Chống động kinh

PHỐI HỢP THUỐC CHỐNG ĐỘNG KINH

1

PHỐI HỢP THUỐC CHỐNG ĐỘNG KINH

(Đa trị liệu)

BS Lê Văn Nam

VẤN ĐỀ PHỐI HỢP THUỐC

Mục tiêu của điều trị bệnh động kinh

Không cơn Không tác dụng phụ Với một thuốc chống động kinh Khi không đạt được hiệu quả với một thuốc thì có thể phối hợp nhiều thuốc chống động kinh (đa trị liệu)

Việc phối hợp nhiều thuốc chống động kinh một cách tối ưu được gọi là

đa trị liệu hợp lý

Shorvon S The Choice of Drugs and Approach to Drug Treatment in Partial Epilepsy In: Shorvon

S, Perucca E, Fish D, Dodson E (eds) The Treatment of Epilepsy 2nd Edit Oxford: Blackwell

Publishing, 2004; pp 317-333

Phối hợp nhiều loại thuốc trong điều trị đã được áp dụng trong nhiều chuyên khoa từ rất lâu

Việc áp dụng đa trị liệu trong chuyên khoa tim mạch, thần kinh, nhiễm trùng và các chuyên khoa khác ngày càng tăng

Một số nguyên tắc điều trị phối hợp được khuyến cáo trong chuyên khoa ung thư

Mỗi loại thuốc phải có hiệu quả với bệnh đang điều trị Mỗi loại thuốc phải có cơ chế tác dụng khác nhau Các thuốc không có các tác dụng phụ và độc tính giống nhau Nguyên tắc này có thể áp dụng trong mọi loại bệnh lý khác kể cả bệnh

động kinh

Muggia FM,Von Hoff DD.Malignant diseases In Avery’s Drug Treatment, 4th edn T M Speight,

N H G Holford, eds Auckland: Adis International, 1997

MỘT SỐ DANH TỪ

Polypharmacy

Việc sử dụng nhiều loại thuốc để điều trị một loại bệnh Danh từ này được dùng đầu tiên trong chuyên khoa gây mê-hồi sức Tuy nhiên hiện nay đây là từ thường dùng để chỉ các trường hợp phối hợp nhiều thuốc không hợp lý, không khoa học

Polytherapy

Điều trị với nhiều hơn một thuốc, được dùng đầu tiên trong điều trị động kinh

Sự phối hợp đa trị liệu hợp lý, khoa học Năm 1937 lần đầu tiên thuốc Phenytoin được nghiên cứu trên thực nghiệm và sau đó thường được phối hợp với Phenobarbital, đây là phối hợp thuốc đầu tiên trong điều trị động kinh

The New Shorter Oxford Dictionary (1993) Online Medical Dictionary, 1997

ĐẠI CƯƠNG VỀ ĐA TRỊ LIỆU

Năm 1955 một nghiên cứu thực nghiệm ở động vât

ngừa cơn động kinh gây ra do shock điện cao hơn khi sử dụng hai thuốc đơn độc

Nghiên cứu này đưa ra quan niệm đa trị liệu

động kinh

Trong thập niên 60 đa trị liệu trong động kinh rất phổ biến

Giữa thập niên 70 một nghiên cứu chứng minh sự tăng cường hiệu quả của Phenobarbital và Phenytoin thực chất không phải do hiện tượng dược lực học mà do dược động học

Phenobarbital ức chế biến dưỡng của Phenytoin, làm tăng nồng độ Phenytoin

Leppik IE Monotherapy and Polypharmacy Neuroloy 2000; 55(11 Suppl 3): S25-9

ĐƠN TRỊ LIỆU LÀ TIÊU CHUẨN VÀNG

Nghiên cứu của Reynolds vào năm 1976 cho thấy

Ở bệnh nhân động kinh người lớn chỉ có 16% đề kháng với

Phenytoin

Có thêm các thuốc chống động kinh mới với hiệu quả tương đương Với các chứng cớ này thì đơn trị liệu lại chiếm ưu thế vì các ưu điểm:

Không có tương tác thuốc Tăng cường việc tuân thủ điều trị Giảm tác dụng phụ

Giảm nguy cơ dị tật thai nhi Một trong các phương tiện giúp tăng cường hiệu quả của đơn trị liệu là việc theo dõi được nồng độ thuốc trong máu

Reynolds EH, Chadwick DW, Shorvon SD One drug (phenytoin) for treatment of epilepsy Lancet 1976;1:923-6

SỰ GIỚI HẠN CỦA ĐƠN TRỊ LIỆU

Việc điều trị với một thuốc chống động kinh chỉ có thể kiểm soát hoàn toàn cơn trong:

35-60% các bệnh nhân động kinh cục bộ

3

55-80% các bệnh nhân động kinh toàn thể Với các trường hợp không kiểm soát được cơn động kinh với liều tối đa của một thuốc chống động kinh thì đa trị liệu là sự lựa chọn kế tiếp

Việc phối hợp hai thuốc chống động kinh sẽ cho hiệu quả cao hơn là chỉ

sử dụng một thuốc

Mattson et al., 1985, 1992, 1996 Kwan and Brodie, 2000

Brodie và Kwan: 470 bệnh nhân động kinh mới chẩn đoán

Đơn trị liệu với thuốc thứ 1: 47% hết cơn Đơn trị liệu với thuốc thứ 2: 13% hết cơn Đơn trị liệu với thuốc thứ 3: 1% hết cơn

Phối hợp hai thuốc 3% hết cơn Tổng số 64% hết cơn Nên thử ít nhất với hai đơn trị liệu trước khi phối hợp thuốc

Tuy nhiên thuốc chống động kinh đầu tiên thường là loại tối ưu

Baldy-Moulinier và cs khảo sát tại 14 quốc gia vùng Địa Trung Hải:

23-67% bác sĩ chọn phối hợp thuốc sau khi thuốc đầu tiên thất bại

Kwan P, Brodie MJ Early identification of refractory epilepsy N Engl J Med 2000;342:314–319 Baldy-Moulinier M, Civanis A, D’Urso S, et al Therapeutic strategies against epilepsy in

Mediterranean countries: a report from an international collaborative survey Seizure 1998; 7:513–520

ƯU ĐIỂM CỦA ĐA TRỊ LIỆU

Phổ tác dụng chống động kinh rộng hơn

Tăng cường hiệu quả của thuốc

Cơ chế tương tác dược động học

Cơ chế tương tác dược lực học

Bổ túc cơ chế tác dụng

Giảm tác dụng phụ

Triệt tiêu tác dụng phụ

Bourgeois and Dodson, 1988

PHỔ TÁC DỤNG RỘNG HƠN

Một thuốc chống động kinh có thể không có hiệu quả kiểm soát cơn hoàn toàn với một số hội chứng động kinh có nhiều loại cơn khác nhau

Juvenile Myoclonic Epilepsy Juvenile Absence Epilepsy Hội chứng Lennox-Gastaut Một phối hợp kinh điển thường được sử dụng là

Hydantoin hay Phenobarbital (Cơn co cứng-co giật) Ethosuximide (Cơn vắng ý thức)

Tuy nhiên việc phối hợp này hiện này trở nên không hợp lý từ khi có một thuốc chống động kinh phổ rộng là Valproate

Bourgeois and Dodson, 1988

CƠ CHẾ TÁC DỤNG KHÁC NHAU

Tuy cơ chế tác dụng của một số thuốc chống động kinh còn chưa rõ

nhưng việc phối hợp thuốc chống động kinh khác cơ chế tác dụng là nguyên tắc cơ bản khi phối hợp thuốc

Thuốc tác dụng trên kênh ion

Phenytoin, Carbamazepine, Lamotrigine Thuốc tác dụng tăng cường hệ thống GABA

Phenobarbital, Vigabatrine, Valproate Thuốc tác dụng ức chế Glutamate

Felbamate

Cơ chế tác dụng khác hoặc nhiều cơ chế phối hợp

Levetiracetam, Topiramate

Bourgeois and Dodson, 1988

TĂNG HIỆU QUẢ - GIẢM TÁC DỤNG PHỤ

Chọn lựa các thuốc chống động kinh có tác dụng phụ khác nhau có thể làm tăng tác dụng chống động kinh và giảm bớt tác dụng phụ

Carbamazepine gây chóng mặt, song thị nếu dùng liều cao Phenobarbital gây buồn ngủ, rối loạn nhận thức

Nếu phối hợp hai loại này với liều thấp thì có thể làm tăng hiệu quả chống động kinh và giảm bớt tác dụng phụ của mổi thuốc

Có nhiều phối hợp khác dựa vào nguyên tắc này

TRIỆT TIÊU TÁC DỤNG PHỤ

Một số trường hợp hai thuốc chống động kinh có tác dụng phụ ngược nhau nên có thể triệt tiêu tác dụng phụ

Điển hình là phối hợp Valproate và Topiramate

Valproate

Tăng cân Run tay Topiramate

Sụt cân

Điều trị được run vô căn

Bourgeois and Dodson, 1988

HIỆU QUẢ KINH TẾ

Khi sử dụng đa trị liệu thì thường tăng chi phí điều trị do sử dụng nhiều loại thuốc hơn

Tuy nhiên nếu sự phối hợp hợp lý có thể làm giảm bớt chi phí

Phối hợp Phenobarbital với các thuốc chống động kinh khác

5

Giảm chi phí nhờ Phenobarbital rất rẻ tiền và thuốc chống động kinh phối hợp được dùng ở liều thấp hơn

Phối hợp Valproate và Lamotrigine

Valproate làm giảm biến dưỡng của Lamotrigine và do đó liều sử dụng Lamotrigine sẽ giảm đi phân nửa so với khi sử dụng đơn trị liệu

Bourgeois and Dodson, 1988

BẰNG CHỨNG VỀ HIỆU QUẢ ĐA TRỊ LIỆU

Về lý thuyết thì có nhiều lợi điểm khi phối hợp thuốc, nhưng trên thực tế

ít có các nghiên cứu chứng minh hiệu quả của đa trị liệu

Một nghiên cứu tiền cứu so sánh đơn trị liệu và phối hợp hai thuốc

Carbamazepine và Valproate trong điều trị bệnh nhân mới bị động kinh (Deckers và cộng sự - 2001)

Phối hợp thuốc cho cùng hiệu quả như đơn trị liệu nhưng với liều thấp hơn

Không có khác biệt về tác dụng phụ so với đơn trị liệu Tuy nhiên số bệnh nhân quá ít (130 bn)

Nghiên cứu này lại thực hiện trên bệnh nhân mới bị động kinh, đây không phải là đối tượng của đa trị liệu

L P Deckers Monotherapy versus Polytherapy for Epilepsy: A Multicenter Double-Blind

Randomized Study

Epilepsia, 42(11):1387–1394, 2001

BẰNG CHỨNG VỀ HIỆU QUẢ ĐA TRỊ LIỆU

Nghiên cứu Hakkarainen (1980)

Sử dụng Carbamazepine và Phenytoin ngẫu nhiên trên 100 bệnh nhân

Sau 1 năm 50% hết cơn Các trường hợp không đáp ứng điều trị sẽ được đổi thuốc: 17% hết cơn

Các trường hợp không đáp ứng được điều trị phối hợp 2 thuốc: 15% hết cơn

Tuy nhiên nghiên cứu này không được công bố chính thức Nghiên cứu Cramer (1983)

Thuốc: Carbamazepine, Phenytoin, Phenobarbital và Primidone

89 bệnh nhân là các trường hợp đã kháng trị với đơn trị liệu bằng một thuốc chống động kinh được sử dụng với liều tối đa chấp nhận

được

Có 9 bệnh nhân (11%) được kiểm soát cơn hoàn toàn với hai thuốc chống động kinh

Tuy nhiên tác dụng phụ tăng hơn so với đơn trị liệu

Mattson RM, Cramer JA et al Coparision of Phenobarbital , Phenytoin and Primidone in partial and secondery generalized tonic-clonic seizures N Engl J Med 1985; 313:145-51

CÁC VẤN ĐỀ CỦA ĐA TRỊ LIỆU

Tuy hiệu quả đa trị liệu có thể cao hơn so với đơn trị liệu nhưng khi áp dụng cần chú ý một số vấn đề:

Không tuân thủ điều trị Tăng nguy cơ lầm lẫn Tăng tác dụng phụ của thuốc Tương tác dược động học Các chất biến dưỡng hoạt động Lựa chọn sự phối hợp

Phương pháp tăng liều

Bourgeois and Dodson, 1988

KHÔNG TUÂN THỦ ĐIỀU TRỊ

Đây là vấn đề đầu tiên gặp phải khi sử dụng đa trị liệu

Việc phải uống nhiều loại thuốc làm bệnh nhân có cảm giác bệnh tật

Ảnh hưởng tới tâm lý bệnh nhân

Một nghiên cứu cho thấy số lần uống thuốc liên hệ với việc tuân thủ điều trị ở các bệnh nhân động kinh

1 lần trong ngày: tuân thủ điều trị 87%

2 lần trong ngày: tuân thủ điều trị 81%

3 lần trong ngày: tuân thủ điều trị 77%

4 lần trong ngày: tuân thủ điều trị 39%

Như vậy đa trị liệu là một yếu tố làm bệnh nhân không tuân thủ điều trị

Buck D, Jacoby A, Baker GA, Chadwick DW Factors influencing compliance with antiepileptic drug regimes Seizure 1997;6:87-93

Có thể giải quyết vấn đề không tuân thủ điều trị với các phương pháp

Giải thích rõ cho bệnh nhân về tình trạng bệnh lý Chỉ điều trị khi bệnh nhân đồng ý

Nên dùng các loại thuốc thải chậm, số lần uống ít (một lần)

Có thể sử dụng một số biệt dược có phối hợp sẵn hai thuốc chống

động kinh

Phelantin

100mg Hydantoin

32 mg Phenobarbital

Buck D, Jacoby A, Baker GA, Chadwick DW Factors influencing compliance with antiepileptic drug regimes Seizure 1997;6:87-93

TĂNG NGUY CƠ LẦM LẪN THUỐC

Việc lầm lẫn khi sử dụng thuốc có thể gia tăng khi áp dụng đa trị liệu

7

Nghiên cứu của Bedell cho thấy 239/312 (76%) bệnh nhân điều trị ngoại trú với toa thuốc đa trị liệu dùng thuốc sai

51% uống thuốc không có ghi trong toa 29% không uống thuốc ghi trong toa 20% uống sai liều thuốc

Tuổi bệnh nhân cao và số thuốc dùng nhiều là hai yếu tố chính gây lầm lẫn

SE Bedell et al Discrepancies in the Use of Medications: Their Extent and Predictors in an

Outpatient Practice

Arch Intern Med 2000;160:2129-2134

TĂNG TÁC DỤNG PHỤ

Từ các nghiên cứu phối hợp thuốc chống động kinh thế hệ thứ hai cho thấy:

Phối hợp hai thuốc chống động kinh có tác dụng phụ nhiều hơn phối hợp một thuốc chống động kinh và một Placebo

Điều này thường xảy ra với các thuốc có tác dụng phụ về thần kinh

Phối hợp Lamotrigine và Carbamazepine gây chóng mặt trong 38%

Tỷ lệ này chỉ là 8% khi sử dụng một thuốc Các tác dụng phụ khác như rối loạn thị giác, thất điều đều tăng Phối hợp Lamotrigine và Valproate làm tăng tác dụng phụ run tay

Antiepileptic Drugs (Levy et al., 2002)

Bourgeois BFD Problems of combination drug therapy in children Epilepsia 29 (Suppl 3): S20-S24, 1988

TƯƠNG TÁC DƯỢC ĐỘNG HỌC

Các thuốc chống động kinh thế hệ thứ nhất thường có nhiều tương tác dược động học khi dùng phối hợp

Valproate ức chế biến dưỡng của Phenobarbital, Carbamazepine,

Primidone và do đó làm tăng nồng độ các thuốc này và đồng thời làm tăng các tác dụng phụ

Valproate giảm độ thải trừ và do đó làm tăng nồng độ của Lamotrigine nên làm tăng nguy cơ dị ứng với Lamotrigine

Phenobarbital và Phenytoin làm tăng thải trừ Carbamazepine và

Valproate, do đó làm giảm tới phân nửa thời gian bán hủy của

Carbamazepine

Antiepileptic Drugs (Levy et al., 2002)

CHẤT BIẾN DƯỠNG HOẠT ĐỘNG

Phối hợp thuốc chống động kinh có thể tạo ra các chất biến dưỡng hoạt

động mà bình thường không có khi sử dụng đơn trị liệu

Primidone khi phối hợp với Phenytoin sẽ bị biến dưỡng thành

Phenobarbital nhiều hơn

Việc phối hợp này gây phí phạm Primidone Carbamazepine được biến dưỡng thành Carbamazepine Epoxide là một chất hoạt động

Hiện tượng này gia tăng khi phối hợp với Phenytoin hay Valproate, điều này làm tăng tác dụng chống động kinh nhưng củng tăng tác dụng phụ

Valproate tăng độc tính gan và nguy cơ dị tật thai nhi khi sử dụng phối hợp với Phenobarbital hay Phenytoin

Antiepileptic Drugs (Levy et al., 2002)

TƯƠNG TÁC DƯỢC LỰC HỌC

Tương tác dược lực học có thể có nhiều kết quả, nếu gọi A là hiệu quả của thuốc thứ nhất, B là hiệu quả thuốc thứ hai và C là hiệu quả khi phối hợp hai thuốc

Tác dụng mong muốn khi phối hợp thuốc chống động kinh phải là Supra-additive hay Additive

Antiepileptic Drugs (Levy et al., 2002)

Phối hợp thuốc Hiệu quả Độc tính TK

9

Phenytoin + Phenobarbital

Phenytoin + Carbamazepine

Carbamazepine + Phenobarbital

Valproate + Ethosuximide

Addictive Addictive Addictive Addictive

Infra-addictive Addictive Addictive Infra-addictive

Bourgeois BFD Problems of combination drug therapy in children Epilepsia 29 (Suppl 3):

S20-S24, 1988

SỰ CHỌN LỰA PHỐI HỢP THUỐC

Nguyên tắc phối hợp thuốc chống động kinh

Khác cơ chế tác dụng Tác dụng phụ khác nhau hay triệt tiêu Không, ít tương tác hoặc tương tác có lợi Tuy không có các nghiên cứu chứng minh hiệu quả của các nguyên tắc

này nhưng đây là một hướng dẩn đơn giản giúp phối hợp thuốc hợp lý

Các phối hợp tuy không hợp lý nhưng có thể hiệu quả

Carbamazepine và Phenytoin Carbamazepine và Oxcarbazepine

Antiepileptic Drugs (Levy et al., 2002)

PHỐI HỢP THUỐC THEO TƯƠNG TÁC

Thuốc phối hợp Cơ chế

Ít có lợi

Carbamazepine với Phenytoin

Phenobarbital với Carbamazepine

Valproate với Phenobarbital

Valproate với Phenyto

Có lợi

Gabapentine với các thuốc chống

động kinh khác

Valproate với Lamotrigine

Phenytoin làm tăng biến dưởng Carbamazepine nên phải tăng liều Phenytoine tăng hoạt tính men CYP470

Valproate làm giảm biến dưỡng Phenobarbital

Cạnh tranh nơi gắn Proteine làm thay đổi nồng độ thuốc

Không tương tác

Valproate ức chế biến dưỡng Lamotrigine

và làm giảm được liều Lamotrigine

Leppik IE Monotherapy and Polypharmacy Neuroloy 2000; 55(11 Suppl 3): S25-9

PHỐI HỢP THUỐC THEO CƠ CHẾ

Thuốc phối hợp Cơ chế

Ít có lợi

Carbamazepine với Phenytoin

Tiagebine hay Gabapentine với

Vigabatrine

Có lợi

Carbamazepine hay Phenytoin với

Gabapentine, Tiagebine, Topiramate,

Felbamate

Cơ chế tác dụng giống nhau

Cơ chế tác dụng giống nhau

Khác cơ chế tác dụng

Leppik IE Monotherapy and Polypharmacy Neuroloy 2000; 55(11 Suppl 3): S25-9

PHỐI HỢP THUỐC THEO TÁC DỤNG PHỤ

Thuốc phối hợp Cơ chế

Ít có lợi

Carbamazepine và Valproate trên

bệnh nhân có thai

Có lợi

Valproate với

Topiramate hay Felbamate

Cả hai đều có nguy cơ gây Spina bifida

Đồng thời Valproate ngăn chận biến

dưởng của 10-11 Carbamazepine Epoxide

là chất có thể gây dị tật thai nhi

Valproate làm tăng cân Topiramate và Felbamate làm sụt cân

Leppik IE Monotherapy and Polypharmacy Neuroloy 2000; 55(11 Suppl 3): S25-9

CÁCH TIẾN HÀNH PHỐI HỢP THUỐC

Có thể phối hợp thuốc sau khi thất bại với hai đơn trị liệu

Chọn thuốc phối hợp và tăng liều thuốc này dựa vào

Hiệu quả kiểm soát cơn Tác dụng phụ và dung nạp thuốc Tuy nhiên không có một hướng dẫn cụ thể cho việc giảm dần hay giữ

nguyên liều của thuốc chống động kinh đầu tiên

Tác dụng phụ khi dùng thuốc mới có thể do tương tác

Phối hợp Valproate khi bệnh nhân đang sử dụng Phenobarbital sẽ làm tăng triệu chứng buồn ngủ

Triệu chứng này do tăng nồng độ Phenobarbital do tác dụng ức chế biến dưỡng của Valproate

Antiepileptic Drugs (Levy et al., 2002

PHỐI HỢP BAO NHIÊU THUỐC

Nghiên cứu của Majkowski và cs, thực hiện 2001 tại Ba Lan, khảo sát

trên 6117 bệnh nhân, có 42% bệnh nhân điều trị đa trị liệu

Thuốc chống động kinh % và số bệnh nhân