Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và ứng dụng phân loại mô bệnh học ung thư biểu mô tuyến phế quản theo Hiệp hội ung thư phổi quốc tế năm 2011Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và ứng dụng phân loại mô bệnh học ung thư biểu mô tuyến phế quản theo Hiệp hội ung thư phổi quốc tế năm 2011Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và ứng dụng phân loại mô bệnh học ung thư biểu mô tuyến phế quản theo Hiệp hội ung thư phổi quốc tế năm 2011Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và ứng dụng phân loại mô bệnh học ung thư biểu mô tuyến phế quản theo Hiệp hội ung thư phổi quốc tế năm 2011Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và ứng dụng phân loại mô bệnh học ung thư biểu mô tuyến phế quản theo Hiệp hội ung thư phổi quốc tế năm 2011Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và ứng dụng phân loại mô bệnh học ung thư biểu mô tuyến phế quản theo Hiệp hội ung thư phổi quốc tế năm 2011Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và ứng dụng phân loại mô bệnh học ung thư biểu mô tuyến phế quản theo Hiệp hội ung thư phổi quốc tế năm 2011Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và ứng dụng phân loại mô bệnh học ung thư biểu mô tuyến phế quản theo Hiệp hội ung thư phổi quốc tế năm 2011
Trang 1BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
==========
NGUYỄN VĂN TÌNH
NGHI£N CøU §ÆC §IÓM L¢M SµNG, CËN L¢M SµNG
Vµ øng dông PH¢N LO¹I M¤ BÖNH HäC UNG TH¦ BIÓU M¤
TUYÕN PHÕ QU¶N THEO HIÖP HéI NGHI£N CøU
UNG TH¦ PHæI QUèC TÕ 2011
Chuyên ngành: Nội Hô hấp
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
Người hướng dẫn khoa học:
1 GS.TS Ngô Quý Châu
2 PGS.TS Nguyễn Văn Hưng
HÀ NỘI – 2018
Trang 2LỜI CẢM ƠN
Để hoàn thành luận án này, tôi vô cùng biết ơn sự quan tâm, giúp đỡ của các thầy cô, gia đình, bạn bè, đồng nghiệp và tập thể cơ quan – những người đã luôn sát cánh cùng tôi trong quá trình nghiên cứu và hoàn thành đề tài:
Tôi xin trân trọng cảm ơn:
Ban giám hiệu, phòng đào tạo sau đại học, bộ môn Nội tổng hợp Trường đại học Y Hà Nội
Ban Giám đốc, Bệnh viện Bạch Mai
Ban Giám đốc và tập thể cán bộ nhân viên Trung tâm Hô hấp, Trung tâm Giải phẫu bệnh, Trung Tâm Y học hạt nhân và ung bướu – Bệnh viện Bạch Mai
Đảng ủy, ban Giám đốc, lãnh đạo các khoa phòng cùng tập thể đồng nghiệp công tác tại Bệnh viện 74 Trung ương
Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tôi xin được gửi tới các Thầy Cô:
- GS.TS Ngô Quý Châu, Phó Giám đốc Bệnh viện Bạch Mai, Giám đốc Trung Tâm Hô hấp,Trưởng Bộ môn Nội Tổng hợp – Trường Đại học Y
Hà Nội, Chủ tịch Hội Hô hấp Việt Nam, người Thầy đã tận tình giúp đỡ và trực tiếp hướng dẫn tôi hoàn thành luận án này
- PGS.TS Nguyễn Văn Hưng, Nguyên Giám đốc trung tâm Giải phẫu bệnh - Bệnh viện Bạch Mai, nguyên Trưởng Bộ môn Giải phẫu bệnh – Trường Đại học Y Hà Nội, người Thầy đã tận tình giúp đỡ và hướng dẫn trực tiếp để tôi hoàn thành luận án
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới các Thầy, Cô trong quá trình học tập đã tận tình dạy dỗ, truyền đạt y thuật và y đức, Các Thầy, Cô trong các Hội đồng đánh giá luận án đã tận tình đóng góp những ý kiến quý báu để tôi sửa chữa và hoàn thành tốt hơn luận án
Trang 3Xin được gửi lời cảm ơn tới những bệnh nhân và gia đình bệnh nhân đã tin tưởng chúng tôi trong quá trình khám, chẩn đoán và điều trị
Cuối cùng tôi xin cảm ơn gia đình, nguồn động viên tinh thần lớn nhất
để giúp tôi vượt qua mọi khó khăn để vững tâm học tập và nghiên cứu
Một lần nữa xin được trân trọng cảm ơn!
Hà Nội, ngày 22 tháng 08 năm 2018
Học viên
Nguyễn Văn Tình
Trang 4LỜI CAM ĐOAN
Tôi là Nguyễn Văn Tình, nghiên cứu sinh khóa 32, Trường Đại học Y
Hà Nội, chuyên ngành Nội hô hấp, xin cam đoan:
1 Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của Thầy GS.TS Ngô Quý Châu và Thầy PGS.TS Nguyễn Văn Hưng
2 Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam
3 Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực
và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này
Hà Nội, ngày 22 tháng 08 năm 2018
Người viết cam đoan
Nguyễn Văn Tình
Trang 5EGFR Epidermal growth factor receptor
(Yếu tố tăng trưởng biểu bì) ERS European respiratory society
Hội Hô hấp Châu Âu HMMD
MBH
Hóa mô miễn dịch
Mô bệnh học IASLC
UTBMTBN Ung thư biểu mô tế bào nhỏ
UTBMTBV Ung thư biểu mô tế bào vảy
UTBMTKBN Ung thư biểu mô không tế bào nhỏ
UTMBT Ung thư biểu mô tuyến
WHO World Health Organization
(Tổ chức y tế Thế giới)
Trang 6MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 3
1.1 DỊCH TỄ HỌC UNG THƯ PHỔI 3
1.1.1 Tình hình ung thư phổi trên thế giới 3
1.1.2 Tình hình ung thư phổi tại Việt Nam 3
1.2 TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG UNG THƯ PHỔI 4
1.2.1 Triệu chứng phế quản 4
1.2.2 Hội chứng nhiễm trùng phế quản - phổi 5
1.2.3 Các dấu hiệu liên quan với sự lan toả tại chỗ và vùng của khối u 5
1.2.4 Dấu hiệu toàn thân 7
1.2.5 Triệu chứng di căn của ung thư 7
1.2.6 Các hội chứng cận ung thư 8
1.3 CÁC PHƯƠNG PHÁP CẬN LÂM SÀNG TRONG CHẨN ĐOÁN UTP 9
1.3.1 Các phương pháp chẩn đoán hình ảnh 9
1.3.2 Nội soi phế quản 19
1.3.3 Phương pháp sinh thiết phổi xuyên thành ngực 20
1.3.4 Các phương pháp khác 20
1.4 UNG THƯ BIỂU MÔ TUYẾN PHẾ QUẢN 21
1.4.1 Tần suất của UTBMTPQ 21
1.4.2 Lâm sàng, chẩn đoán hình ảnh của UTBMTPQ 21
1.4.3 Một số đột biến gen trong UTBMT liên quan đến điều trị đích 23
1.5 PHÂN LOẠI UTBMT THEO IASLC/ATS/ERS NĂM 2011 26
1.5.1 Cơ sở của sự phân loại 26
1.5.2 Các kỹ thuật giải phẫu bệnh trong chẩn đoán MBH UTBMT 27
Trang 71.5.3 Phân loại mô bệnh học UTBMT theo IASLC/ATS/ERS 2011,
WHO 2015 cho sinh thiết nhỏ và ý nghĩa lâm sàng 32
1.5.4 Tương quan lâm sàng, chẩn đoán hình hình ảnh, sinh học phân tử và phân típ MBH của UTBMT theo IASLC/ATS/ERS 2011 34
1.5.5 Khuyến nghị của IASLC/ATS/ERS 2011 cho chẩn đoán trên sinh thiết nhỏ 36
1.6 MỘT SỐ NGHIÊN CỨU VỀ PHÂN LOẠI UNG THƯ BIỂU MÔ TUYẾN THEO PHÂN LOẠI IASLC/ATS/ERS NĂM 2011 36
1.6.1 Trên Thế giới 36
1.6.2 Tại Việt Nam 37
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 39
2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 39
2.1.1 Tiêu chuẩn chọn đối tượng nghiên cứu 39
2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 39
2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 39
2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 39
2.2.2 Phương pháp thu thập số liệu 40
2.2.3 Các chỉ số và biến số nghiên cứu 40
2.2.4 Tiến trình nghiên cứu 42
2.2.5 Xử lý số liệu 57
2.3 VẤN ĐỀ ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU 57
2.4 SƠ ĐỒ MÔ HÌNH NGHIÊN CỨU 58
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 59
3.1 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG 59
3.1.1 Đặc điểm về tuổi và giới 59
3.1.2 Tiền sử và mức độ hút thuốc 60
3.1.3.Thời gian từ khi có triệu chứng đến khi khám bệnh 61
Trang 83.1.4 Triệu chứng lâm sàng 62
3.1.5 Công thức máu 63
3.1.6 Đánh giá rối loạn thông khí trên chức năng hô hấp 63
3.1.7 Vị trí khối u trên phim chụp CLVT lồng ngực 64
3.1.8 Kích thước khối u trên phim chụp CLVT lồng ngực 66
3.1.9 Đặc điểm hình dạng và mật độ khối u trên CLVT lồng ngực 66
3.1.10 Đặc điểm tổn thương khối u trên phim chụp CLVT lồng ngực 67
3.1.11 Các tổn thương phối hợp trên phim chụp CLVT lồng ngực 68
3.1.12 Liên quan giữa vị trí khối u với tiền sử hút thuốc và sự di căn 69
3.1.13 Phân chia giai đoạn theo TNM 70
3.3.14 Tổn thương trên nội soi phế quản 72
3.2 PHÂN LOẠI MÔ BỆNH HỌC VÀ ĐỘT BIẾN GEN EGFR 75
3.2.1 Các bệnh phẩm định típ mô bệnh học 75
3.2.2 Các phương pháp định típ MBH UTBMTPQ 75
3.2.3 Phân típ MBH ung thư biểu mô tuyến IASLC/ATS/ERS 2011 và một số mối liên quan 76
3.2.4 Hóa mô miễn dịch của UTBMT phế quản theo phân loại IASLC/ATS/ERS 2011 88
3.2.5 Đột biến EGFR của ung thư biểu mô tuyến và một số mối liên quan 88
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 93
4.1 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG 93
4.1.1 Đặc điểm về tuổi và giới 93
4.1.2 Tiền sử và mức độ hút thuốc lá, thuốc lào 95
4.1.3 Thời gian từ khi có triệu chứng đến khi khám bệnh 96
4.1.4 Triệu chứng lâm sàng 97
4.1.5 Công thức máu 99
4.1.6 Đánh giá rối loạn thông khí trên chức năng hô hấp 99
Trang 94.1.7 Vị trí khối u trên phim chụp CLVT lồng ngực 99
4.1.8 Kích thước khối u trên phim chụp CLVT lồng ngực 102
4.1.9 Đặc điểm hình dạng và mật độ khối u trên CLVT lồng ngực 103
4.1.10 Đặc điểm tổn thương khối u trên phim chụp CLVT lồng ngực 104
4.1.11 Các tổn thương phối hợp trên phim chụp CLVT lồng ngực 105
4.1.12 Mối liên quan giữa vị trí khối u với tiền sử hút thuốc và sự di căn 106
4.1.13 Phân chia giai đoạn TNM 107
4.1.14 Tổn thương trên nội soi phế quản 109
4.2 PHÂN LOẠI MÔ BỆNH HỌC VÀ ĐỘT BIẾN GEN EGFR 111
4.2.1 Các bệnh phẩm định típ mô bệnh học 111
4.2.2 Các phương pháp định típ MBH UTBMTPQ 112
4.2.3 Phân típ MBH ung thư biểu mô tuyến IASLC/ATS/ERS 2011 và một số mối liên quan 113
4.2.4 Hóa mô miễn dịch của UTBMT phế quản theo phân loại IASLC/ATS/ERS 2011 122
4.2.5 Đột biến EGFR của UTBMT phế quản và một số mối liên quan 124
KẾT LUẬN 130
KHUYẾN NGHỊ 132 DANH MỤC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ ĐƯỢC CÔNG BỐ CÓ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
Trang 10DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1 Các hội chứng cận ung thư liên quan đến ung thư phổi 8
Bảng 1.2 Phân típ mô bệnh học Ung thư biểu mô tuyến 33
Bảng 2.1 Các chỉ số cơ bản khi đo chức năng hô hấp 45
Bảng 2.2 Phân nhóm giai đoạn theo ký hiệu TNM và dưới nhóm 47
Bảng 2.3 Phân típ MBH UTBMT phế quản theo IASLC/ATS/ERS 2011 50
Bảng 3.1 Phân bố tuổi và giới của đối tượng nghiên cứu 59
Bảng 3.2 Mức độ hút thuốc lá, thuốc lào 61
Bảng 3.3 Triệu chứng lâm sàng của bệnh nhân 62
Bảng 3.4 Kết quả công thức máu 63
Bảng 3.5 Đánh giá rối loạn thông khí trên CNHH 63
Bảng 3.6 Vị trí khối u trên cắt lớp vi tính theo thùy phổi 64
Bảng 3.7 Phân loại vị trí u theo giới 65
Bảng 3.8 Đặc điểm hình dạng và mật độ khối u trên CLVT 66
Bảng 3.9 Các tổn thương phối hợp trên phim CLVT 68
Bảng 3.10 Liên quan giữa vị trí khối u với tiền sử hút thuốc 69
Bảng 3.11 Liên quan giữa vị trí khối u với sự di căn xa 69
Bảng 3.12 Phân loại giai đoạn T 70
Bảng 3.13 Phân loại giai đoạn N 70
Bảng 3.14 Phân loại giai đoạn M 71
Bảng 3.15 Liên quan giữa vị trí khối u và tổn thương qua nội soi phế quản 72
Bảng 3.16 Vị trí tổn thương qua nội soi phế quản 73
Bảng 3.17 Dạng tổn thương qua nội soi phế quản 73
Bảng 3.18 Dạng tổn thương qua nội soi phế quảncủa khối u ở ngoại vi 74
Bảng 3.19 Phân típ MBH ung thư biểu mô tuyến IASLC/ATS/ERS 2011 76
Bảng 3.20 Độ biệt hóa mô bệnh học của UTBMT 76
Trang 11Bảng 3.21 Mối liên quan giữa phân típ MBH với giới 77
Bảng 3.22 Mối liên quan giữa phân típ MBH với phân nhóm tuổi 78
Bảng 3.23 Mối liên quan giữa phân típ MBH với tiền sử hút thuốc 79
Bảng 3.24 Mối liên quan giữa phân típ MBH với vị trí khối u 80
Bảng 3.25 Mối liên quan giữa phân típ MBH với hình thái khối u 81
Bảng 3.26 Mối liên quan giữa phân típ MBH với kích thước khối u trên CLVT 82
Bảng 3.27 Mối liên quan giữa phân típ MBH với mật độ khối u trên CLVT 83
Bảng 3.28 Mối liên quan giữa phân típ MBH với sự di căn xa 86
Bảng 3.29 Mối liên quan giữa phân típ MBH với ổn thương qua NSPQ 87
Bảng 3.30 Tần suất bộc lộ các dấu ấn HMMD 88
Bảng 3.31 Các vị trí đột biến EGFR 89
Bảng 3.32 Các loại đột biến EGFR 89
Bảng 3.33 Mối liên quan giữa đột biến EGFR với giới, nhóm tuổi, tiền sử hút thuốc, vị trí, kích thước, hình dạng, sự di căn của khối u 90
Bảng 3.34 Mối liên quan giữa đột biến EGFR và giai đoạn bệnh 91
Bảng 3.35 Mối liên quan giữa đột biến EGFR với phân típ MBH của UTBMT theo IASLC/ATS/ERS 2011 92
Bảng 4.1 So sánh một số nghiên cứu về vị trí u của UTBMT 100
Bảng 4.2 So sánh một số nghiên cứu về phân típ MBH của UTBMT theo IASLC/ATS/ERS 2011 114
Trang 12DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1 Phân bố nhóm tuổi theo giới 60
Biểu đồ 3.2 Tiền sử hút thuốc lá, lào 60
Biểu đồ 3.3 Thời gian từ khi có triệu chứng đến khi khám bệnh 61
Biểu đồ 3.4 Vị trí khối u trên phim CLVT lồng ngực 64
Biểu đồ 3.5 Kích thước khối u trên phim chụp CLVT lồng ngực 66
Biểu đồ 3.6 Đặc điểm dạng tổn thương trên phim chụp CLVT lồng ngực 67
Biểu đồ 3.7 Phân chia giai đoạn TNM 71
Biểu đồ 3.8 Tổn thương trên nội soi phế quản 72
Biểu đồ 3.9 Các bệnh phẩm định típ mô bệnh học 75
Biểu đồ 3.10 Các phương pháp định típ MBH UTBMTPQ 75
Biểu đồ 3.11 Tỷ lệ đột biến gen của UTBMT 88
Trang 13DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1 Hình ảnh nốt thuỳ trên phổi trái (A), nốt phổi phải (B) 12
Hình 1.2 Hình ảnh u phổi trái, phải bờ tua gai 13
Hình 1.3 Hình ảnh mật độ khối u 14
Hình 1.4 Hình ảnh S Golden của u phổi và hình ảnh NSPQ 16
Hình 1.5 Hình ảnh khối u trong lòng phế quản 19
Hình 1.6 Hình ảnh STXTN dưới CLVT chẩn đoán u phổi 20
Hình 1.7 Hình ảnh nốt đơn độc phổi phải, trái của UTBMT 22
Hình 1.8 Nguyên lý chung của kỹ thuật HMMD 29
Hình 2.1 Đo kích thước u trên cửa sổ nhu mô 43
Hình 2.2 Cách đo kích thước khối u theo tiêu chuẩn của WHO và RECIST 43
Hình 2.3 Mô hình vị trí khối u trung tâm và ngoại vi trên CLVT lồng ngực 45
Hình 2.4 Sinh thiết xuyên thành ngực dưới CLVT và lọ đựng bệnh phẩm sau sinh thiết tại Trung tâm Hô hấp – Bệnh viện Bạch Mai 48
Hình 2.5 Tổn thương MBH Lepedic HE x 200 51
Hình 2.6 UTBMT dạng chùm nang HE x 100 52
Hình 2.7 UTBMT nhú HE x 200 52
Hình 2.8 UTBMT vi nhú HE x 400 53
Hình 2.9 Hình UTBMT nhầy xâm lấn HE x 400 53
Hình 2.10 UTBMT đặc HE, DPAS x 400 54
Hình 2.11 UTBMT dạng bào thai 54
Hình 2.12 UTBMT nhầy dạng keo HE x 400 55
Hình 2.13 UTBMT típ ruột HE x 200 55
Hình 3.1: UTBMT dạng chùm nang (Mã GPB: SJ5449) HE 200 và CLVT lồng ngực 84
Hình 3.2: UTBMT thể vi nhú (Mã GPB SJ5054) HE 200 và CLVT lồng ngực 84
Trang 14Hình 3.3: UTBMT thể đặc (Mã GPB SJ3998) HE 200 và CLVT lồng ngực 84Hình 3.4: UTBMT nhú (Mã GPB SJ3711) HE 200 và CLVT lồng ngực 85Hình 3.5: UTBMT nhầy (Mã GPB SJ9827) và CLVT lồng ngực 85Hình 3.6: UTBMT dạng Lepidic (Mã GPB SH5911)HE 200 và CLVT
lồng ngực 85
12,13,14,16,19,20,22,29,43,47,48,51-55,60,61,64,66,67,71,72,75,84,85,88,155,156,165 1-11,15,17,18,21,23-28,30-42,44-46,49,50,56-59,62,63,65,68-70,73,74,76-83,86,87,89- 154,157-164,166-
Trang 15Luận án đầy đủ ở file: Luận án full