan rã (phút) (y 3 )

- Tỷ lệ % vi hạt hình tròn (y 4 )

một mô hình thực nghiệm kết hợp (công thức & quy trình)

gồm 14 công thức đã được áp dụng (Bảng 4-2).

Bảng 4-2 Mô hình công thức cho vi hạt Sâm Nhung Bổ Thận

4.2.2 Dữ liệu kiểm nghiệm

Kết quả kiểm nghiệm các mẫu vi hạt từ 14 công thức

theo mô hình thực nghiệm được trình bày trong Bảng 4-3.

Bảng 4-3 Dữ liệu kiểm nghiệm vi hạt theo thiết kếâ

4.3 TỐI ƯU HÓA CÔNG THỨC

4.3.1 Đầu vào cho phần mềm INForm

Dữ liệu đầu vào cho INForm được sắp xếp trong Bảng 4:

4-Bảng 4-4 Dữ liệu bào chế và kiểm nghiệm làm đầu vào cho

y3 = Thời gian tan rã (phút)

y4 = Tỷ lệ % vi hạt hình tròn

4.3.2 Kết quả luyện mạng

Các thông số luyện mạng với phần mềm thông minhINForm v3.3 được tóm tắt như sau:

- Thuật toán lan truyền ngược: RPROP

Các mô hình liên quan nhân quả được đánh giá đạt rất

tốt về tính tương thích và khả năng dự đoán (Bảng 4-5).

Bảng 4-5 Bảng đánh giá các mô hình liên quan nhân quả

Giá trị thống