KHÁNG SINH NHÓM AMINOSID

Aminoglycosid: heterosid thieân nhieân (genin: aminocyclitol + nhieàu ose, ít nhaát 1 ose amin) Streptomycin (1943) do S.A Waksman (USA, Nobel 1952) tìm ra . Neomycin (1949), kanamycin (1957), gentamicin (1964). Tobramycin, sisomicin vaø caùc aminosid baùn toång hôïp ñöôïc tìm thaáy trong nhöõng naêm 70. Toång coäng khoaûng hôn 50 aminosid ñöôïc tìm thaáy, khoaûng 10 12 chaát ñöôïc söû duïng trong ñieàu trò.

KHÁNG SINH AMINOSID

 Aminoglycosid: heterosid thiên nhiên

(genin: aminocyclitol + nhiều ose, ít nhất 1 ose amin)

 Streptomycin (1943) do S.A Waksman (USA, Nobel

1952) tìm ra

 Neomycin (1949), kanamycin (1957), gentamicin

(1964)

 Tobramycin, sisomicin và các aminosid bán tổng hợp

được tìm thấy trong những năm 70

 Tổng cộng khoảng hơn 50 aminosid được tìm thấy,

khoảng 10 - 12 chất được sử dụng trong điều trị

ĐẠI CƯƠNG

Purpurosamin, Sisosamin,

sisosamin purpurosamin

OH

CH2NH2

O

NH2OH

1

2 3

OH

OH HO

C NH

C NH

NH2

NH2

Lieân keát glycosidic

• Aminosid thiên nhiên

 Aminosid từ Streptomyces có tiếp vĩ ngữ MYCIN

 Aminosid từ Micromonospora có tiếp vĩ ngữ MICIN

- Streptomycin từ Streptomyces griseus.

- Gentamicin từ Micromonospora purpurea.

• Aminosid bán tổng hợp

ĐIỀU CHẾ

Genin 1,3-Diamino cyclitol

1,4-Diamino cyclitol Streptamin Streptidin 2-Desoxy -streptamin Fortamin Thiên

nhiên Spectinomycin Streptomycin Neomycin (thế ở 4, 5)

Paramomycin Lividomycin Ribostamycin (*)

(thế ở 4,6) Kanamycin Gentamicin Tobramycin Sisomicin

(*)

Amikacin Dibekacin Netilmicin

Dactimicin

(*): rất độc, không dùng tiêm, nhưng có thể uống khi muốn có tác động tại chỗ.

PHÂN LOẠI AMINOSID

KIỂM NGHIỆM

Định tính:

- Phản ứng với ninhydrin

- Phản ứng với dihydroxy-2,7-naphtalen/H2SO4

- Sắc ký lớp mỏng

- Phản ứng với acid picric

- Phản ứng của ion sulfat

- Phổ IR (amikacin, spectinomycin)

- Phổ 1H-NMR (tobramycin)

- Phỏ UV ?

Kanamycin A, R=OH Kanamycin B, R=NH2

Amikacin

H2N

NH2O

HO

H2N

NH2O

O HO

Nuclear magnetic resonance spectrometry:

Preparation 100 g/l solution in deuterium oxide R

Comparison 100 g/l solution of tobramycin CRS in deuterium oxide R

2.00;1.76 2.89

2.0

4.81

5.03 3.76

3.55

2.89 3.88

HO O HO

OH

NH2OH Estimation quality is indicated by color: good , medium , rough

0 1

2 3

4 5

6

PPM

Tobramycin

- Kiểm độc tính bất thường (thử trên chuột)

- pH, năng suất quay cực,

- Tạp chất liên quan (Td: kiểm TK streptomycin B trong chuyên luận streptomycin sulfat)

Định lượng:

Phương pháp sinh học

Kanamycin A, R=OH Kanamycin B, R=NH2

CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG

Tác động trên 30S

LIÊN QUAN CẤU TRÚC VÀ TÁC ĐỘNG

• Nhóm amino trong phân tử đường

• Số lượng nhóm amino trong phân tử aminoglycosid ảnh hưởng trực tiếp đến khả năng tác dụng của kháng sinh

1

• Nhóm OH

1- Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1973, 4(4): 402-409.

Kanamycin A, R=OH Kanamycin B, R=NH2

Bioorganic & Medicinal Chemistry 19 (2011) 30–40 Peking University, School of Pharmaceutical Sciences

 Phổ kháng khuẩn: rộng, chủ yếu là gram âm, ái khí (Enterobacterie) và trực khuẩn gram dương

 Tác động tốt trên Staphylococcus aureus kể cả chủng tiết penicillinase, trên Neisseria miningitidis và

Gonorrhoea

 Streptomycin đặc biệt hoạt tính trên Mycobacterie Kanamycin và amikacin có tác động nầy nhưng kém

 Paramomycin thể hiện hoạt tính trên protozoa

 Có sự đồng vận với các kháng sinh khác ( -lactam, polypeptid, quinolon, vancomycin, fosfomycin)

PHỔ KHÁNG KHUẨN

(Phổ lâm sàng tương tự quinolon)

Gentamicin C-2a + N

ROCHN

O CO2H betalactam (active)

NH2O

sugar

O sugar

HO HN

O

NH

CO2H ROCHN

(active)

(inactive)

ĐỀ KHÁNG 1, 2

– Sự đột biến xảy ra tại nơi kết hợp với thuốc

– Thuốc không vào được bên trong, không thể tương tác với ribosome

– Aminoglycosides có thể bị bất hoạt bỡi phosphorylation, acetylation, or adenylation

Bắt nguồn từ 1 trong 3 cơ chế sau:

1- Drugs 2001 61(6): 713-721

2- Current Drug Targets – Infectious Disorders 2002, 2: 143-1604

Kanamycin A, R=OH Kanamycin B, R=NH2

- AAC: aminoglycoside acetylase

- APH: aminoglycoside phosphorylase

- ANT: aminoglycoside nucleotide transferase

O

NH 2

O

HO X

Y

O O

H 2 N

HO HO

Ad

Ac

Tobramycin (X=H, Y=NH2, R=H)

Kanamycin A (X=OH, Y=OH, R=H)

Amikacin (X=Y=OH, R=COCHOHCH2CH2NH2)

(Ad: adenylation; Ac: acetylation; Phos: phosphorylation)

• Độc tính tai:

Aminosids tác động trên cặp thứ 8 của thần kinh sọ – tiền đình: streptomycin

– ốc tai: amikacin

– cả hai: gentamicin, tobramycin, dibekacin;

– Netilmicin tương đối ít độc với tai

• Độc tính thận:

Các aminosid có thể gây hoại tử ống uốn gần và làm giảm sự lọc ở tiểu cầu thận

ĐỘC TÍNH

uống, dùng ngoài

uống

Aminosids: KS phụ thuộc nồng độ và có tác dụng hậu kháng sinh

Đồng vận với beta-lactam, polypeptid, quinolon, vancomycin.

AMINOSID CÓ GENIN STREPTIDIN

Streptomycin

Ad.; Phos.

• Phản ứng do nhóm streptidin:

- phản ứng Sakaguchi

Dạng muối bền /dd nước ở pH= 3-7

C Dissolve 0.1 g in 2 ml of water R , add 1 ml of a-naphthol

solution R and 2 ml of a mixture of equal volumes of strong

sodium hypochlorite solution R and water R A red colour develops

BP 2007

• Phản ứng do nhóm streptoza:

– Phản ứng với kiềm, streptoza chuyển thành maltol,

chất nầy tạo phức màu tím bền với Fe3+.

• Chức hydroxy-aldehyd:

DD streptomycin sulphat tiệt trùng bằng ultrafiltration

Dạng muối bền /dd nước ở pH= 3-7

Định lượng: đo quang, pp vi sinh vật

O

R1O

H

OR2H OH CHO

H3C OH

H3C O Fe 3

N H

HN N

CH R

hydrazon phat quang

Định lượng bằng phép đo hùynh quang

streptomycin sulphat trong nước tiểu và

trong dịch sinh học khác

 Proteus, Shigella

thuốc thiết yếu của WHO và là kháng sinh

chọn lựa chống lại bệnh dịch hạch.

 Sử dụng trong dược thực vật học và trong thú

y để chống lại các bệnh nhiễm trùng.

 Độc tính trên thận yếu nhưng phải chú ý đến độc tính tai.

Phổ kháng khuẩn

Dihydrostreptomycin Streptomycin

Streptomycin B= Mannosido

streptomycin

AMINOSID CÓ GENIN 2-DESOXY-STREPTAMIN

Kanamycin (kanamycin A)

Ly trích từ môi trường nuôi Streptomyces kanamyceticus

Kanamycin, gentamicin, neomycin, paramomycin:

bền về mặt hóa học Có thể đun trong dd acid hoặc kiềm mà

không mất hoạt tính Chịu đựng nhiệt trong autoclavve.

O-phosphoryl hóa N-acetyl hóa

** Kiểm TK tạp kanamycin B (độc tính cao)

AMINOSID CÓ GENIN DESOXY-2-STREPTIDIN

Kanamycin

• Yếu hơn gentamicin và tobramycin,

• Không tác động Pseudomonas (gây nhiễm trùng

cơ hội trong bỏng, phổi, đường tiểu…)

• Nhiều mầm gram âm và trực khuẩn Koch đề kháng

• Độc tính tương đối ít hơn các aminosid khác

• Thay bằng amikacin (BTH, ít bị đề kháng hơn)

( Tiêm rất đau)

AMINOSID CÓ GENIN DESOXY-2-STREPTAMIN

Gentamicin

Mixture of the sulphates of antimicrobial substances produced by

Micromonospora purpurea, the main components being gentamicins

C1, C1a, C2, C2a and C2b.

Hàm lượng của mỗi thành phần được xác định bằng HPLC.

AMINOSID CÓ GENIN DESOXY-2-STREPTAMIN

Mixture of the sulphates of antimicrobial substances produced by

Micromonospora purpurea, the main components being gentamicins

C1, C1a, C2, C2a and C2b.

AMINOSID CÓ GENIN DESOXY-2-STREPTAMIN

Gentamicin

• Sử dụng trong điều trị là gentamicin C, dạng sulfat

• Pseudomonas và Serratia nhạy cảm đặc biệt với gentamicin

• Theo dõi hàm lương trong huyết tương để giảm

nguy cơ độc tính Tỉ lệ tối ưu trong huyết tương phải dưới 10 g/ml

Tobramycin ly trích từ Streptomyces tenebrarius, hoặc bán tổng hợp từ

kanamycin B (dseoxy 3’ kanamycin B).

Ít độc tính hơn Gentamicin Trị Pseudomonas đề kháng gentamicin.

AMINOSID CÓ GENIN DESOXY-2-STREPTAMIN

Y

O O

H 2 N

HO HO

Ad Ac

Tobramycin (X=H, Y=NH 2 , R=H)

AMINOSID BÁN TỔNG HỢP

• Aminosid bán tổng hợp ra đời nhằm:

– giảm độc tính của aminosid thiên nhiên (chưa thực hiện được)

– tìm những aminosid kháng lại với các enzym vô

O OH

O

R 6

C (CH2)2NH2CO

OH

H

R =

- Sự acyl hóa gây cản trở về mặt không gian

- Làm tăng tính ưa lipid của phân tử

AMINOSID BÁN TỔNG HỢP

 Một số VK đề kháng do tiết enzym tác động lên 4’ và 6’của các phân tử đừơng

Điều trị :

Mycobacterium tuberculosis

Yersinia tularensis (viêm dạ dày-ruột cấp )

Pseudomonas aeruginosae (đề kháng với những tác nhân khác)

NH2

1

2 3

O OH

O

CH2OH

1' 2'

AMINOSID BÁN TỔNG HỢP

ARBEKACIN

NH2

1

2 3

O OH

O

CH2OH

1' 2'

arbekacin = habekacin = hydroxybutyryl)dibekacin; 4-amino-2-hydroxybutylyldibekacin

• Netilmicin = ethyl-sisomicin,

• Nhóm ethyl ở vị trí 1 # với aminohydroxybutyric ở amikacin

• Phổ kháng khuẩn tương đồng với phổ của amikacin

• Độc tính yếu hơn amikacin nhất là độc tính tai.

AMINOSID BÁN TỔNG HỢP

Bioorganic & Medicinal Chemistry 19 ( 2011 ) 30–40

Rational design and synthesis of potent aminoglycoside antibiotics against resistant bacterial strains

Peking University, School of Pharmaceutical Sciences

In vitro: Chất 9 và 12 tác động đáng kể trên những chủng VK đề kháng

Genin 1,3-Diamino cyclitol

1,4-Diamino cyclitol Streptamin Streptidin Desoxy 2-streptamin Fortamin Thiên

nhiên Spectinomycin Streptomycin Neomycin (thế ở 4, 5)

Paramomycin Lividomycin Ribostamycin (*)

(thế ở 4,6) Kanamycin Gentamicin Tobramycin Sisomicin

(*)

Amikacin Dibekacin Netilmicin

(*): rất độc, không dùng tiêm, nhưng có thể uống khi muốn có tác động tại chỗ.

PHÂN LOẠI AMINOSID

HO

HO

OH O

OH

H2N

NH2

O O

NH2

NH2

H2C

HO HO

O

HO

OH O

CH2O

1

2

3 64

R1 = CH2NH2, R2 = H

• Neomycin trích từ Streptomyces fradiae

• Hoạt phổ của neomycin gần giống streptomycin nhưng nhạy cảm hơn với salmonella

• Chất nầy rất độc đối với thận, chỉ dùng ngoài

Dexamethasone and Neomycin Ear Spray

Hydrocortisone and Neomycin Cream

Hydrocortisone Acetate and Neomycin Ear Drops

Hydrocortisone Acetate and Neomycin Eye Drops Neomycin Eye Drops

Hydrocortisone Acetate and Neomycin Eye Ointment Neomycin Eye Ointment

Neomycin Oral Solution

Neomycin Tablets

hemicetal và một cầu ether).

• Dùng trị lậu cầu (đề kháng penicillin)

Genin 1,3-Diamino cyclitol

1,4-Diamino cyclitol Streptamin Streptidin Desoxy 2-streptamin Fortamin Thiên

nhiên Spectinomycin Streptomycin Neomycin (thế ở 4, 5)

Paramomycin Lividomycin Ribostamycin (*)

(thế ở 4,6) Kanamycin Gentamicin Tobramycin Sisomicin

(*)

Amikacin Dibekacin Netilmicin

Dactimicin

(*): rất độc, không dùng tiêm, nhưng có thể uống khi muốn có tác động tại chỗ.

PHÂN LOẠI AMINOSID

tương đồng với amikacin

 Nhiều dẫn chất còn đang nghiên

cứu, dactimicin: ít độc và hiệu quả

trên mầm đề kháng

Astromicin

HO NH 2

O

OH N

• Aminosid là những kháng sinh quí: hoạt tính mạnh,

phổ rộng nhất là đối với vi khuẩn gram âm,

• Tuy vậy, còn nhiều độc tính và dễ bị đề kháng

• Sự xuất hiện của cephalosporin III, monobactam,

quinolon dễ sử dụng và có hoạt tính trên

Pseudomonas đã hạn chế sự phát triển của

aminosid

• Ngược lại, sự kết hợp với các chất ức chế enzym

transferase có thể là một hướng mới của nhóm nầy

KẾT LUẬN