CHUYÊN ĐỀ THUỐC ĐIỀU TRỊ BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG

Trình bày được cơ chế tác dụng, tai biến, chỉ định của các nhóm thuốc điều trị đái tháo đường.. Thuốc điều trị bệnh đái tháo đường: gồm 3 nhóm - Insulin - Thuốc điều trị đái tháo đường u

BÀI 8

THUỐC ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG

Mục tiêu

1 Phân loại được các nhóm thuốc điều trị bệnh đái tháo đường

2 Trình bày được cơ chế tác dụng, tai biến, chỉ định của các nhóm thuốc điều trị đái tháo đường

3 Vận dụng được nhóm thuốc điều trị đái tháo đường

1 Đại cương về bệnh đái tháo đường

1.1 Tiêu chí chẩn đoán đái tháo đường (ĐTĐ) của Hiệp Hội Đái Tháo Đưởng

Mỹ (American Diabetes Association: ADA) và WHO

- Đường huyết tương lúc đói (fasting plasma glucose: FPG)  126mg/dl (7,0 mmol/L)

- Đường huyết tương bất kỳ  200mg/dl (11,1 mmol/L) Kết hợp với các triệu chứng tăng đường huyết

- Nghiệm pháp dung nạp glucose (oral glucose tolerance test: OGT) đo

đường huyết tương 2 giờ sau uống 75 g glucose: ≥ 200 mg/dl (11,1 mmol/L)

- HbA1c ≥ 6,5 % (phòng xét nghiệm phải được chuẩn hóa bởi NGSP: National Glyco-hemoglobin Standardlization Program)

Nếu không có những triệu chứng tăng đường huyết kèm theo, xét nghiệm

1, 3, 4 phải được xác định lại lần 2 sau ít nhất 24 giờ

1.2 Tiền đái tháo đường

1.2.1 Đường huyết sau ăn

- Đường huyết sau ăn bình thường: Đường huyết khi làm nghiệm pháp

dung nạp glucose < 140mg/dl

- Rối loạn dung nạp glucose (Impaired glucose tolerance: IGT) đường

huyết khi làm nghiệm pháp dung nạp glucose ≥ 140 mg/dl (7,8 mmol/L) và < 200mg/dl (11,1 mmol/L)

1.2.2 Đường huyết lúc đói (FPG)

- Đường huyết lúc đói bình thường: < 110 mg/dl

- Rối loạn đường huyết lúc đói (Impaired fasting glucose = IFG): ≥ 110

mg/dl (6,5 mmol/L) và < 126mg/dl (7,0 mmol/L)

1.2.3 HbA 1c: 5,7% - 6,4%

1.3 Phân loại đái tháo đường: theo WHO 1998

- ĐTĐ type 1: tế bào  bị hủy, thường đưa đến thiếu insulin tuyệt đối

- ĐTĐ type 2:

+ Khiếm khuyết trong bài tiết insulin

+ Đề kháng insulin tại mô đích

- ĐTĐ trong thai kỳ

- ĐTĐ liên hệ đến suy dinh dưỡng

- Các type ĐTĐ khác (đái tháo đường thứ phát)

Bảng 8.1 Phân biệt ĐTĐ type 1 và type 2

Tuổi khởi bệnh điển hình < 30 > 40

Bệnh sinh Bệnh tự miễn, tế bào

β bị phá huỷ

- Tổn thương bài tiết insulin

- Đề kháng insulin

Tỷ lệ mắc bệnh trên 2 anh chị

em sinh đôi cùng trứng 30 - 40 % # 90-100 %

Insulin huyết tương Không hoặc rất ít Bình thường, cao, thấp Biến chứng nhiễm toan ceton Dễ bị Ít có khả năng

Thuốc trị ĐTĐT uống Không hiệu quả Có hiệu quả

2 Thuốc điều trị bệnh đái tháo đường: gồm 3 nhóm

- Insulin

- Thuốc điều trị đái tháo đường uống

- Thuốc điều trị đái tháo đường tiêm không phải insulin

2.1 Insulin

Insulin trong cơ thể do tế bào beta của đảo langerhans tụy sản xuất, là một polypetid gồm 2 chuỗi A và B

- A : có 21 Aa

- B : có 30 Aa Hai chuỗi A và B nối với nhau bằng 2 cầu nối disulfur

Chuoãi A

Chuoãi B

T

C

L

C P

1

CẤU TẠO CỦA INSULIN

1

30

NH 2 NH2 S-S

S S

S S

NH2 11

19 7

Hình 8.1 Cấu trúc của insulin

2.1.1 Tác dụng của insulin

- Tác dụng bàng tiết

- Ức chế tế bào  của tuyến tuỵ làm giảm tiết glucagon

- Kích thích tế bào  làm tăng tiết somatostatin, làm giảm tiết glucagon

- Tác dụng nội tiết: Tác dụng lên các tế bào

+ Tế bào gan Giảm phóng thích glucose (ly giải glycogen và tân sinh glucose) Giảm sinh thể ceton

Tăng tổng hợp triglycerides và VLDL Tăng đưa kali vào trong tế bào

+ Tế bào cơ vân

Tăng bắt giữ, tổng hợp glycogen và sử dụng glucose

Tăng tổng hợp protein, giảm ly giải protein

Tăng đưa kali vào trong tế bào

+ Tế bào mỡ: tăng tổng hợp lipid

Tăng tổng hợp triglycerid

Ức chế sự thuỷ phân triglyceride dự trữ trong tế bào

Tăng men lipoprotein lipase (men này gắn vào nội mạc mao mạch) cĩ

tác dụng thuỷ phân triglycerid trong các tiểu phân lipoprotein lưu thơng

2.1.2 Cơ chế tác dụng của insulin

- Receptor của insulin gồm 4 tiểu đơn vị: 2 alpha, 2 beta

- Insulin gắn vào tiểu đơn vị alpha kích thích hoạt tính tyrosin kinase của tiểu đơn vị beta, nhờ đĩ tiểu đơn vị beta được hoạt hĩa làm tăng hoạt tính tyrosin kinase của receptor insulin đối với chất nền

+ GLUT4 di chuyển ra màng tế bào để đưa glucose vào trong tế bào + Tăng sử dụng glucose

+ Tăng tổng hợp glycogen, lipid, protid

+ Tác động đến sự biểu lộ gen đặc hiệu và điều hịa sự tăng trưởng

Cơ chế tác dụng của insulin



 Tyrosin kinase

(Nguồn: www.medscape.com)

Biểu lộ gen &

điều hồ tăng trưởng - - Sử dụng glucose Tăng tổng hợp:

glycogen, protid, lipid

GLUT 4 Bất hoạt

Hoạt hố

Trong TB Ngồi TB

2.1.3 Dược động học

- Hấp thu: thường sử dụng đường tiêm tĩnh mạch, tiêm bắp hoặc tiêm dưới

da

Tốc độ hấp thu insulin bằng đường tiêm dưới da phụ thuộc vào nhiều yếu tố: + Vị trí tiêm (bụng, cánh tay, đùi, mông)

Tiêm dưới da bụng hấp thu nhiều nhất

Tiêm dưới da đùi hấp thu ít nhất

+ Độ sâu của mũi tiêm

+ Nhiệt độ của da

+ Mức độ hoạt động của cơ thể

+ Loại insulin

Cách dùng khác: uống, đặt trực tràng, khí dung hiện nay ít phổ biến

- Chuyển hóa: Insulin ở gan (50%), thận, cơ, não T1/2 là 5-6 phút Thời gian tác dụng của các chế phẩm insulin phụ thuộc dạng bào chế

Trong cơ thể, nồng độ insulin ngoại biên bắt đầu tăng từ phút thứ 8 đến phút thứ 10 sau khi ăn và đạt nồng độ đỉnh ở phút thứ 30-45 tương ứng với nồng

độ glucose huyết sau ăn và trở lại giới hạn bình thường sau 90 đến 120 phút

2.1.4 Các chế phẩm insulin

2.1.4.1 Nguồn gốc insulin

- Insulin chiết xuất từ tuyến tụy heo (khác với insulin người 1Aa, ở vị trí B30)

- Insulin chiết xuất từ tuyến tụy bò (khác với insulin người 3Aa, ở vị trí A8, A10, B30)

- Hỗn hợp giữa insulin bò và insulin lợn

Những insulin chiết xuất từ tuyến tụy của heo, bò hiện nay rất ít dùng

- Insulin bán tổng hợp: Dùng enzym để biến đổi insulin lợn giống hệt insulin người (velosulin human)

- Loại tổng hợp bằng phương pháp tái tổ hợp ADN (Human R, Novolin R)

- Insulin analog: Kỹ thuật tái tổ hợp ADN cho phép thay đổi cấu trúc phân tử insulin người để tạo ra một phân tử insulin mới có đặc điểm hấp thu vào máu nhanh, có tác dụng gần giống như sự phóng thích insulin tự nhiên của cơ thể (insulin lispro, insulin aspart, insulin glulisine, insulin glargin, insulin dermir)

2.1.4.2 Nồng độ insulin

- Đơn vị insulin: liều insulin sử dụng tính theo đơn vị quốc tế UI

+ 1 UI = 0,04082 mg

+ 24 UI ≈ 1 mg

- Ký hiệu U để chỉ số đơn vị insulin có trong 1ml

+ Hầu hết insulin hiện nay có nồng độ U100 dùng cho người lớn

+ Loại dùng cho trẻ em là U40

+ Loại insulin đậm đặc (concentrated insulin) U500 dùng cho bệnh nhân

đề kháng với insulin nặng

- Độ tinh khiết của insulin: để đánh giá độ tinh khiết của insulin chủ yếu dựa vào lượng proinsulin trong chế phẩm Người ta có thể loại bỏ proinsulin bằng các kỹ thuật (sắc ký, trao đổi ion,…) Insulin càng tinh khiết càng ít gây các biến chứng như kháng insulin, dị ứng, biến chứng tại chỗ (loạn dưỡng mỡ)

+ Insulin tiêu chuẩn có proinsulin lẫn trong chế phẩm < 50 ppm

+ Insulin tinh khiết (purified) proinsulin lẫn trong chế phẩm < 10 ppm

(Nguồn: Laurence L Brunton et al (2006), Goodman & Gilman’s The

Pharmacological Basis of Therapeutics, 11 th ed., McGraw-Hill)

Hình 8.3 Cấu trúc của proinsulin

2.1.4.3 Phân loại insulin theo thời gian tác dụng

Điểm khác biệt quan trọng của các chế phẩm insulin là thời gian khởi đầu và thời gian tác dụng Gồm các loại:

- Loại khởi đầu cực nhanh và tác dụng rất ngắn: Insulin lispro, insulin

aspart, insulin glulisine

- Loại khởi đầu nhanh và tác dụng ngắn: Insulin kẽm regular

- Loại khởi đầu và tác dụng trung bình: NPH insulin, lent insulin

- Loại khởi đầu chậm và tác dụng dài: Ultralent insulin, insulin glargin

Khi muốn insulin có tác dụng khởi đầu nhanh và tác dụng kéo dài Người ta pha

2 loại nhanh và chậm với nhau Khi pha 2 loại thuốc chung với nhau chú ý tránh tương tác thuốc

2.1.5 Chỉ định sử dụng insulin

- Đái tháo đường type 1

- ĐTĐ type 2 thất bại với thuốc uống

- ĐTĐ type 2 có biến chứng

- ĐTĐ type 2 có stress

- ĐTĐ type 2 có sử dụng corticoid

- ĐTĐ thai kỳ

2.1.6 Cách sử dụng insulin

Cách sử dụng

- Lispro insulin, aspart insulin, glulisin insulin, regular insulin: IV, IM, SC

- NPH insulin, lent insulin, utralent insulin, glargin insulin: IM, SC

Mỗi insulin có 1 đáp ứng khác nhau, nên bất cứ 1 sự thay đổi nào (loại insulin, đường hấp thu, nhà sản xuất, ) Đều phải xem lại liều dùng và điều chỉnh liều cho thích hợp

- Mỗi người cũng có đáp ứng với insulin khác nhau, do đó khi sử dụng lần đầu phải dò liều Nguyên tắc dò liều chung:

+ Nhu cầu insulin đối với từng bệnh nhân thay đổi, nhưng đa số bênh nhân

cần 0,5 - 1UI/ngày Sau đó căn cứ trên kết quả đường huyết để tăng hoặc giảm liều

+ Một liều đã cho thì nên giữ 2 -3 ngày, trừ trường hợp đường huyết quá cao hay quá thấp cần can thiệp ngay để tránh biến chứng hôn mê do tăng hoặc giảm đường huyết

- Tiêm insulin trước các bữa ăn Trường hợp tiêm dưới da:

+ Insulin anlog nhanh: 0 – 15 phút trước ăn

+ Insulin regular: 30 phút trước ăn

+ Insulin chậm: 60 phút trước ăn

- Ống tiêm insulin phải thật phù hợp với loại insulin

- Vị trí tiêm insulin phải thay đổi

- Không cho quá 40UI cho 1 lần tiêm

Cách bảo quản insulin

- Nhiệt độ

+ Nhiệt độ từ 2-8 oC và trong tối, giữ được 2 năm kể từ ngày sản xuất + Ở nhiệt độ phòng (25-30oC) giữ được 4-6 tuần

+ Giữa 2 lần tiêm không cần để trong tủ lạnh

+ Không được thay đổi đột ngột nhiệt độ lọ insulin

+ Không để lọ insulin đông lạnh

- Khi sử dụng để hỗn dịch được đồng nhất không được lắc mạnh lọ, chỉ nên lăn trong lòng bàn tay và để lọ insulin hết lạnh mới tiêm

Bảng 8.2 Tóm tắt một số tính chất của chế phẩm Insulin

Loại Insulin đầu (giờ) TG khởi TG đạt nồng độ đỉnh (giờ)

TG tác dụng (giờ) Tác dụng cực nhanh

Insulin lispro (humalog)

Insulin aspart (novolog)

Insulin glulisine (apidra)

< 0.25

< 0.25

< 0.25

0.5 – 1.5 0.5 – 1.5 0.5 – 1.5

3 – 4

3 – 4

3 – 4

Tác dụng nhanh

Tác dụng trung bình

Isophane insulin (NPH)

Lent insulin

1 – 4

1 – 4

*

*

10 – 16

10 – 16

Tác dụng rất chậm

Insulin glargine (lantus)

Insulin detemir (levemir)

1 – 4

1 – 4

Không đỉnh Không đỉnh

20 – 24

20 – 24

Insulin phối hợp

75/25:75% protamine lispro + 25% lispro

70/30:70% protamine aspart + 30% aspart

50/50:50% protamine lispro + 50% lispro

70/30: 70% NPH + 30% regular

< 0.25

< 0.25

< 0.25 0.5 – 1.0

1.5 1.5 1.5

*

>10 – 16

>10 – 16

>10 – 16

10 – 16

NPH: Neutral Protamin Hagedorn

TG: thời gian

* 2 đỉnh: đỉnh một lúc 2-3 giờ, đỉnh hai 1 vài giờ sau đó

2.1.7 Phương tiện sử dụng insulin

- Kim và ống tiêm insulin có chia vạch đơn vị

- Bút tiêm insulin

- Bơm insulin dùng để tiêm truyền liên tục Insulin dưới da

2.1.8 Chế độ liều: Ba chế độ điều trị insulin thường được áp dụng trên lâm sàng

- Thường qui (Conventional) 1 – 2 lần /ngày

- Tiêm insulin dưới da nhiều lần MSI (Multiple Subcutaneous Injections) ≥ 3 lần/ngày

- Truyền liên tục dưới da CSII (Continuous Subcutaneous Insulin Infusion)

2.1.9 Tai biến

- Hạ đường huyết (đường huyết < 50mg/dl) thường do quá liều, bỏ bữa ăn, vận động quá mức, rối loạn tiêu hoá Triệu chứng hạ đường huyết:

+ Vã mồ hôi

+ Hồi hộp đánh trống ngực hồi hợp

+ Run tay

+ Hoa mắt

+ Cảm giác đói cồn cào

+ Nặng có thể rối loạn tri giác hoặc hôn mê co giật

Xử lý

- Nhẹ: uống nước đường, sữa, nước trái cây, phô mai

- Nặng

+ Glucose 30 - 50% : 25 – 50ml IV, sau đó tiếp tục duy trì glucose 5 – 10

% truyền tĩnh mạch duy trì đường huyết > 100mg/dl hoặc

+ Glucagon 1mg IM, có thể lập lại 2 – 3 lần, mỗi lần cách nhau 10 – 15 phút nếu bệnh nhân chưa tỉnh Không tiêm glucagon cho bệnh nhân suy gan

Chú ý: Không dùng insulin nhanh cho lần tiêm trước khi ngủ, nguy cơ gây hạ

đường huyết ban đêm cực kỳ nguy hiểm, có thể chết người

- Dị ứng: thường nổi mẫn đỏ ngoài da, ít khi shock phản vệ

- Kháng insulin: khi sử dụng insulin > 200UI/ ngày, trong 2 – 3 ngày nhưng đường huyết vẫn không kiễm soát được

- Loạn dưỡng nơi tiêm, có 2 thể:

+ Phì đại (Lipohypertrophy)

+ Teo (Lipoatrophy)

- K+ giảm/ máu

- Tăng đường huyết dội ngược (rebound hyperglycemia) vào buổi sáng

+ Hiệu ứng Somogyi: do sử dụng liều insulin tác dụng trung gian (NPH)

vào buổi tối thừa nên gây hạ đường huyết lúc ngủ, điều đó dẫn đến sự bù trừ của

cơ thể bằng cách phóng thích các hormon làm tăng đường huyết như epinephrin,

GH, cortisol, glucagon

 Xử trí: cần phải giảm liều insulin buổi chiều tối

+ Hiện tượng bình minh (dawn phenomenon): Cũng gây tăng đường

huyết vào buổi sáng như hiệu ứng Somogyi nhưng khác về cơ chế Do hormon

GH sinh lý được tiết ra lúc ngủ, phản ánh sự thiếu liều insulin lúc tối

 Xử trí: cần thêm liều insulin lúc tối hoặc chia liều để tiêm trước khi ngủ

2.2 Thuốc điều trị đái tháo đường uống: Gồm các nhóm thuốc

- Kích thích tiết Insulin từ tế bào ß tuyến tụy

+ Nhóm sulfonylureas

+ Nhóm không phải sulfonylureas

+ Nhóm ức chế enzym dipeptidyl peptidase-4 (DDP-4)

- Tăng nhạy cảm với insulin ở mô sử dụng

+ Nhóm biguanid

+ Nhóm thiazolidinediones

- Ức chế hấp thu glucose từ ruột non: Nhóm ức chế men  glucosidase

- Ức chế tái hấp thu glucose ở ống thận: Nhóm ức chế SGLT2 (

2.2.1 Nhóm kích thích bài tiết insulin

2.2.1.1 Nhóm sulfonylureas

- Cấu trúc hoá học chung

Chia làm 2 thế hệ

+ Thế hệ 1: Tolbutamid, tolazamid, acetohexamid, chlorpropamid

+ Thế hệ 2: Glyburid, glipizid, gliclazid, glimepirid

- Tác dụng

+ Tác dụng tại tụy: kích thích tế bào ß tuyến tụy sản xuất insulin Do đó sulfonylureas chỉ có tác dụng khi tế bào ß tuyến tụy còn hoạt động Giảm tiết Glucagon

+ Tác dụng ngoài tụy: làm cho các mô nhạy cảm hơn với insulin, tăng ADH

 Giảm HbA1c 1 – 2%

O

Hình 8.5 Cơ chế tác dụng của sulfonylureas và meglitinide

- Dược động học

+ Hấp thu: Tất cả đều có hiệu quả tốt khi dùng đường uống Tốt nhất uống

30 phút trước các bữa ăn

+ Chuyển hóa: ở gan, gắn vào protein huyết tương 90 – 99 %

+ Thải trừ: qua nước tiểu, và mật

Các thuốc ở thế hệ thứ 2 có hoạt tính 100 lần mạnh hơn thế hệ 1, do gắn với receptor chặt hơn nên gây hiệu lực tương đương ở liều thấp hơn

- Công dụng

+ Điều trị đái tháo đường type 2

+ Điều trị đái tháo nhạt (chlorpropamid)

Chú ý: nên khởi đầu liều thấp rồi điều chỉnh liều đến khi đạt được kết quả mong

muốn

- Tai biến

+ Dị ứng

+ Hạ đường huyết: chlorpropamid hạ đường huyết kéo > 48 giờ

+ Vàng da tắc mật

+ Gây quái thai

SU, GLINID

+ Giảm bạch cầu hạt

+ Nhạy cảm với ánh sáng

+ Giảm dung nạp rượu gây hiệu ứng Antabuse

+ Rối loạn tiêu hóa

+ Tăng cân

+ Giữ H2O, hạ natri máu do tăng ADH

2.2.1.2 Nhóm không sulfonylureas: meglitinid (repaglinid), nateglinid (dẫn xuất D – phenylalanin)

- Tác dụng

Tương tự nhóm sulfonylureas nhưng nhóm này chỉ kích thích tăng tiết insulin huyết nhanh sau bữa ăn, do đó ít có tác dụng phụ hạ đường huyết

- Dược động học

+ Hấp thu: Nhanh sau khi uống Nồng độ tối đa trong huyết thanh đạt

được 50 phút sau khi uống và thời gian bán hủy của thuốc là từ 0,5- 1 giờ

+ Chuyển hóa: Ở gan

+ Thải trừ: Chủ yếu theo đường mật và chỉ có 0,1% ở dạng chưa chuyển

hóa được thải qua thận Vì vậy có thể sử dụng trên những bệnh nhân suy thận

mức độ nhẹ và vừa nhưng tránh dùng đối với những trường hợp suy thận nặng

 Chủ yếu nhắm tới kiểm soát đường huyết sau khi ăn, giảm HbA1c 1 – 1,5%

- Cách sử dụng

+ Uống trước mỗi bữa ăn (thường dùng 3 lần/ngày) 15 đến 30 phút Nếu bệnh nhân có ăn thì dùng thuốc, nếu bỏ bữa ăn thì không nên dùng thuốc

+ Nguy cơ hạ đường huyết và tăng cân thấp hơn nhóm sulfonylureas

- Chỉ định: Đái tháo đường type 2

2.2.1.3 Nhóm ức chế dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4): Sitagliptin, Vildagliptin, Saxagliptin

- Tác dụng

Hormon incretin gồm glucagon-like peptide-1 (GLP-1) do tế bào L của hồi tràng, đại tràng sản xuất và glucose dependent insulinotropic polypeptid (GIP) do tế bào K của tá tràng, hổng tràng sản xuất sau khi ăn GLP-1 và GIP bị mất tác dụng bởi DPP-4