Điều trị động kinh

ĐIỀU TRỊ ĐỘNG KINH Ở CÁC DÂN SỐ - BỆNH NHÂN ĐẶC BIỆT tác giả Byung In Lee

ĐIỀU TRỊ ĐỘNG KINH Ở CÁC DÂN SỐ

BỆNH NHÂN ĐẶC BIỆT

Byung In Lee

Xử trí động kinh ở các dân số đặc biệt

Tóm tắt

Các nguyên lí điều trị các thuốc chống động kinh

Điều trị các thuốc chống động kinh ở các dân số bệnh nhân đặc biệt

Phụ nữ động kinh Các bệnh nhân lớn tuổi Các bệnh nhân với các suy giảm nhận thức

I Các nguyên lí điều trị các thuốc chống động kinh

1 Điều trị các thuốc chống động kinh theo trình tự

(1) điều trị các thuốc chống động kinh ở động kinh động kinh mới được chẩn đoán

Đơn trị liệu là quy tắc

Lựa chọn các thuốc chống động kinh : lựa chọn theo từng bệnh nhân

các thuốc chống động kinh : các dữ liệu dựa theo chứng cứ trong

RCTs dược lực học

các tác dụng phụ

khi phí, khác

động kinh : các loại cơn & hội chứng động kinh

độ nặng, EEG, các nhịp trong ngày, etc

các bệnh nhân : tuổi & giới, nghề nghiệp

các trạng thái sinh lí và tâm lí

điều trị sau thất bại với thuốc đầu tiên

2 ý kiến các chuyên gia

a) động kinh thất bại với thuốc đầu tiên: nếu do

− hiệu quả 1 phần: thêm vào thuốc thứ 2 b) thất bại của điều trị đầy đủ 2 thuốc đầu tiên (DRE)

− Kết hợp thuốc có các cơ chế “bổ sung” khác nhau

− Tránh các kết hợp thuốc có tương tác dược lực

Tỷ lệ hết cơn với các chế độ thuốc chống động kinh thành công (SF ở

749 bệnh nhân : 68%)

Các chế độ

thuốc

Số lượng các bệnh nhân

Hết cơn với đơn trị liêu

Hết cơn khi kết hợp

Tổng

số hết cơn

% cohort hết cơn

% hết cơn với điều trị

Schiller and Najjar

Không có ý nghĩa giữa các thuốc thứ 3 và thứ 4 hay th

Schiller and Najjar (Neurology, 2008)

i với điều trị các thuốc chống động kinh 61.8% với thuốc đầu tiên

41.7% sau thất bại với thuốc đầu tiên

~ 16% với thuốc thứ 3-thứ 6 Không có với thuốc thứ 7

0.0 0.0

ứ 1 và thứ 2 và

4 hay thứ 5

2 Các vấn đề đối với “lựa chọn thuốc chống động kinh”

Lựa chọn các thuốc dựa trên bằng chứng

Các vấn đề lớn cần quan sát

Hiệu quả và dung nạp Các tác dụng có hại Phổ hoạt động Chuyển hoá và các tương tác thuốc Các tác dụng trên các chất chuyển hoá nội sinh Gây quái thai và phát triển sau sinh

2 Issues for “Choice of các thuốc chống động kinh”

- Introduction of các thuốc chống động kinh

1857 Bromides 1989 Vigabatrin, Zonisamide

1912 Phenobarbital 1993 Felbamate, Gabapentin

2 Các vấn đề đối với “lựa chọn thuốc chống động kinh”

(1) Hiệu quả và dung nạp: các kết quả từ RCTs

đối với cơn động kinh cục bộ và các cơn co cứng-co giật

toàn thể

– về “hiệu quả” các thuốc chống động kinh mới= các

thuốc chống động kinh tiêu chuẩn GBP, VG ≤ CBZ

– về “dung nạp” LTG ≥ CBZ LEV = CBZ-CR

– ở “người cao tuổi” LTG, GBP > CBZ LTG = CBZ-CR

– ở“trẻ em” OXC > PHT

đối với động kinh toàn thể

– về “hiệu quả” VPA = TPM VPA > LTG

các thuốc chống động kinh thêm vào

Các các thuốc chống động kinh khác ở trung tâm chăm sóc cấp 3

Không cung cấp các thuốc chống động kinh

Co cứng co

giật toàn

thân

CBZ, VPA, LTG, OXC

CLZ, VPA, LTG, LEV, TPM

động kinh vắng

ý thức, các cơn động kinh giật

cơ hay nếu nghi ngờ JME) CBZ, GBP, OXC, PHT, PGB, TGB, VGB

ESM, LTG, VPA

CLZ, CLB, LEV, TPM, ZNS Giật cơ LEV, VPA,

TPM

LEV, VPA, TPM

CLZ, CLB, ZNS, Piracetam

Khu trú CBZ, LTG,

LEV, OXC,

CBZ, CLB, GBP, LTG,

ELC, LCM,

PB, PHT, PGB,

NICE-Guideline (2012) cho các lựa chọn thuốc chống động kinh dựa trên chẩn đoán hội chứng động kinh

Các hội

chứng

động kinh

First-line các thuốc chống động kinh

Adjuvant các thuốc chống động kinh

Other các thuốc chống động kinh at Tertiary Care

Do not Offer các thuốc chống động kinh

ESM, LTG, VPA

CLZ, CLB, LEV, TPM, ZNS

CBZ, GBP, OXC, PHT, PGB, TGB, VGB

JME LTG, LEV,

VPA, TPM

LTG, LEV, VPA, TPM

CLZ, CLB, ZNS động kinh

chỉ với

GTC

CBZ, LTG, OXC, VPA

CLB, LTG, LEV, VPA, TPM

TPM

LTG, LMT, VPA, TPM

CLZ, CLB, ZNS

CBZ, GBP, OXC, PHT, PGB, TGB, VGB

Co thắt trẻ

nhỏ

(refer to TCC) Steroid or VGB BECTs CBZ, LTG,

LEV, OXC, VPA

CBZ, CLB, GBP, LTG, LEV, OXC, VPA, TPM

ELC, LCM,

PB, PHT, PGB, TGB, VGB, ZNS

Hội chứng

Panayiotop

oulos

LTG, OXC, PHT, PGB, TGB, VGB LGS (refer to TCC)

VPA

TPM

CBZ, GBP, LTG, OXC, PGB, TGB, VGB CSWS (refer to TCC)

Thuốc đầu tiên đã bị rút ra ở 248 trong 470 bệnh nhân (52.8%)

Kwan and Brodie, NEJM 2000

Other reason Idiosyncratic reaction Tolerable side effests Lack of efficacy

Phenobarbital Carbamazepine

Phenytoin Levetriacetam Topiramate Oxcarbamazepine

Zonisamide

i các nhóm chung này thì không phải là ít g

RH Mattson, Rev Neurol Dis 2004;1: (suppl 1):S10

So sánh các tác dụng phụ nhận thức quy cho thuốc ch

t dung nạp ở người lớn bị động kinh mới được kh

ỉ có các kết quả cho các thuốc chống độ

nh nhân P10 được đưa ra ở dây; tham khảo bảng 3 cho các k

Carbamazepine Lamotrigine Levetriacetam Oxcarbamazepine Valproate

Các tác dụng có hại dài h

Tăng cân

Sức khoẻ xương

Rối loạn chức năng tình d

Rối loạn chức năng tình d

PCO, tăng androgen, vô sinh

Teo tiểu não

Các tác dụng trong các tình tr

Trầm cảĐau dây V: CBZ, PHT, LTG, GBP, PGBĐau thần kinh: GBP, PGB

i dài hạn

VPA, PGB, GBP, VGB PHT, PB, CBZ, VPA ình dục: nam PHT, PB, VPA, CBZ ình dục: nữ–

ng androgen, vô sinh

VPA

PHT VGB TPM, ZNS, FBM TPM, ZNS

VPA, PHT VPA

ng động kinh phổ rộng được ưa thích Trong các hội chứng động kinh biểu hiện nhiều lo

ẩn đoán loại cơn động kinh / hội chứng

c xác định 1 cách chắn chắn

Donner and Snead

ng trong các tình trạng không động kinh

ảm lưỡng cực: VPA, LTG Đau dây V: CBZ, PHT, LTG, GBP, PGB

Lo âu: GBP, PGB Các rối loạn giấc ngủ: GBP, PGB Bệnh Parkinson: ZNS

Donner and Snead Neuro Rx 2006

(4) Chuyển hoá và các tương tác thuốc

CBZ, TPM GBP

Bán huỷ > 30giờ PB, ESM, CLZ,

ZNS

PHT, PRM, CBZ, VPA,

CLZ, GBP, PGB, LEV (±)

Bị ảnh hưởng bởi các

chất ức chế men

PB, PRM, PHT, CBZ, VPA, FBM, LTG, OXC, ZNS

ESM, CLZ, GBP, PGB, LEV, TPM, TGB

Vit D và sức kho

Giả thuy

− các thudạ

− Vit D cnguy cnhân)

Landmark CJ, Patsalos PN Expert Rev Neurother 2010;10:119

Br J Clin Pharmacol

ng trên chuyển hoá nội sinh

ều mối bận tâm về các thuốc chống độcác tác dụng chuyển hoá bất lợi của nó Vitamin D và sức khoẻ xương

Steroids sinh dục Cholesterol và các nguy cơ mạch máu khác

c khoẻ xương

thuyết các thuốc chống động kinh cảm ứng men làm tạng hoạt động của Vit D

↑ PTH & và luân chuyển xương mất xương do cường phó giáp thứ phát Vit D cũng quan trọng cho sức khoẻ tốt (↓nguy cơ đối với MS, PD, và tất cả tử vong do các nguyên nhân)

Con đường chuyển hoá Vitamin D 25

1,25-OH-vitamin D, 1,25

Vit D và sức kho

Các kết qutrên sứ khocác thuốlượng Vit D, tuy nhiên , tác thì nhiều kh

Các nghiên c

và không nhCác tác đcần được kh

Steroids sinh d

Các men CYP450 bchuyển hoá steroid ncác thuố

↓estrogen

↑SHBG VPA (ch phát triển của PCOS

Hội chứng buồng trứ

Các RL kinh nguy13% ở các thuWWE khi VPA Px: các bu

Chuyển VPA sang LTG (n = 12), các kiđược cải thi

n hoá Vitamin D 25-OH-vitamin D, 25-hydroxyvitamin D vitamin D, 1,25-dihydroxyvitamin D

Mintzer & Mattson, Epilepsia 2009;50(suppl 8):42

c khoẻ xương

t quả mâu thuẫn cho các thuốc chống động kinhkhoẻ xương

ốc chống động kinh gây cảm ứng men có th

ng Vit D, tuy nhiên , tác động của chúng trên sư

u khả năng là không chắn chắn ngoại trừ PHTCác nghiên cứu trên các thuốc chống động kinh m

và không nhất thiết là thuận lợi (vd., TPM và GBP)Các tác động của các thuốc chống động kinh trên s

c khảo sát thêm

Steroids sinh dục

Các men CYP450 bị ảnh hưởng mạnh trên cả sinh steroid và

n hoá steroid nội sinh

ốc chống động kinh gây cảm ứng men:

chức năng sinh dVPA (chất ức chế men): ↓ SHBG, ↑ testosterone v

a PCOS

ứng đa nang (PCOS) và các thuốc chống đ

Isojärvi et al (N Engl J Med 1993;329:1383

Các RL kinh nguyệt trong WWE: 45% ở VPA, 19%

các thuốc chống động kinh khác WWE khi VPA Px: các buồng trứng đa nang ở 43%

testosterone cao mà không PCO

Isojärvi et al (Ann Neurol 1998;43:446

n VPA sang LTG (n = 12), các kiểu chuyể

M và GBP)

trên sức khoẻ xương

sinh steroid và

ăng sinh dục testosterone và androgens

PCOS và các thuốc ch

Morrell et al (Ann Neurol 2008;64:200

1 nghiên cđặn đượ

1 nghiên cứu tiền cứu của WWE với các chu kì kinh nguy

ợc phân nhóm ngẫu nhiên để điều trị 12 tháng VPA (n

=225) hay LTG (n = 222)

các nhóm tuổi khác nhau

trong WWE < 26 tuổi, 44% trong VPA vs 23% trong LTG (

≥ 26 tuổi, 24% trong VPA vs 22% trong LTG

u về các thuốc chống động kinh mới trên ch

ế nhưngcác dữ liệu của LTG, LEV, và OXC thì không g

ng có hại nào VPA thì có liên quan đến các xuất độ cao hơn của PCOS, đ

ơ ≤ 25 tuổi)

ng động kinh gây cảm ứng men: ↑CYP51A1

i các chu kì kinh nguyệt đều

12 tháng VPA (n

i, 44% trong VPA vs 23% trong LTG (p=0.002)

i, 24% trong VPA vs 22% trong LTG

ăng SHBG và làm giảm

m SHBG và làm tăng

c và các thay đổi hormon thì

i trên chức năng sinh

a LTG, LEV, và OXC thì không gợi ý

a PCOS, đặc biệt ở nhóm

↑CYP51A1 ↑tổng hợp

Thời điể

− GikhôCRP

Động kinh nặng lên do chu kì kinh nguy

ng động kinh gây cảm ứng men:

↑Lipoprotein (a)

↑Homocystein (HCY) reactive protein (CRP)

Mintzer & Mattson, Epilepsia 2009;50(suppl 8):42

ấu ân của các nguy cơ mạch máu

Mintzer et al (Ann Neurol 2009;65:448

n = 34 PWE; chuyển từ đơn trị liệu CBZ/PHT sang LTG/LEV

ểm 6 tuần sau chuyển Giảm có ý nghĩa T cholesterol (- 24.8mg/dl), cholesterol không-HDL (-19.9mg/dl), Triglycerides (

CRP

Từ nhóm CBZ, giảm 31.2% về Lp(a), p=0.027

nhóm PHT, HCT (-1.7μmol/L), p= 0.005

Chuang et al (Epilepsia 2012;53:120-128)

n = 160 PWE; đơn trị liệu CBZ, PHT, VPA, và LTG

Tăng có ý nghĩa CCA-IMP bằng siêu âm Bnhóm CBZ, PHT, và VPA nhưng không có PWE với đơn trị liệu CBZ hay PHT

T Cholesterol và LDL-cholesterol Hcy, hs-CRP

PWE với đơn trị liệu VPA Uric acid, t-Hcy, TBARS ( 1 dấu ấn của các stress oxy hoá

c chống động kinh ở bệnh nhân đặc biệt động kinh (WWE)

ăng hormon sinh dục

m khả năng sinh sản

ng buồng trứng đa nang

ng lên do chu kì kinh nguyệt

Epilepsia 2009;50(suppl 8):42-50

(Ann Neurol 2009;65:448-456)

u CBZ/PHT sang đơn trị liệu

24.8mg/dl), cholesterol 19.9mg/dl), Triglycerides (-47.1mg/dl) và

Ngừa thai đường uống

Thai kì

Dị dạng nặng Phát triển sau sanh Cho con bú

Kiểm soát cơn động kinh

(1) Rối loạn hormon sinh sản

Các phóng điện động kinh gây rối loạn ‘vòng feedback hạ đồi-tuyến thượng thận’

Các phóng điện động kinh ở hệ viền→ rối loạn chức năng của các

tế bào GnRH ở vùng trước thị của hạ đồi→ gây rối loạn phóng

thích FSH và LH → rối loạn chức năng nội tiết sinh sản

Các tác dụng các thuốc chống động kinh Thuốc gây cảm ứng men: ↑ SHBG + chuyển hoá của các steroid sinh dục →

↓ các hormone sinh sản hoạt động về sinh học (progesterone/estrogen)

Thuốc gây cảm ứng men(vd VPA)

− ức chế CYT2C9 và CYT2C19

− ức chế Aromatase

→ ↑ Testosterone, ↓ Estradiol

(2) động kinh nặng lên do chu kì kinh nguyệt: 10~30% ở WWD

Các cụm cơn động kinh tương quan với khởi đầu kinh nguyệt, liên quan

tỷ lệ của estrogen so với progesterone

Estrogen (dễ gây co giật) vs Progesterone (chống co giật)

Điều trị

(3) Các thuốc ngừa thai uống

các thuốc chống động kinh gây cảm ứng men:↓ các nồng độ estrogen và progesterone → xuất huyết âm đạo và ngừa thai thất bại (Modern OCP : 20-25ug of ethylenestradiol and <1mg of progesterone)

TPM và OXC là chất cảm ứng men yếu hơn của CYP3A4, như vậy cần các liều > 200mg/ngày à >900mg/ngày để ảnh hưởng OCP

LTG có thể làm giảm nồng độ progesterone đi ~10% và nồng độ LTG bỉ giảm do OCP

(4) Thai kì

Kiểm soát các cơn động kinh

Thay đổi dược động học trong suốt thai kì

o Tổng nồng độ huyết thanh có thể giảm nhưng lượng tự do thường không bị ảnh hưởng

o Cảm ứng men chuyển hoá gan: men phase II (UGT) > men phase I (men CYP): LTG và OXC bị ảnh hưởng nhiều hơn

o Thải trừ qua thận được tăng lên để ảnh hưởng nồng độ của các thuốc chống động kinh được thải trừ qua thận (GBP, LEV, PGB, VG)

Tomson et al Epilepsia 2013:54:1-10

Sabers and Tompson Curr opin Neurol 2009:22:157-161

Các biến chứng thai kì

Xuất độ cao hơn của các biến chứng: do bản thân động kinh, sử dụng thuốc chống động kinh, hay cả 2?

gây quái thai và phát triển sau sinh

Dị dạng bẩm sinh nặng: các bất thường cấu trúc có tầm quan trọng về phẫu thuật, y khoa, chức năng, hay thẩm mỹ, thường đượchình thành trong giai đoạntạo cơ quan, trong vòng 8-10 tuần đầu của thai kì

Tompson and Battino et al Lancet Neurology 2012:12: 803-813

Tompson and Battino et al Lancet Neurology 2012:12: 803-813

Nguy cơ phụ thuộc liều của các dị dạng từ ghi nhận động kinh và thai kì

EURAP (Tomson et al., Lancet Neurol 2011;10:609-17)

Tăng các tỷ lệ dị dạng với liều tăng dần ở thời điểm thụ thai của tất cả các thuốc

Các tỷ lệ thấp nhất với LTG <300mg/ngày và CBZ < 400mg/ngày

So vói LTG < 300mg/ngày, nguy cơ dị dạng thì cao hơn với VPA và PB ở tất ả các liều được khảo sát, và với CBZ ≥ 400mg/ngày

Tompson and Battino et al Lancet Neurology 2012:12: 803-813

Sinh quái thai và phát triển sau sinh

Phát triển sau sinh

Chức năng nhận thức su tiếp xúc của thai với các thuốc chống động kinh

tuổi(NEAD study)

m em, các kết cục nhận thức lúc 3 tuổi

em lúc 3 tuổi theo sự tiếp xúc trong tử

Carbamazepine (N=73)

Lamotrigine (N=84)

Phenytoin (N=48)

98 (95-102) 101 (98-104) 99 (94

6 (0.6-12.0) 9 (3.1-14.6) 7 (0.2

Trong phân tích các kết hợp giữa liều của các thuốc chố

, duy nhất liều của VPA thì tương quan 1 cách có

0.38, p=0.005)

(Meador et al , Neurology 2012)

n sau sinh

ộng kinh & Behavior 2011;22:240-246)

p xúc của thai với các thuốc chống động kinh

ng vận động, thích nghi, và cảm xúc/hành vi

(NEAD study)

ử cung với các thuốc

Phenytoin (N=48)

Valproate (N=53)

99 (94-104) 92 (88-97)

7 (0.2-14.0)

0.04 ống động kinh và

ng quan 1 cách có ý nghĩa(r=

- , Neurology 2012)

ng kinh ảnh hưởng trên

m xúc/hành vi ở 229 trẻ lúc 3

(a)Hoạt độ

phát triể

− Không có s(b)Hoạt động thích nghi: Adaptive Behavior Assessment Systembản thứ 2 (ABAS

− Không có snhư

CBZ và VPA(c)Hoạt độ

trẻ em (BASC)(d)Mức độ

ấn bản th

• Hoạt động c

• Các trung bình

không khác biVPA đã cho thThang đichú ý và t8ng ADHD: nhóm VPA (23.3%,

có ý ngh

ộng vận động: thang điểm vận động từ Bayley Scales c

n ở trẻ nhỏ (BSID-II) Không có sự khác biệt giữa 4 các thuốc chố

ng thích nghi: Adaptive Behavior Assessment System

2 (ABAS-II) Không có sự khác biệt giữa 4 các thuốc chnhưng các tác dụng có hại phụ thuộc liều thì gCBZ và VPA

ộng cảm xúc/hành vi: Behavioral Assessment System cho

em (BASC) stress trong mối quan hệ cha mẹ-trẻ: Parent Stress Index

n thứ 3 (PSI-III)

ng cảm xúc/hành vi ung bình điều chỉnh cho 10 phân nhóm thang đkhông khác biệt giữa 4 các thuốc chống động kinh

ã cho thấy tác dung phụ thuộc liều Thang điểm về sự không chú ý hay các thang đchú ý và t8ng động của BASC đ63 đo lường các ngu

ADHD: nhóm VPA (23.3%, p= 0.02) có nguy cơ

có ý nghĩa bị ADHD so với ước đoán CDC quốc gia

Bayley Scales của

ống động kinh

ng thích nghi: Adaptive Behavior Assessment System-ấn

c chống động kinh

u thì gặp đối với

m xúc/hành vi: Behavioral Assessment System cho

: Parent Stress

Index-nh cho 10 phân Index-nhóm thang điểm BASC thì

ng kinh

không chú ý hay các thang điểm về sự không

ng các nguy cơ của

= 0.02) có nguy cơ cao hơn 1 cách

c gia