CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA THUỐC

Đối với các loại thuốc liên quan đến các quá trình chuyển hóa của cơ thể, thông thường thuốc phải tác động với chất nhận, hệ thống receptor, rồi từ đó đưa đến tác dụng do thuốc tạo ra...

BÀI 3

DƯỢC LỰC HỌC

CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA THUỐC

MỤC TIÊU HỌC TẬP

1 Biết được receptor và vai trò của receptor trong tác dụng của thuốc

2 Phân biệt được chất chủ vận và chất đối kháng

3 Trình bày được các cách tác động của dược phẩm lên cơ thể sống

4 Hiểu được các cơ chế tác dụng chung của thuốc

Dược lực học nghiên cứu tác dụng của thuốc lên cơ thể sống, gồm có tương tác với receptor, liên quan giữa liều dùng và đáp ứng, cơ chế của tác dụng trị liệu và độc tính Phân tích càng đầy đủ được các tác dụng thì càng cung cấp được đầy đủ cơ sở cho việc dùng thuốc hợp lý trong trong điều trị Mỗi thuốc, tùy theo liều dùng sẽ có tác dụng sớm hay đặc hiệu trên một mô, một cơ quan hay một hệ thống của cơ thể, và được sử dụng để điều trị bệnh, được gọi là tác dụng chính Ngoài ra mỗi thuốc còn có thể có nhiều tác dụng khác, không được dùng trong điều trị, trái lại còn gây khó chịu cho người dùng thuốc (buồn nôn, nôn, chóng mặt, nhức đầu,…) được gọi là tác dụng phụ, tác dụng không mong muốn hay tác dụng ngọai ý Tất cả tác dụng đó là đối tượng nghiên cứu của dược lực học

CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA DƯỢC PHẨM

Màng tế bào có vai trò quan trọng trong nhiều quá trình sinh học nói chung và liên quan nhiều đến tác dụng của thuốc Sự tác dụng của thuốc vào

cơ thể trước tiên phải thông qua màng Đó là sự chuyển hóa thuốc vào cơ thể qua màng tế bào để tạo được tác dụng của thuốc

Nhiều thuốc ảnh hưởng trực tiếp vào tế bào thông qua sự khuếch tán, hòa tan thuốc qua màng tế bào, rồi ảnh hưởng trực tiếp đến các quá trình chuyển hóa của tế bào Đối với các loại thuốc liên quan đến các quá trình chuyển hóa của cơ thể, thông thường thuốc phải tác động với chất nhận, hệ thống receptor, rồi từ đó đưa đến tác dụng do thuốc tạo ra

Như vậy, để có tác động, thuốc phải gắn chuyên biệt vào thành phần nào đó của tế bào, đó là receptor

1 Khái niệm về receptor (hay thụ thể)

1.1 Định nghĩa

Receptor (hay thụ thể, nơi tiếp thu) là những protein có phân tử lượng lớn, tồn tại với một lượng giới hạn trong một số tế bào đích, có khả năng nhận biết và gắn đặc hiệu với một số phân tử khác (ligand) ở ngoài tế bào đích để gây ra tác dụng sinh học đặc hiệu

K 1

D + R  DR  R’ + D  tác dụng sinh học

K 2

D: thuốc R: receptor R’: receptor hoạt hóa

K 1 , K 2 : Hằng số phối hợp và phân ly

Receptor có khả năng truyền đạt thông tin hóa học từ một tế bào khác thông qua vai trò của ligand

Ligand là phân tử “thông tin” tự nhiên hay nội sinh (hormon, chất dẫn truyền thần kinh, autacoid) hoặc tác nhân ngoại sinh (chất hữu cơ có phân tử nhỏ, thuốc và ngay cả một vài ion)

1.2 Trạng thái cấu trúc phân tử của receptor

Thành phần của receptor thường là protein, có 2 loại receptor:

- Receptor cố định trên màng tế bào: Là loại receptor khi họat động

vẫn không rời màng Các receptor loại này thường gồm nhiều tiểu đơn vị trong đó một số là những protein khu trú xuyên suốt cả trong và ngoài màng

tế bào Ligand được gắn với receptor đặc hiệu của nó ở phía mặt ngoài màng

tế bào, sẽ khởi động một loạt phản ứng của tế bào nhưng receptor vẫn không rời vị trí khỏi màng tế bào

- Receptor có khả năng di chuyển trong tế bào

+ Một số receptor khi gắn với ligand thì rời khỏi màng đi vào bên trong bào tương Hiện tượng này gọi là sự xâm nhập, một cách truyền đạt thông tin vào trong và cũng là cách để giảm bớt số lượng receptor được hoạt hóa để hoạt động

+ Một số receptor khác như hòa tan trong bào tương Như receptor của steroid và tuyến giáp nằm trong bào tương sẽ di chuyển vào trong nhân để

gắn với một đoạn đặc hiệu của ADN, tạo nên sự hoạt hóa cho sự sao chép một gen nào đó

Hiện nay, đã phát hiện trên 20 loại receptor hội đủ 4 điều kiện sau:

 Có tính chọn lọc cao đối với chất chủ vận

 Có tính chọn lọc cao đối với chất đối vận

 Có tính nhạy cảm cao đối với hiệu ứng sinh học

 Không phải là cơ chất của men, hoặc chất cạnh tranh với men

1.3 Đặc tính của các receptor

Receptor có 2 chức phận:

1) Nhận biết các phân tử thông tin (ligand) bằng sự gắn đặc hiệu các phân tử này vào receptor theo các liên kết hóa học Các loại liên kết này có thể là:

- Liên kết thuận nghịch: Bao gồm liên kết ion, liên kết hydro, liên kết

van-der-waals Các lực liên kết này đều mang tính thuận nghịch

+ Liên kết ion: Các chất hóa học mang điện tích sẽ gắn vào vùng

mang điện tích trái dấu của receptor, với lực liên kết khoảng 5-10kcal/mol Ví dụ: nhóm amoni bậc 4 của acetylcholin có điện tích dương

+ Liên kết hydro: Do sự phân bố không đồng đều electron trong

phân tử nên có mối liên kết giữa nguyên tử hydro với các nguyên tử có điện tích âm cao như oxy, nitơ và fluor, lực liên kết khoảng 2-5 kcal/ mol

+ Liên kết Van-der-Waals: Là lực liên kết giữa các electron với

các nhân của các phân tử kế bên, phụ thuộc vào khoảng cách giữa các phân

tử Lực này tương đối yếu, khoảng 0,5kcal/mol Ví dụ: các thuốc có vòng benzen, có mật độ electron phân bố đồng đều thường có mối liên kết này

- Liên kết không thuận nghịch:

+ Liên kết cộng hóa trị: Là lực liên kết giữa các nguyên tử bằng

những cặp điện tử chung Lực liên kết lớn, 50-150kcal/ mol, nên là liên kết không thuận nghịch ở nhiệt độ cơ thể, không có chất xúc tác và ít gặp Ví dụ: liên kết giữa chất alkyl hóa với tế bào ung thư, thuốc ức chế IMAO, thuốc trừ sâu phospho hữu cơ với cholinesterase

Một phân tử thuốc có thể gắn vào receptor bằng nhiều kiểu liên kết khác nhau Ví dụ: Acetylcholin gắn vào receptor M-cholinergic theo các đường nối hóa học như sau:

 Nhóm CH 2 -CH 2 gắn với Receptor bằng liên kết phân tử (lực der-Waals)

Van- Hai gốc CH 3 của amin bậc 4 gắn vào các khoang của vị trí anion cũng bằng lực Van-der-Waals

 Liên kết ion giữa N mang điện tích (+) của Acetylcholin với vị trí anion của Receptor

Hình 3.1 Phức hợp Acetylcholin-Receptor M

Với cấu trúc là protein, các receptor có thể nhận biết đặc hiệu một phân

tử gắn vào có cấu trúc 3 chiều Vì vậy, tác dụng dược lý của những thuốc cần

sự kết dính với receptor thường chịu ảnh hưởng của dạng đồng phân Sự khác nhau về lập thể trong cấu trúc 3 chiều của các dạng đồng phân của một phân

tử thuốc chính là nguyên nhân dẫn đến sự khác nhau trong tác dụng sinh học

- Các receptor nằm ở nhân tế bào: Các receptor này được hoạt hóa bời

các ligand và đến gắn trên các vị trí đặc hiệu của ADN nằm trong các vùng đều hòa gen, gây ra sự sao chép các gen đặc hiệu (Ví dụ Rc của hormon steroid, Vitamin D3,…)

- Các recepter nằm ở màng tế bào: Vì ở xa nhân nên không tham gia

trực tiếp vào sự biểu hiện của gen như trên Khi các ligand tác động lên receptor sẽ làm họat hóa các phân tử trung gian (được gọi là chất truyền tin thứ 2) như AMPc , GMPc , IP,… Những chất này sẽ gây ra một loạt phản ứng trong tế bào, dẫn tới một thay đổi trong chuyển hóa tế bào, cùng với, hoặc không có sự thay đổi về biểu hiện gen

Nhưng có khi thuốc gắn vào tế bào mà không gây ra tác động, nơi thuốc gắn được gọi là nơi tiếp nhận (aceptor)

1.4 Vai trò của các receptor

- Chịu trách nhiệm về tính chọn lọc trong sự tác động của dược phẩm

- Là yếu tố quyết định về lượng mối liên hệ giữa liều dùng hay nồng độ dược phẩm với hiệu ứng dược lực sinh ra

- Làm trung gian cho hoạt động của những chất đối vận dược lý

2 Các cơ chế tác dụng của dược phẩm

2.1 Tác dụng của thuốc thông qua receptor

2.1.1 Receptor và đáp ứng sinh học của thuốc

2.1.1.1 Tư cách tác động của thuốc trên receptor

Tại receptor, thuốc có thể tác động với các tư cách:

 Chất chủ vận (Agonist): là những chất vừa có ái lực với receptor

tạo phức hợp [DR], vừa gây ra hoạt tính bản thể

 Chất chủ vận từng phần (partial agonist): là chất có ái lực với

receptor tạo phức hợp [DR] gây ra hoạt tính bản thể nhưng không đạt mức tối

đa như chất chủ vận và nếu có tăng nồng độ chất này lên thì tác dụng cũng không tăng hơn nữa ngay cả khi đã bảo hòa receptor.Tùy trường hợp, chất chủ vận từng phần vừa có tính chất của chất đối kháng, vừa có tính chất của chất chủ vận

 Chất đối vận hay chất đối kháng (Antagonist): là những chất

gắn trên receptor nhưng không hoạt hóa receptor và ngăn chặn chất chủ vận tạo ra hiệu ứng

2.1.1.2 Đáp ứng sinh học trong tương tác giữa thuốc và receptor

Có thể gặp các đáp ứng sinh học sau trong tương tác giữa thuốc và receptor

 Đối kháng dược lý

Chất đối kháng gắn cùng với receptor chất chủ vận nhưng không hoạt hóa receptor đó Chất nào có ái lực mạnh hơn với thụ thể sẽ phát huy được tác

dụng Đối kháng dược lý còn được chia thành:

- Đối kháng cạnh tranh (competitive antagonist) hay đối kháng thuận nghịch: Khi chất đối kháng gắn cùng một nơi với chất chủ vận theo

cách thuận nghịch hay ít nhất ngăn không cho chất chủ vận gắn vào receptor Khi đó sự đối kháng phụ thuộc vào nồng độ của chất chủ vận và chất đối kháng, khi tăng nồng độ chất chủ vận lên sẽ gây lại hoạt năng của chất này

Ví dụ: Atropin là chất đối kháng cạnh tranh của acetylcholin; Propranolol là chất đối kháng cạnh tranh của isoproterenol; sự đối kháng giữa morphin và naloxon

- Đối kháng không thuận nghịch (irreversible antagonist): Khi

chất đối kháng gắn cùng một nơi với chất chủ vận theo cách không thuận nghịch cho tác động dược lý ngược lại chất chủ vận Dù tăng liều của chất chủ vận cũng không gây lại hoạt tính của chất chủ vận Ví dụ: Phenoxybenzamin

là chất đối kháng không thuận nghịch của epinephrin

- Đối kháng không cạnh tranh (noncompetitive antagonist hoặc uncompetitive antagonist): Chất đối kháng làm giảm tác dụng của chất

chủ vận khi nó tương tác ngoài vị trí gắn của chất chủ vận với receptor Ví dụ Papaverin làm giảm co thắt cơ trơn là chất đối kháng không cạnh tranh với acetylcholin; các dược phẩm gây tê tác động bằng cách chẹn trên kênh Na+điện thế của màng tế bào

 Đối kháng sinh lý

Chất đối kháng gắn trên receptor khác với receptor của chất chủ vận gắn kết lên và gây tác động ngược lại với tác động của chất chủ vận Sự đối kháng sinh lý thường gặp trong sử dụng thuốc đặc biệt để điều trị ngộ độc thuốc Ví dụ Epinephrin gây giãn phế quản (thông qua receptor -adrenergic)

là chất đối kháng sinh lý của histamin là chất gây co thắt phế quản (thông qua

Rc H1)

 Đối kháng hóa học

Chất đối kháng gắn trực tiếp lên chất bị đối kháng và ngăn chất này tiến tới mục tiêu tác động Ví dụ Dimercaprol là chất đối kháng hóa học của chì và các kim lọai nặng khác do gắn trực tiếp với các kim lọai này, nên ngăn các kim loại nặng gắn vào mục tiêu tác động là các enzym để gây độc trong cơ

thể Pralidoxim gắn rất mạnh với gốc phospho của thuốc trừ sâu phospho hữu

cơ ức chế nhóm cholinesterase

2.1.1.3 Phương cách tác động của dược phẩm trên receptor

 Một dược phẩm tác động lên một receptor duy nhất

[ dược phẩm ] [ receptor ]

Có 2 trường hợp xảy ra:

- Loại receptor này chỉ có ở một loại mô duy nhất Ví dụ: các Glycosid tim chỉ có receptor trên cơ tim

- Loại receptor chỉ có ở một loại mô, nhưng mô này lại hiện diện ở nhiều nơi Ví dụ: Acetylcholin chỉ có receptor trên cơ trơn, nhưng cơ trơn lại

có ở mạch máu, mật, khí quản,… nên gây hiệu ứng ở nhiều nơi

 Một dược phẩm tác động lên nhiều receptor

[receptor]1

[receptor]3

Có thể gặp các trường hợp sau:

- Các receptor này có thể nằm trên cùng một loại mô.Ví dụ: Adrenalin

có 2 receptor  và  cùng nằm trên mạch máu, nhưng cho tác dụng ngược nhau

- Các receptor này có thể nằm trên nhiều mô khác nhau Ví dụ: Histamin có receptor H1 trên cơ trơn đường tiêu hóa gây co thắt mạnh; receptor H2 trên tế bào thành dạ dày làm tăng tiết acid dạ dày

 Nhiều dược phẩm tác động lên một receptor duy nhất

[dược phẩm 1]

[ receptor ] [dược phẩm 2]

Sẽ xảy ra hiện tượng cạnh tranh gắn kết trên receptor và kết quả phụ thuộc vào dược phẩm nào có nồng độ cao hơn và ái lực tốt hơn với receptor

2.1.2 Tương tác giữa thuốc và receptor ở mức độ phân tử

Tương tác giữa thuốc và receptor xảy ra qua 2 giai đoạn :

- Giai đoạn đầu: Là tương tác vật lý, sự tương tác này có thể thuận nghịch hoặc không thuận nghịch

- Giai đoạn sau: Là giai đoạn tương tác về hóa học và phát sinh đáp ứng

thụ thể Ariens đã đưa ra khái niệm "Hoạt tính bản thể hay hoạt tính nội

tại" (intrinsic activity), ký hiệu là 

2.1.3 Các loại receptor sinh lý và cơ chế tác động dựa trên receptor

2.1.3.1 Receptor nhân tế bào hay receptor nội bào

Là loại receptor có khả năng di chuyển bên trong tế bào trung gian của

sự điều hòa sao chép ADN

] [

] ][

[

DR

R D

- Về cấu trúc: Các Receptor nhân tế bào có cấu trúc thành từng vùng

chức phận Đây là các receptor sinh lý đặc trưng cho hormon steroid và hormon tuyến giáp, đó là:

+ Các receptor steroid: như receptor glucocorticoid, aldosteron, progesteron, androgen, estrogen

+ Các receptor nhân tế bào khác: như receptor thyroid, β-thyroid, acid retinoic, vitamin D3

vị trí gắn vào ADN Khi ligand gắn vào receptor, protein che phủ bị tách ra và receptor được hoạt hóa, có khả năng di chuyển vào nhân, gắn vào vị trí tác động tại ADN

2.1.3.2 Receptor màng tế bào

Là loại receptor cố định trên màng tế bào, khi hoạt động vẫn không rời

màng Vai trò của các receptor này là:

+ Nhận dạng ligand ở màng tế bào

+ Tạo ra tín hiệu vào trong tế bào qua một phân tử hóa học trung gian khác

- Về cấu trúc: Các receptor loại này thường gồm nhiều tiểu đơn vị,

trong đó một số là những protein khu trú xuyên suốt cả trong và ngoài màng

tế bào Ligand được gắn vào receptor ở phía mặt ngoài màng tế bào Gồm có:

+ Các Receptor gắn với một kênh ion

+ Các Receptor có vùng xuyên màng

- Cơ chế tác dụng: Khi các ligand tác động lên receptor sẽ làm hoạt

hóa các phân tử trung gian (chất truyền tin thứ 2: AMPc, GMPc, canxi, DAG,

IP3, ) Những chất này sẽ gây ra một loạt phản ứng trong tế bào, dẫn tới thay đổi trong chuyển hóa tế bào

2.1.3.2.1 Receptor gắn với kênh ion

Receptor gắn với kênh ion, còn gọi là receptor kênh (channel receptor),

là những receptor có liên quan đến một kênh dẫn truyền ion qua màng tế bào; được cấu tạo từ những tiểu đơn vị protein Các tiểu đơn vị này tập hợp với nhau để có chức năng như là một kênh vận chuyển ion, như:

- Receptor của acetylcholin, glutamat và serotonin là receptor gắn kết với kênh ion vận chuyển cation, nó cho thấm qua cả Na+

Như vậy, receptor gắn kết với kênh ion là đặc trưng của sự đáp ứng

nhanh trong hệ thống thần kinh Ví dụ: GABA, là chất dẫn truyền thần kinh

ức chế, gắn vào receptor của nó gây mở kênh Cl-, sinh điện thế hậu sinap ức chế, làm giảm hoạt động của hệ TKTW Các Barbiturat và Benzodiazepin thông qua receptor này làm tăng cường tác động của GABA, nên có tác dụng

an thần-gây ngủ

2.1.3.2.2 Các receptor có vùng xuyên màng

 Receptor kết dính protein kinase (PKR)

PKR là loại receptor màng tế bào mà bản thân có chứa enzym thực hiện quá trình phosphoryl hoặc liên kết với một kinase khác Phần lớn receptor loại này liên quan nhiều đến quá trình miễn dịch chuyển hóa Theo cấu trúc, có thể chia PKR làm hai loại lớn:

1) PKR chứa protein kinase nội phân tử (Receptor nằm trên enzym

xuyên màng)

- Là receptor mà trong phân tử của nó chứa acid amin loại tyrosin, serin hay threonin có khả năng phosphoryl hóa (protein kinase), rồi từ đó thực hiện dây truyền phosphoryl hóa cho nhiều loại protein khác để tạo ra tác dụng sinh học nhờ do protein kinase nằm trong thành phần của phức hợp receptor

- Vị trí receptor để gắn thuốc quay ra ngoài, vị trí thành phần tác động (effector) có hoạt tính enzym (thường là tyrosin kinase, serin kinase) quay vào

mặt trong, nghĩa là phía bào tương Thuốc gắn vào receptor ở mặt ngoài của enzym, hoạt hóa enzym ở mặt trong làm thay đổi hoạt tính nội bào

- Gồm có:

+ Receptor chứa tyrosin kinase có khả năng tác động tăng sinh tế bào Loại này gồm các receptor chịu tác động của ligand các loại như insulin, neurotropin, yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGF), yếu tố tăng trưởng giống insulin (IGF),

+ Receptor chứa serin kinase và threonin kinase nội phân tử, có tác dụng chủ yếu đối với quá trình chuyển hóa Loại này là receptor chịu tác động của yếu tố tăng trưởng biến hình (TGF)

2) PKR liên hợp với protein kinase (Receptor trên phân tử xuyên

màng, phân tử này gắn với tyrosin kinase nội bào):

Các receptor nhóm này không có đặc tính enzym tyrosin kinase nhưng hoạt động qua trung gian của enzym này ở bào tương Tyrosin kinase không thuộc vào phân tử xuyên màng chứa receptor mà riêng biệt ở bào tương, gồm

3 loại:

+ Thuộc họ Janus kinase, còn gọi là JAK

+ Srl tập trung phía trong màng bào tương

+ FaK (focal adhesion kinase)

Khi thuốc hoạt hóa receptor, phân tử tyrosin kinase (JAK) được hoạt hóa gây ra sự phosphoryl hóa phân tử STAT STAT sẽ di chuyển vào nhân để điều hòa sự phiên mã

Thường đây là những receptor cytokin, các ligand của nhóm này là: erthropoietin, thrombopoietin, IL-3, yếu tố hoại tử khối u (TNF-α),

 Receptor kết dính protein-G (GPR)

- Cấu trúc: GPR là một hệ thống receptor nối kết protein G với

receptor Hệ thống này phức tạp bao gồm một họ G protein, là các protein gắn trên GTP (Guanosin triphosphat), gồm nhiều tiểu đơn vị như , ,  Hiện nay

đã biết nhiều loại receptor nhóm này như receptor serotonin, receptor - và

- adrenergic, receptor morphinic

- Vai trò protein G: Có vai trò quan trọng đối với phức hợp receptor

như: tham gia vào thành phần nhiều loại receptor và tạo nên tác dụng sinh học; làm nhiệm vụ chuyển tải thông tin của ligand; tham gia điều hòa hoạt

động của receptor; tham gia điều hòa IP3. Thông thường tiểu đơn vị α giữ vai trò kích thích là loại protein Gs, và kìm hảm là loại protein Gi Còn tiểu đơn

vị β và γ thường đóng vai trò điều hoạt động của sự kích thích hay kìm hãm

Bảng 3.1 Tác động của ligand đối với các nhóm chứa protein G

Protein G Dấu hiệu tác động Ligand liên kết

Protein Gs Hoạt hóa adenyl cyclase làm

tăng AMP vòng

Glucagon, Thyrotropin, prostanoid

Protein Gi, Go Ức chế adenyl cyclase gây đóng

kênh Ca+, mở kênh K+

làm giảm AMP vòng, GMP vòng

Somatostatin, neuropeptid γ

Protein Gq Phosphatidylinositol Thromboxan, bombesin,

endothelin, angiotensin, bradykinin

- Cơ chế hoạt động của GPR: Các ligand gắn lên receptor ở mặt ngoài

màng tế bào sẽ làm hoạt hóa chúng Các receptor được hoạt hóa sẽ hoạt hóa protein G nằm trên màng tế bào, làm thay đổi hoạt tính enzym của effector (thành phần tác động, thường là những enzym như adenylyl cyclase, phospholipase C và A2 hoặc kênh ion) Điều này dẫn đến thay đổi nồng độ chất truyền tin thứ 2 nội bào như: AMPc, GMPc, calci và phosphoinositid Những chất này sẽ gây ra một loạt phản ứng trong tế bào, dẫn tới thay đổi trong chuyển hóa tế bào Cơ chế được mô tả chi tiết như sau:

 Ở trạng thái không hoạt động, 3 tiểu đơn vị của protein G vẫn gắn vào nhau và vào receptor, trong đó, tiểu đơn vị  ở dạng không hoạt động

R





Protein G GDP

AC