Cơ chế tác dụng của các chất ức chế HDAC

Các chất ức chế HDAC gây ra sự ức chế chu kỳ tế bào, sự phân hóa và chết tế bào ung thư. Hơn nữa, chúng làm giảm sự hình thành mạch và thay đổi đáp ứng miễn dịch. Giả thuyết về “tính dễ bị tổn thương biểu sinh của tế bào ung thư”, đã được đề xuất bởi Dawson và Kouzarides 38, là nguyên nhân dẫn đến tính đặc hiệu tương đối của các chất ức chế HDAC. Giả thuyết này cho rằng các tế bào bình thường trái ngược với các tế bào ung thư mà nhân lên các cơ chế điều hòa biểu sinh. Do đó, HDAC cần thiết cho việc duy tập hợp các gen quan trọng cần thiết cho sự sống còn và tăng trưởng của tế bào ung thư nhưng không cần thiết cho những gen bình thường 38.

4 CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA CÁC CHẤT ỨC CHẾ HDAC

Các chất ức chế HDAC gây ra sự ức chế chu kỳ tế bào, sự phân hóa và chết tế bào ung thư Hơn nữa, chúng làm giảm sự hình thành mạch và thay đổi đáp ứng miễn dịch Giả thuyết về “tính dễ bị tổn thương biểu sinh của tế bào ung thư”, đã được đề xuất bởi Dawson và Kouzarides [38], là nguyên nhân dẫn đến tính đặc hiệu tương đối của các chất

ức chế HDAC Giả thuyết này cho rằng các tế bào bình thường trái ngược với các tế bào ung thư mà nhân lên các cơ chế điều hòa biểu sinh Do đó, HDAC cần thiết cho việc duy tập hợp các gen quan trọng cần thiết cho sự sống còn và tăng trưởng của tế bào ung thư nhưng không cần thiết cho những gen bình thường [38]

Cơ chế tác dụng chống ung thư của các chất ức chế HDAC không giống nhau; chúng có thể khác nhau và phụ thuộc vào loại ung thư, trên chất ức chế HDAC đơn lẻ và liều của chúng cũng như trên một số yếu tố khác [39] Ví dụ, VPA đã cho thấy khả năng ức chế

sự xâm lấn của ung thư bàng quang nhưng không có tác dụng trên các tế bào ung thư tuyến tiền liệt [40], trong khi nó không gây ức chế tế bào ung thư ở một số dòng tế bào thần kinh như SH-SY5Y và SK-N-BE [41]

4.1 Ức chế chu trình tế bào

Sự ức chế chu kỳ tế bào bởi các chất ức chế HDAC gây ra là do một số cơ chế gây ra; quan trọng nhất có thể là do sự biểu hiện tăng của các gen chu kỳ tế bào như CDKN1A (chất ức chế kinase phụ thuộc Cyclin p21) như được mô tả trong một loạt các tế bào ung thư [42-44] Sản phẩm của nó ngăn chặn sự hình thành của dimer từ cyclin và cyclin kinase phụ thuộc (CDKs) gây ra ức chế chu kỳ tế bào và ức chế sự biệt hóa tế bào [43,44] Biểu thức của p21 được xây dựng bởi protein p53 tương tác với promoter p21, cạnh tranh với HDAC1, làm giảm phiên mã của p21 [45] Sau khi bị tác động của các chất ức chế HDAC, protein HDAC1 được giải phóng từ Sp1 (yếu tố phiên mã ARN polymerase II đặc hiệu của promoter), làm tăng biểu hiện p21 Hơn nữa, ức chế HDAC làm tăng quá trình acetyl hóa protein p53 dẫn đến sự tăng trong chu kỳ bán hủy của nó [46], do đó cải thiện sự tương tác với promoter p21 [47] Hơn nữa, tương tác protein p53

với các yếu tố hoạt hóa của nó: ASPPs (Ankyrin-repeat-, SH3-domain- và protein giàu prolin), 53BP1 (protein liên kết p53), TiP60 / hMOF (không xuất hiện lần đầu ở nam giới), hCAS / CSE1L (protein nhạy cảm với chu trình chết tế bào), và HZF (nhóm quan trọng chứa kẽm tạo máu), được điều chỉnh bởi tình trạng acetyl hóa bị ảnh hưởng bởi các chất ức chế HDAC [48] Cuối cùng, p21 được tăng lên, do đó nó trở thành trung gian ngừng chu kỳ tế bào và sự chết tế bào [43,49,50] Các chất ức chế HDAC cũng có thể ức chế sự biểu hiện của các gen mã hóa cyclin D và cyclin A dẫn đến sự thiếu vắng của các hoạt động của các kinaza tương ứng, CDK2 và CDK4 [44,51] Ngoài ra, các chất ức chế HDAC có thể làm tăng sự ổn định và hoạt động phiên mã của RUNX3, làm trung gian cảm ứng p21 và sản phẩm của gen ức chế chết tế bào Bim (trung gian tương tác Bcl-2 của

tế bào bị chết) [52-55]

4.2 Cảm ứng sự chết của tế bào

Các chất ức chế HDAC gây ra sự chết của tế bào trong các khối u bằng cách điều chỉnh các gen tiền gây chết tế bào và chống gây chết tế bào (xem tài liệu [56-58]) Các cơ chế

mà theo đó các chất ức chế HDAC khác nhau gây ra quá trình chết tế bào bao gồm việc kích hoạt cả hai đường dẫn tới sự chế tế bào nội sinh và ngoại sinh

Sự khởi đầu của quá trình chết tế bào ngoại sinh của các chất ức chế HDAC đã được

chứng minh trong nhiều thí nghiệm in vitro Các chất ức chế HDAC đã được chứng minh

là có ảnh hưởng đến các thụ thể gây chết TRAIL (TNF liên quan đến sự chết tế bào cảm ứng ligand), DR5 (thụ thể gây chết 5), Fas (TNF siêu họ nhóm 6), TNF (yếu tố hoại tử khối u) và các ligand liên kết với TNF Fas-L, LIGHT (TNF) thuộc siêu họ nhóm14) và TLA1 (peptid trong lá trong suốt) Sự ức chế các thụ thể gây chết và các ligand của chúng

ức chế quá trình gây chết tế bào gây ra bởi các chất ức chế HDAC [57,59-61] Trong thí

nghiệm in vivo với xenograft, sử dụng tế bào khối u với TRAIL và Fas bị ức chế bởi

siRNA cho thấy khả năng giảm đáng kể sự chết tế bào sau tác dụng với VPA [62] Chất

ức chế HDAC cũng kích hoạt con đường gây chết nội sinh Chúng điều hòa sự phiên mã của các gen tiền gây chết tế bào như Bid (BH3 tương tác với protein chết tế bào), Bad

(chất chủ vận liên kết Bcl-2 của protein gây chết tế bào) và Bim kích hoạt con đường gây chế tế bào nội sinh [42,58,63,64]

Có thể kết luận rằng trong các tế bào khối u tiếp xúc với các chất ức chế HDAC, các gen tiền gây chết tế bào tham gia vào các con đường ngoại sinh (TRAIL, DR5, FAS, FAS-L

và TNF-a) và / hoặc con đường gây chết tế bào nội sinh (BAX, BAK và APAF1) được điều hòa lên, trong khi gen ức chế gây chết tế bào (Bcl-2 và XIAP (chất ức chế liên kết X của protein gây chết tế bào) được điều hòa xuống [10] Tuy nhiên, các chất ức chế HDAC

có thể tăng cường mức độ của protein ức chế gây chết tế bào Bcl-2 thông qua kích hoạt ERK [65] Bên cạnh đó, ngoài những tác động trên biểu hiện gen, các chất ức chế HDAC tăng gốc tự do oxy (ROS) có thể gây chết trong các tế bào bạch cầu (Jurkat, ML-1, U937, HL-60, K-562, CEM-CCRF và doxorubicin của nó được chọn subline có biểu hiện vượt trội P-glycoprotein, FDC-P1 và subline biểu hiện vượt trội Bid, Bcl-2 và Bid plus Bcl-2) [63,66,67] SAHA và biểu hiện tăng entinostat liên kết protein-2 (TBP-2) ức chế thioredoxin trong ung thư tuyến tiền liệt LNCaP, ung thư bàng quang T24 và tế bào ung thư vú MCF7 [68] Thioredoxin là một chất chống oxy hóa nội bào, do đó điều trị các tế bào khối u bởi các chất ức chế HDAC này gây chết tế bào phụ thuộc ROS [69,70] Chúng tôi thấy rằng VPA gây chết tế bào hiệu quả hơn trong điều kiện thiếu oxy và vượt khả năng gây thiếu oxy hóa cisplatin (CDDP) ở các tế bào có nguy cơ cao neuroblastoma có nguồn gốc từ UKF-NB-3 và CDDP [71], có thể do cảm ứng của sự thoái hóa HIF-1α [72]

4.3 Ảnh hưởng trên quá trình cảm ứng tự thực bào

Sự acetyl của nhiều protein liên quan đến tự thực bào, chẳng hạn như sản phẩm của các gen liên quan đến tự thực bào (ATGs), được điều chỉnh bởi sự cân bằng giữa các HAT và HDAC [73] Tự thực bào cũng có thể được điều chỉnh thông qua quá trình acetyl hóa các yếu tố phiên mã như FOXO [74] Các HDAC khác nhau ảnh hưởng đến hoạt động tự thực bào bằng các cơ chế khác nhau đã cho thấy kết quả trong một số thí nghiệm được

mô tả dưới đây HDAC6 gây ra tự thực bào khi hệ thống proteaseome ubiquitin (UPS) bị suy giảm Sự phá hủy của HDAC2 ức chế tự thực bào trong tế bào cơ tim [75] Ngược

lại, sự ức chế hoặc loại bỏ HDAC1 trong tế bào HeLa thúc đẩy sự hình thành các không bào tự thực bào [76] HDAC10 gây ra sự tồn tại tế bào qua trung gian tự thực bào trong nguyên bào thần kinh (E(2)-C, Kelly, và các tế bào IMR32) và khả năng ức chế của tế bào nhạy cảm với các tế bào ở thể ngủ [77] SIRT1 tạo thành một phức hợp với các thành phần của sự tự thực bào (Atg5, -7, và -8) và kích thích tự thực bào [78]

Vai trò của các chất ức chế HDAC gây ra sự tự tiêu diệt của các tế bào ung thư vẫn còn gây tranh cãi Một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng thực thực bào như là một cơ chế chết tế bào và một trong hai chất ức chế tự thực bào hoặc điều hòa xuống của ATG làm giảm tác

dụng chống ung thư của chất ức chế HDAC Hơn nữa, sử dụng các mô hình in vivo khác

nhau, sự kết hợp của các chất ức chế HDAC và ức chế tự thực bào làm giảm tế bào ung thư đại tràng HCT116 tăng trưởng [79] Ngược lại, sự suy giảm quá trình tự thực bào của các thành phần nội bào là một tín hiệu gây chết và dẫn đến hiệu ứng gây độc tế bào của quá tình tự thực bào Ví dụ, trong bảng điều khiển tế bào ung thư biểu mô tế bào gan gây độc tế bào SAHA bị ức chế bởi 3-methyladenine, ức chế tự thực bào bằng cách ngăn chặn sự hình thành autophagosome thông qua sự ức chế của lớp III PI3K, hoặc bởi sự giảm Atg5 [80] Tế bào chết trong các tế bào sarcom nội mạc tử cung gây ra bởi SAHA là

do tự thực bào [81] SAHA gây ra chết tế bào trong các tế bào ung thư type hoang dại TP53, trong khi sự vắng mặt hoặc suy thoái của p53 tế bào chất dẫn đến sự kích hoạt của con đường tự thực bào dẫn đến gây chết tế bào [82] Những khác biệt trên có thể là do sự khác biệt trong các mô hình được sử dụng, tế bào ung thư, chất ức chế HDAC và liều lượng của chúng

Một số đường truyền tín hiệu đóng một vai trò trong sự cảm ứng của tự thực bào bởi các chất ức chế HDAC mTOR (Mục tiêu cụ thể của rapamycin) là một trong những chất ức chế quan trọng nhất của tự thực bào thông qua quá trình phosphoryl hóa và khử hoạt tính của phức hợp ULK1 (Unc 51 giống như kinase 1 kích hoạt tự thực bào) là một thành phần đầu tiên của con đường tự thực bào mTOR bất hoạt bởi SAHA, phục hồi chức năng của ULK1 [80,83,84] Sự biểu hiện quá mức của các gen ATG gây ra bởi SAHA là do kích thích hoạt động NF-κB thông qua tạo ra tín hiệu RelA / p65 (NF-κB p 65 subunit)B thông qua tạo ra tín hiệu RelA / p65 (NF-κB thông qua tạo ra tín hiệu RelA / p65 (NF-κB p 65 subunit)B p 65 subunit)

[85] Một số nghiên cứu cũng chỉ ra rằng SAHA gây ra tự thực bào bằng sản xuất ROS trong các tế bào gốc ung thư bạch cầu và tế bào ung thư gan [84,86] Thực tế là một số chất ức chế HDAC có thể gây chết tế bào trong các tế bào kháng sự chết tế bào bằng cách cảm ứng tự thực bào có vẻ là là tiềm năng cho thực hành lâm sàng Romidepsin và HDAC1 siRNA gây ra tự thực bào trong tế bào HeLa [76] SAHA ức chế sự tăng trưởng của các tế bào glioblastoma nuôi cấy ngắn hạn xenografts ở chuột chụi lông bằng cảm ứng tự thực bào thông qua sự điều chỉnh xuống của tín hiệu AKT-mTOR [87] Dựa trên các nghiên cứu trên, chúng ta có thể giả định rằng sự cảm ứng của tự thực bào bởi các chất ức chế HDAC có thể là một hướng đi chống ung thư trị liệu đầy hứa hẹn

4.4 Ảnh hưởng của ARN không mã hóa

Các chất ức chế HDAC đã được mô tả để thay đổi biểu hiện RNA không mã hóa TSA và SAHA gây ra sự biểu hiện quá mức và quá trình gây chết tế bào miR-129-5p trong các tế bào ung thư tuyến giáp Chỉ riêng miR-129-5p gây ra sự chế và ức chế tế bào trong các thử nghiệm cho thấy biểu hiện của nó là cần thiết cho sự chết tế bào do chất ức chế HDAC [88] Việc điều trị các tế bào ung thư vú và nguyên bào sợi người bình thường với

sự kết hợp của sodium butyrat và panobinostat làm tăng sự biểu hiện của miR-31 gây ra lão hóa tế bào thông qua ức chế BIM1 (Bisindolylmaleimide dựa trên protein kinase C inhibitor 1) [89] Điều này đã được chứng minh bằng cách chuyển giao các tế bào bằng vector biểu hiện quá mức BMI1 và bằng cách ức chế bằng BMI1 shARN Ức chế HDAC trong tế bào lympho B (Daudi, Ramos, Raji, Su-DHL-6, OCI-Ly-19 và OCI-Ly-3) và các

tế bào B không ác tính sẽ ngăn chặn sự ức chế phiên mã trung gian Myc của miR-15 và nhóm let-7 miARN, gây ra sự chết tế bào bởi sự điều hòa xuống của các gen ức chế sự chết tế bào Bcl-2 và Bcl-xL, do đó, kích hoạt con đường gây chết tế bào [90] HDAC1 tăng cường miARN được xử lý bằng protein acetyl DGCR8 (protein DiGeorge critical vùng 8), cái mà xử lý miARN và sự acetyl này làm tăng sản xuất miRNA trưởng thành trong tế bào thận phôi và tế bào bạch cầu myeloid cấp tính (AML) [91] Hơn nữa, một số HDAC cũng được nhắm mục tiêu bởi miRNA, ví dụ, miR-449a điều chỉnh ung thư tuyến

tiền liệt cả tế bào phụ thuộc và độc lập androgen (PC-3, DU-145, BHP-1 và LNCaP) và khả năng sống bằng cách nhắm mục tiêu và ức chế HDAC1 [92]

Các ARN không mã hóa dài (lncRNA) là các phân tử điều chỉnh tế bào quan trọng ở giai đoạn phiên mã và sau phiên mã Chúng thể hiện một loạt các chức năng như quy định về nối thay thế, các mẫu phiên mã và hoạt động của protein Chúng cũng có các hiệu ứng biểu sinh và là tiền thân của miARN [93] Một trong những cơ chế điều chỉnh phiên mã của lncRNAs là tạo thành các phức hợp biến đổi histon (ví dụ, PRC (phức hợp ức chế polycomb)) để nhắm vào vị trí được kích hoạt hoặc không hoạt động, tùy thuộc vào các dấu histone [94]

Dữ liệu của Yang et al cho thấy khoảng 5% lncRNA liên gen và khoảng 6% gen mã hóa protein được biểu hiện khác biệt đáng kể trong các dòng tế bào ung thư tế bào gan (Huh7, Bel7402, Bel7721 và HepG2) sau khi điều trị bằng TSA [95] Các lncRNA biến đổi gen điều chỉnh sự biểu hiện gen thông qua việc điều chỉnh phức hợp chromatin hoặc protein liên kết ARN và biểu hiện dị thường của chúng liên quan đến ung thư [96]

Biểu hiện thấp của lncRNA Xist (phiên mã X không hoạt động cụ thể đóng một vai trò quan trọng trong quá trình khử hoạt tính X) có vẻ là một yếu tố dự báo về hiệu quả của abexinostat trong các tế bào ung thư vú [97] Người ta có thể suy đoán từ những nghiên cứu nói trên rằng những thay đổi của biểu hiện lncRNA có thể là một trong những cơ chế tác dụng chống ung thư của các chất ức chế HDAC Tuy nhiên, các nghiên cứu sâu hơn với các ARN không mã hóa là cần thiết

4.5 Ảnh hưởng trên con đường truyền tín hiệu

Một cơ chế khác về tác dụng chống ung thư của các chất ức chế HDAC là điều chỉnh sự biệt hóa tế bào bằng cách kích hoạt một số protein kinaza (ERK) Protein kinase điều chỉnh các quá trình sinh học như tăng trưởng tế bào, sự biệt hóa và chết theo chương trình Các chất ức chế HDAC được tìm thấy làm tăng hoạt động liên kết với ADN và sự hoạt hóa chéo của yếu tố phiên mã AP-1 thông qua kích hoạt ERK, tăng sự biểu hiện của c-Jun (protein gắn kết hoạt hóa Jun) và tạo ra sự phosphoryl hóa trong u nguyên bào thần

kinh SH-SY5Y [65,98] Mặc dù vẫn chưa rõ các chất ức chế HDAC ảnh hưởng đến ERK như thế nào, nhưng chúng có thể gây ra sự tổng hợp của một yếu tố chưa biết, kích hoạt đường dẫn tín hiệu ERK [65] hoặc được kết hợp vào các phân tử phospholipid kích hoạt ERK qua phosphatidylinositol 3-kinase ( PI-3K) / Janus kinase 2 (JAK 2) / MEK-1-phụ thuộc và các con đường phụ thuộc tyrosin kinase-Ras [99,100] Các chất ức chế HDAC cũng làm tăng sự biểu hiện của gen liên quan đến điều chỉnh tín hiệu ERK / AP-1, ví dụ yếu tố tăng trưởng liên quan đến protein-43 (GAP-43) và Bcl-2, và do đó chúng có thể làm tăng sự tăng trưởng của một số tế bào ung thư, ví dụ, trong u nguyên bào thần kinh SH-SY5Y hoặc tế bào thần kinh vỏ não chưa trưởng thành trong GAP-43 - / - chuột [65,101]

VPA cũng ảnh hưởng đến tín hiệu Wnt là do phosphoryl hóa serin 9 trong glycogen synthase kinase-3β (GSK-3β) [102] Con đường truyền tín hiệu Wnt đóng một vai trò quan trọng trong các loại ung thư khác nhau như ung thư đại tràng, vú, buồng trứng, tuyến tiền liệt và nội mạc tử cung cũng như u trung biểu mô và khối u ác tính [103] Ngừng hoạt động của các chức năng APC (Adenomatous polyposis coli) và β-catenin gây

ra biểu hiện quá mức của HDAC2 để bảo vệ tế bào ung thư đại trực tràng HT-29 không

bị chết [10] Do đó, chúng ta có thể suy đoán rằng HDAC2 là mục tiêu của APC / β-catenin Hơn nữa, các chất ức chế HDAC làm giảm thế hệ polyp trong một mô hình ung thư ruột kết của chuột thiếu APC, có thể do tổn thương HDAC2 từ sự thoái hóa trong proteasome [10] Hơn nữa, VPA làm tăng sự gia tăng và tự đổi mới của các tế bào gốc tạo máu bình thường bằng cách ức chế GSK-3β, kích hoạt con đường Wnt [104]

Sự acetyl hóa p53, có thể do các chất ức chế HDAC gây ra, làm giảm sự hình thành phức hợp p53 / Mdm2 E3 ligase, trong khi hypoacetyl hóa làm tăng sự thoái hóa của nó bằng proteasome và loại bỏ sự ngừng phát triển p53 trung gian và sự chết theo chương trình, được chứng minh bằng các thí nghiệm với tế bào thể không nhỏ carcinome của con người H1299 được truyền qua các đột biến Tp53 khác nhau [48] Ngoài ra, sự acetyl hóa còn gây ra bởi các chất ức chế HDAC, ảnh hưởng đến sự biểu hiện của một số enzym

proteasom (Ubc8 E2 ubiquitin conjugase, tiểu đơn vị RLIM của họ SCF E3 của ubiquitin ligase) trong tế bào thận phôi của người [105]

4.6 Ảnh hưởng ức chế quá trình tạo mạch máu

Các chất ức chế HDAC có thể ảnh hưởng đến sự hình thành mạch máu trong các khối u

và ức chế các đường phản ứng stress của tế bào, do đó găn cản quá trình di căn Các tác dụng ức chế tạo mạch có liên quan đến việc điều hòa xuống các gen tác động đến động mạch chủ như các gen của yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF) và / hoặc hỗn hợp nitric oxide synthase nội mô (eNOS) [106-108] Biểu hiện và hoạt tính enzym của eNOS bị ảnh hưởng bởi sự phosphoryl hóa của nó, được xúc tác bởi Akt và nhiều yếu tố kích thích và nội tiết tố [109-111] Các chất ức chế HDAC làm giảm tính ổn định của mARN của eNOS bằng cách liên kết với vùng 5’ chưa được dịch mã của eNOS mRNA [112] Ngoài ra, các chất ức chế HDAC làm giảm số lượng của các thụ thể VEGF trong các tế bào ung thư nguyên bào thần kinh [113]

Hơn nữa, các chất ức chế HDAC gây ra quá trình hyperacetyl hóa HIF-1α, một yếu tố phiên mã, gây ra sự suy giảm của nó [72] VPA làm giảm sự hình thành mạch máu bằng cách tăng cường sản xuất các protein chống hình thành động mạch thrombospondin-1 và activin A thông qua sự điều hòa xuống các yếu tố gây giãn mạch như yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi cơ bản (bFGF) [114] Một số chuỗi được thể hiện cho thấy rằng trong các

tế bào ung thư tuyến tiền liệt VPA gây ra sự điều hòa lên của TSP1 (Thrombospondin-1), một số TIMP (chất ức chế mô metalloproteinase) và TGFb (yếu tố tăng trưởng b), trong khi biểu hiện của IGF1 (Insulin như yếu tố tăng trưởng 1)) và VEGF đều giảm [115] VPA và TSA làm giảm sự hình thành của các mao mạch của HUVEC (tế bào nội mô mạch máu của con người), nhưng chúng không gây ra quá trình chết theo chương trình của chúng [116]

Ngược lại, Lin và cộng sự đã thấy rằng sự ức chế HDAC dẫn đến sự phát triển của kiểu hình di căn bao gồm tăng biểu hiện của hệ thống metalloproteinase (MMP) trong một số dòng tế bào ung thư (gan (SNU-398, Huh6, HepG2, Hep3B, Huh7, PLC5, HCC36,

TONG, HA59T, Sk- hep-1, HA22T và Malhavu), phổi (H358, H1437, H661, H226Br, H1299, CL1-3, CL1-0, H23, H928 và A549), dạ dày (NUGC, SC-M1, AZ521, AGS và HR) và ung thư vú (MDA-231, Hs578T và MCF-7) [117] Sự suy giảm của hệ thống ngoại bào bằng MMPs rất quan trọng cho sự hình thành mạch máu, xâm nhập mô và di căn

4.7 Sự điều chỉnh đáp ứng miễn dịch của các chất ức chế HDAC

Sự giảm hoạt động của HDAC làm thay đổi biểu hiện của MHC (phức hợp tương hợp mô lớn) và các phân tử định lượng [118,119] Sự gia tăng tiếp theo về khả năng miễn dịch tăng cường hoạt hóa của tế bào T và thời gian sống của động vật thí nghiệm [120,121] Hơn nữa, sự ức chế HDAC6 kích hoạt các tế bào T còn non [119,120] Ngoài ra, các chất

ức chế HDAC ảnh hưởng đến các nhóm tế bào lymphocyte khác nhau Sự ức chế HDAC loại II tăng cường số lượng và chức năng của các chất ức chế HDAC Treg và loại I tăng cường chức năng của tế bào NK và tế bào T CD8 [122]

Sau khi tiếp xúc với SAHA hoặc entinostat, tế bào ung thư vú (MDA-MB-231), tuyến tiền liệt (LNCaP) và tuyến tụy (AsPC-1) đều nhạy cảm hơn với sự đáp ứng qua trung

gian tế bào T in vitro [123] Đáp ứng miễn dịch này tăng lên kháng lại HLA (các kháng

nguyên bạch cầu người) lớp I / epitope và tăng nhạy cảm với kháng thể tế bào lympho T gây độc tế bào kháng nguyên, cho thấy ức chế HDAC gây ra điều chỉnh đáp ứng miễn dịch bằng cách thúc đẩy đặc trưng nhận dạng miễn dịch Một số kháng nguyên liên quan đến khối u đã được chứng minh là có biểu hiện ngừng sinh sản trong các khối u ác tính, cản trở sự nhận biết miễn dịch của các tế bào T gây độc tế bào và góp phần làm tiên lượng bệnh trở nên xấu hơn [124,125] Sự tiếp xúc của các tế bào ung thư biểu mô ở người với SAHA trước đó đã được chứng minh là dẫn đến sự gia tăng các gen liên quan đến HLA [126]

4.8 Ảnh hưởng lên tế bào gốc

Những thay đổi biểu sinh rất quan trọng cho việc tái lập trình các tế bào soma thành các

tế bào gốc đa năng Do đó, một số chất ức chế enzym biến đổi biểu sinh bao gồm HDAC

có thể tái lập trình các tế bào soma thành các tế bào gốc đa năng bằng cách thay đổi cấu trúc nhiễm sắc thể và làm cho nó dễ chấp nhận hơn với các yếu tố phiên mã [127] Đã có những mô tả sự khuếch đại và duy trì các tế bào gốc tạo máu bình thường của con người gây ra bởi các chất ức chế HDAC [128], tăng cường sự chuyển đổi biểu mô, trung mô của tế bào ung thư đại trực tràng và ung thư vú [129,130] và cảm ứng CD133 (một dấu hiệu của tế bào gốc ung thư trong một số bệnh ung thư bao gồm các khối u não) biểu hiện

trong glioma của con người [131] Nghiên cứu thực nghiệm in vitro cho thấy HDAC3

thúc đẩy tự tái tạo tế bào gốc u thần kinh đệm và kết quả thí nghiệm cũng được chứng minh bằng các nghiên cứu sử dụng các mẫu khối u [132] Nghiên cứu gần đây của chúng tôi cho thấy các chất ức chế HDAC (VPA, SAHA và MS-275) làm tăng đáng kể các dòng nguyên bào thần kinh không biểu hiện methylated promoter CpG của nó và điều trị bằng VPA có thể làm tăng CD133 + tế bào, cho thấy khả năng kháng cytostatic cao hơn tế bào CD133 Sự gia tăng này, được tìm thấy trong các tế bào CD133+, không phải do sự loại

bỏ tế bào CD133− Hơn nữa, điều trị bằng VPA tăng cường khả năng sinh sản và khả năng tạo ra các neurosphere, tăng sự phosphoryl hóa Akt và biểu hiện cảm ứng của các yếu tố phiên mã đa hướng (Oct-4 (yếu tố phiên mã liên kết octamer 4), Nanog (Hệ số phiên mã Homeobox Nanog), Sox2 (vùng xác định giới tính) Y)) [133] Sự gia tăng tương tự của các tế bào CD 133+ cũng được tìm thấy trong các tế bào tăng sinh nguyên bào do điều trị bằng VPA [134] Việc khuếch đại ung thư “giống như tế bào” có thể là tác động không mong muốn của các chất ức chế HDAC

4.9 Ảnh hưởng khác của các chất ức chế HDAC

Một số chất ức chế HDAC được biết là có sự chuyển hóa bởi cytochrome P450 (CYP) và chúng cũng ảnh hưởng đến sự biểu hiện của protein enzym CYP và hoạt động của enzym Vì các enzym CYP tham gia sinh tổng hợp và chuyển hóa nhiều chất và hoạt chất sinh lý nội sinh, cơ chế này có thể liên quan đến việc giảm tác dụng của một số loại thuốc chống ung thư bằng chất ức chế HDAC Chúng tôi thấy rằng VPA và TSA thay đổi biểu hiện enzym CYP trong tế bào ung thư biểu mô tế bào thần kinh [135]