THIẾT KẾ, TỔNG HỢP VÀ THỬ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ NHYDROXYBENZAMIDPROPENAMID MANG KHUNG QUINAZOLIN4(3H)ON HƯỚNG TÁC DỤNG KHÁNG UNG THƯ (BÁO CÁO TOÀN VĂN)

THIẾT KẾ, TỔNG HỢP VÀ THỬ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ NHYDROXYBENZAMIDPROPENAMID MANG KHUNG QUINAZOLIN4(3H)ON HƯỚNG TÁC DỤNG KHÁNG UNG THƯ DS. Dương Tiến Anh (Đại học Dược Hà Nội) ThS. Đoàn Thanh Hiếu (Bộ môn Hóa Dược, Đại học Y Dược Thái Nguyên) DS. Trần Diễm Hương (Đại học Dược Hà Nội) SV. Nguyễn Trần Phương Linh (Sinh viên năm 4, Đại học Dược Hà Nội) Hướng dẫn khoa học: GS.TS. Nguyễn Hải Nam (Bộ môn Hóa Dược, Đại học Dược Hà Nội) PGS.TS. Phan Thị Phương Dung (Bộ môn Hóa Dược, Đại học Dược Hà Nội) Đặt vấn đề và mục tiêu nghiên cứu Mục tiêu phân tử đang trở thành một trong những hướng đi ngày càng phổ biến trong nghiên cứu phát triển thuốc mới, trong đó có nhóm thuốc chống ung thư. Trong các phân tử đích của nhóm thuốc chống ung thư, HDAC nổi lên như là một trong những đích rất tiềm năng. Rất nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng sự huy động quá mức các HDAC có khả năng gây nên các sai lệch trong quá trình phiên mã, làm kích thích sự phát triển của các tế bào ung thư 45. Đến thời điểm hiện tại, có ít nhất 5 chất ức chế HDAC đã được phê duyệt trong điều trị các type ung thư khác nhau bao gồm suberoylanilid hydroxamic acid (SAHA, Zolinza®), belinostat (PXD101), romidepsin (Istodax®), panobinostat (LBH589, Farydak®) và chidamid (Epidaza®). Một số các dẫn chất khác như entinostat (MS27527), mocetinostat (MGCD0103), givinostat (ITF2357)… đang trong quá trình thử lâm sàng ở các pha khác nhau với một số type ung thư khác nhau 310. Theo hướng tiếp cận này, nhóm nghiên cứu tại bộ môn Hóa Dược Đại học Dược Hà Nội cũng đã thiết kế, tổng hợp, thử hoạt tính và công bố nhiều dãy chất dẫn xuất acid hydroxamic hướng ức chế HDAC có hoạt tính kháng tế bào ung thư tốt 67, trong đó có nhiều dẫn chất mang cấu trúc Nhydroxybenzamid và Nhydroxypropenamid dựa trên cấu trúc của PXD101 (belinostat) và ITF2357 (givinostat) 2. Bên cạnh đó, dị vòng quinazolin4(3H)on được tìm thấy ở nhiều dẫn chất có hoạt tính sinh học (như luotonin A, rutaecarpin, tryptanthrin, chloroqualon và alloqualon) đặc biệt là các dẫn chất ức chế tyrosin kinase và tác dụng chống ung thư (gelfitinib, erlotinib). Trên cơ sở đó, chúng tôi tiếp tục thiết kế một dãy các dẫn chất mang hợp phần Nhydroxybenzamidpropenamid có nhóm nhận diện bề mặt chứa dị vòng quinazolin4(3H)on, giúp những dẫn chất này sẽ tạo nhiều tương tác hydro với các amino acid trên bề mặt kênh enzym và cho tác dụng ức chế HDAC tốt.

Trang 1

THIẾT KẾ, TỔNG HỢP VÀ THỬ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA

MỘT SỐ N-HYDROXYBENZAMID/PROPENAMID MANG KHUNG QUINAZOLIN-4(3H)-ON HƯỚNG TÁC DỤNG KHÁNG UNG THƯ

DS Dương Tiến Anh (Đại học Dược Hà Nội)

ThS Đoàn Thanh Hiếu (Bộ môn Hóa Dược, Đại học Y Dược Thái Nguyên)

DS Trần Diễm Hương (Đại học Dược Hà Nội)

SV Nguyễn Trần Phương Linh (Sinh viên năm 4, Đại học Dược Hà Nội)

Hướng dẫn khoa học:

GS.TS Nguyễn Hải Nam (Bộ môn Hóa Dược, Đại học Dược Hà Nội)

PGS.TS Phan Thị Phương Dung (Bộ môn Hóa Dược, Đại học Dược Hà Nội)

Đặt vấn đề và mục tiêu nghiên cứu

Mục tiêu phân tử đang trở thành một trong những hướng đi ngày càng phổ biến trong nghiên cứu phát triển thuốc mới, trong đó có nhóm thuốc chống ung thư Trong các phân tử đích của nhóm thuốc chống ung thư, HDAC nổi lên như là một trong những đích rất tiềm năng Rất nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng sự huy động quá mức các HDAC có khả năng gây nên các sai lệch trong quá trình phiên mã, làm kích thích sự phát triển của các tế bào ung thư [4-5]

Đến thời điểm hiện tại, có ít nhất 5 chất ức chế HDAC đã được phê duyệt trong điều trị các type ung thư khác nhau bao gồm suberoylanilid hydroxamic acid (SAHA, Zolinza®), belinostat (PXD101), romidepsin (Istodax®), panobinostat (LBH-589, Farydak®) và chidamid (Epidaza®) Một số các dẫn chất khác như entinostat (MS-27-527), mocetinostat (MGCD0103), givinostat (ITF2357)… đang trong quá trình thử lâm sàng ở các pha khác nhau với một số type ung thư khác nhau [3-10] Theo hướng tiếp cận này, nhóm nghiên cứu tại bộ môn Hóa Dược - Đại học Dược Hà Nội cũng đã thiết kế, tổng hợp, thử hoạt tính và công bố nhiều dãy chất dẫn xuất acid hydroxamic hướng ức chế HDAC có hoạt tính kháng

tế bào ung thư tốt [6-7], trong đó có nhiều dẫn chất mang cấu trúc N-hydroxybenzamid và N-hydroxypropenamid dựa trên cấu trúc của PXD101 (belinostat) và ITF2357 (givinostat)

[2] Bên cạnh đó, dị vòng quinazolin-4(3H)-on được tìm thấy ở nhiều dẫn chất có hoạt tính sinh học (như luotonin A, rutaecarpin, tryptanthrin, chloroqualon và alloqualon) đặc biệt là các dẫn chất ức chế tyrosin kinase và tác dụng chống ung thư (gelfitinib, erlotinib)

Trên cơ sở đó, chúng tôi tiếp tục thiết kế một dãy các dẫn chất mang hợp phần N-hydroxybenzamid/propenamid có nhóm nhận diện bề mặt chứa dị vòng

quinazolin-4(3H)-on, giúp những dẫn chất này sẽ tạo nhiều tương tác hydro với các amino acid trên bề mặt kênh enzym và cho tác dụng ức chế HDAC tốt

Hình 1 Thiết kế một số dẫn chất N-hydroxybenzamid/propenamid mới

Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Tổng hợp hóa học

Trang 2

Nguyên vật liệu

Hóa chất dung môi được nhập từ công ty Merck (Đức) hoặc Sigma-Aldrich (Mỹ), với

độ tinh khiết trên 99,9% Nhiệt độ nóng chảy được đo bằng máy đo điểm chảy nhiệt điện Melting point apparatus Smp3 Sắc ký lớp mỏng sử dụng bản mỏng nhôm tráng sẵn silica gel GF254 Phổ hồng ngoại ghi bằng máy Shimadzu FTIR Affinity-1S Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H, 13C ghi bằng máy Bruker AV-500, dùng DMSO-d 6 làm dung môi, độ dịch chuyển hóa học (δ) được biểu thị bằng đơn vị phần triệu (ppm), lấy mốc là pic của chất chuẩn nội tetramethylsilan (TMS) Phổ khối lượng ghi bằng máy khối phổ LC-MSD-Trap-SL

Tổng hợp các dẫn chất

Các acid hydroxamic 4a-h được tổng hợp theo sơ đồ 1, gồm ba bước:

Bước 1: Lấy 1 mmol các dẫn chất acid 2-aminobenzoic 1a-h vào bình cầu 50 ml, thêm

một lượng formamid (4 ml), hồi lưu ở 120ºC trong khoảng 6 h Kết thúc phản ứng, hỗn hợp sản phầm được làm lạnh và tủa trong 30 ml nước cất lạnh, thêm dung dịch NaHCO3 đến pH

= 7 Tiến hành lọc tủa, sấy khô ở 60ºC thu được các dẫn chất mang khung

quinazolin-4(3H)-on tương ứng 2a-h

Bước 2: Hòa tan 1 mmol các dẫn chất 2a-h trong dung môi aceton (10 ml) Thêm tiếp

1,2 mmol K2CO3, khuấy hỗn hợp ở 50ºC trong 1 h Thêm tiếp 0,05 mmol xúc tác KI, khuấy tiếp trong 15 phút Thêm 1 mmol methyl 4-bromomethylbenzoat vào bình phản ứng, tiếp tục khuấy hốn hợp ở nhiệt độ 50ºC trong khoảng 5 h đến khi phản ứng xảy ra hoàn toàn Hỗn hợp sản phẩm được cất quay dưới áp suất giảm, thu được cắn rắn màu trắng Thêm tiếp 50

ml nước cất lạnh, tiến hành lọc tủa thu được và làm khô thu được các dẫn chất ester trung

gian tương ứng 3a-h

Bước 3: Hòa tan các ester trung gian 3a-h (1 mmol) trong một lượng tối thiếu DMF (2

ml) Thêm tiếp 10 đương lượng hydroxylamin.hydroclorid (10 mmol) vào bình phản ứng Tiến hành nhỏ từng giọt dung dịch NaOH đến pH = 12 Khuấy hỗn hợp phản ứng ở nhiệt độ phòng trong khoảng 1-2 h đến khi phản ứng kết thúc Xử lý phản ứng bằng cách thêm vào hỗn hợp sản phẩm 50 ml nước lạnh, trung hòa đến pH = 7 bằng cách nhỏ từng giọt dung dịch HCl 5% Tiến hành lọc tủa thu được, kết tinh lại sản phẩm trong MeOH thu được các dẫn

chất cần tổng hợp 4a-h

Sơ đồ 1 Quy trình tổng hợp dẫn chất 4a-h

Các acid hydroxamic 8a-d được tổng hợp theo sơ đồ 2 qua 4 bước

Bước 1: Các dẫn chất của acid 2-aminobenzoic 1a-d (2 mmol) được tiến hành phản

ứng ngưng tụ với anhydrid acetic (2 ml) ở nhiệt độ 120ºC trong khoảng 1-2 h

Bước 2: Hỗn hợp phản ứng ở bước 1 không cần trải qua quá tình tinh chế được thêm

4 mmol amoni acetat Tiến hành khuấy hỗn hợp ở 80ºC đến khi phản ứng xảy ra hoàn toàn (khoảng 3 h) Xử lý phản ứng bằng cách cho hỗn hợp sản phẩm vào 20 ml nước lạnh, thấy

xuất hiện tủa trắng Tiến hành lọc tủa thu được, đem sấy khô thu được các dẫn chất 6a-d của

2-methylquinazolin-4(3H)-on

Bước 3: Tiến hành tương tự quá trình tổng hợp các ester trung gian 3a-h

Bước 4: Tiến hành tương tự quá trình tổng hợp các dẫn chất 4a-h thu được các dẫn chất cần tổng hợp 8a-d

Trang 3

Sơ đồ 2 Quy trình tổng hợp dẫn chất 8a-d

Các acid hydroxamic 10a-d được tổng hợp theo sơ đồ 3 Quy trình tổng hợp các dẫn chất 10 trải qua quá trình gồm 3 bước tương tự quy trình tổng hợp dẫn chất 4, thay thế methyl

4-bromomethylcinnamat cho các methyl bromo ester khác

Sơ đồ 3 Quy trình tổng hợp dẫn chất 10a-d

Xác định cấu trúc

Sử dụng các phương pháp phổ bao gồm: phổ hồng ngoại (IR), phổ khối (MS), phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H-NMR, 13C-NMR)

Thử hoạt tính sinh học

Thử tác dụng ức chế enzym HDAC

Tác dụng ức chế được thực hiện tại khoa Dược, Đại học Chungbuk, Hàn Quốc với bộ kit Fluorogenic (Enzo Life Sciences Inc.) theo sự hướng dẫn của nhà sản xuất

Thử độc tính tế bào

Tác dụng kháng tế bào ung thư in vitro được thực hiện tại khoa Dược, Đại học

Chungbuk, Hàn Quốc trên 3 dòng tế bào: SW620 (ung thư đại tràng), PC3 (ung thư biểu mô tuyến tiền liệt) và NCI-H23 (ung thư phổi) theo phương pháp SRB và giá trị IC50 được tính

theo phương pháp GraphPad Prism [8]

Kết quả nghiên cứu

Tổng hợp các dẫn chất

Dưới đây là kết quả của đại diện các dẫn chất:

N-Hydroxy-4-((4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)methyl)benzamid (4a)

Chất rắn màu trắng; hiệu suất: 75% tnc: 171-172oC R f = 0,40 (DCM : MeOH : AcOH

= 90 : 5 : 1) IR (KBr, cm -1 ): 3460 (NH); 3327 (OH); 3069 (CH, aren); 2872 (CH, CH2);

1682 (C=O); 1612, 1564 (C=C) 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 , ppm): δ 11,18 (1H, s, NH); 9,01 (1H, s, OH); 8,58 (1H, s, H-2’); 8,15 (1H, dd, J = 8,00 Hz, J’ = 1,00 Hz, H-5’); 7,84 (1H, td, J = 7,75 Hz, J’ = 1,50 Hz, H-7’); 7,72 (2H, d, J = 8,50 Hz, H-3, H-7); 7,70 (1H, d,

J = 10,00 Hz, H-8’); 7,55 (1H, td, J = 7,50 Hz, J’ = 0,50 Hz, H-6’); 7,42 (2H, d, J = 8,50 Hz,

H-4, H-6); 5,24 (2H, s, H-8a, H-8b) 13 C NMR (125 MHz, DMSO-d 6 , ppm): δ 163,88; 160,10; 147,96; 139,83; 134,45; 132,13; 129,61; 127,50; 127,26; 126,08; 121,60; 48,70 ESI-MS m/z:

295,9 [M+H]+; 293,8 [M-H]-

N-Hydroxy-4-((2-methyl-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)methyl)benzamid (8a)

Trang 4

Chất rắn màu vàng; hiệu suất: 73% tnc: 184-185oC R f = 0,44 (DCM : MeOH : AcOH

1684 (C=O); 1597 (C=C) 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 , ppm): δ 11,19 (1H, s, NH); 9,02 (1H, s, OH); 8,15 (1H, dd, J = 8,00 Hz, J’ = 1,00 Hz, H-5’); 7,83 (1H, td, J = 7,75 Hz, J’ = 1,50 Hz, H-7’); 7,72 (2H, d, J = 8,00 Hz, H-3, H-7); 7,63 (1H, d, J = 8,00 Hz, H-8’); 7,58 (1H, t, J = 8,00 Hz, H-6’); 7.25 (2H, d, J = 8,50 Hz, H-4, H-6); 5,41 (2H, s, H-8a, H-8b);

2,48 (3H, s, 2’-CH3) 13 C NMR (125 MHz, DMSO-d 6 , ppm): δ 163,88; 161,46; 155,02;

147,11; 139,65; 134,58; 131,86; 127,39; 126,65; 126,51; 126,41; 126,24; 119,83; 46,30;

22,93 ESI-MS m/z: 309,9 [M+H]+; 307,9 [M-H]-

(E)-N-Hydroxy-3-(4-((4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)methyl)phenyl)acrylamid (10a)

1657 (C=O); 1612, 1560 (C=C) 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 , ppm): δ 10,78 (1H, s, NH); 9,06 (1H, s, OH); 8,60 (1H, s, H-2”); 8,16 (1H, d, J = 7,50 Hz, H-5”); 7,85 (1H, td, J = 8,00

Hz, J’ = 1,00 Hz, H-7”); 7,71 (1H, d, J = 8,00 Hz, H-8”); 7,57 (1H, t, J = 7,00 Hz, H-6”); 7,55 (2H, d, J = 7,50 Hz, H-2’, H-6’); 7,44 (1H, d, J = 16,00 Hz, H-3); 7,40 (2H, d, J = 8,00

Hz, H-3’, H-5’); 6,44 (1H, d, J = 15,50 Hz, H-2); 5,23 (2H, s, H-7’a, H-7’b) 13 C NMR (125 MHz, DMSO-d 6 , ppm): δ 162,65; 160,13; 148,01; 147,94; 138,11; 137,80; 134,49; 134,25; 128,22; 127,77; 127,30; 127,24; 126,13; 121,64; 119,25; 48,72) ESI-MS m/z: 321,9 [M+H]+; 319,9 [M-H]-

Thử hoạt tính sinh học

Kết quả thử tác dụng ức chế HDAC và độc tính tế bào của các dẫn chất được trình bày

ở bảng 1

Bảng 1 Tác dụng ức chế HDAC và độc tính tế bào của các dẫn chất tổng hợp được trên 3

dòng tế bào ung thư thử nghiệm

(IC50,2 M)

Độc tính tế bào (IC50,2 M) trên từng dòng tế bào3

4a -H 1,15 0,41 ± 0,034 5,18 ± 0,034 5,85 ± 0,203 5,72 ± 0,068

4b 7-CH3 1,70 0,91 ± 0,291 3,65 ± 0,032 4,59 ± 0,226 4,85 ± 0,356

4c 6-CH3 1,70 0,49 ± 0,001 2,94 ± 0,517 2,46 ± 0,259 2,26 ± 0,162

4d 7-OCH3 1,24 1,01 ± 0,123 4,61 ± 0,215 3,50 ± 0,430 4,46 ± 0,367

4e 6,7-(OCH 3 ) 2 0,80 0,37 ± 0,028 0,96 ± 0,056 0,82 ± 0,028 0,65 ± 0,056

4f 7-F 1,35 0,86 ± 0,223 1,92 ± 0,096 1,92 ± 0,415 1,85 ± 0,192

4g 6-F 1,35 1,50 ± 0,319 6,06 ± 0,351 3,89 ± 0,894 3,54 ± 0,192

4h 6-Cl 1,80 0,61 ± 0,121 1,27 ± 0,212 0,73 ± 0,030 1,30 ± 0,001

8a -H 2,31 1,19 ± 0,032 2,81 ± 0,065 2,98 ± 0,291 3,88 ± 0,582

8b 7-CH 3 2,86 0,62 ± 0,062 0,46 ± 0,062 0,84 ± 0,031 1,18 ± 0,217

8c 6-CH 3 2,86 0,71 ± 0,186 1,15 ± 0,031 0,87 ± 0,186 0,71 ± 0,031

8d 6-Cl 2,51 0,76 ± 0,092 0,73 ± 0,061 0,64 ± 0,061 0,92 ± 0,031

SAHA4 1,44 0,23 ± 0,038 2,80 ± 0,038 2,99 ± 0,795 3,14 ± 0,113

1

Tính toán trên phần mềm ChemDraw 9.0; 2Nồng độ (M) của các dẫn chất mà tại đó ức chế 50% hoạt tính enzym HDAC hoặc ức ché 50% tế bào thử nghiệm; 3 Dòng tế bào thử nghiệm: SW620, ung thư đại tràng; PC3, ung thư biểu mô tuyến tiền liệt; NCI-H23, ung thư phổi; 4 SAHA, suberoylanilide acid, chất đối chiếu dương tính.

Trang 5

Bàn luận

Tổng hợp hóa học

Quá trình tổng hợp các dẫn chất 4a-h trải qua 3 bước được mô tả theo sơ đồ 1 Phản

ứng đầu tiên là ngưng tụ tạo vòng quinazolin giữa các acid 2-aminobenzoic và formamid ở nhiệt độ 120ºC Phản ứng này xảy ra khá đơn giản với hiệu suất cao (85-95%) Phản ứng thứ

2 là phản ứng alkyl hóa giữa các sản phẩm trung gian 2 với methyl 4-bromomethylbenzoat

với điều kiện phản ứng đơn giản K2CO3 trong aceton được thêm một lượng nhỏ KI K2CO3 làm tăng tính nucleophin khi chuyển các sản phẩm 2 chứa vòng quinazolin sang dạng anion Lượng KI được thêm vào để tạo thành nhóm đi ra dễ dàng hơn làm tăng tốc độ và hiệu suất phản ứng Phản ứng cuối cùng là phản ứng tạo acid hydroxamic Phản ứng được xảy ra trong môi trường kiểm NaOH, giúp chuyển dạng muối NH2OH.HCl thành dạng tự do đồng thời giúp sản phẩm acid hydroxamic tạo dạng muối, hòa tan trong dịch phản ứng Ở các nghiên cứu trước đây, chúng tôi thường sử dụng dung môi phản ứng là MeOH hoặc hỗn hợp

MeOH-THF Tuy nhiên, ester trung gian 3 không tan trong các dung môi này nên DMF được sử

dụng thay thế, phản ứng xảy ra với hiệu suất cao (62-75%)

Bốn dẫn chất 8a-d mang cấu trúc 2-methylquinazolin-4(3H)-on từ các chất trung gian

6 Phản ứng đầu tiên, dẫn chất 2-methyl-4H-benzo[d][1,3]oxazin-4-on 5 được tổng hợp bằng

cách đun acid 2-aminobenzoic trong anhydrid acetic ở 120-130ºC trong 2-3 h Sản phẩm

trung gian 5 rất nhạy cảm với nước nên không thể thu bằng phương pháp tủa hay chiết thông

thường Phản ứng tiếp theo xảy ra bằng cách đổ trực tiếp amoni acetat vào dịch phản ứng

trước Các sản phẩm 8a-d tiếp tục được tổng hợp theo sơ đồ 2 với điều kiện tương tự quá trình tổng hợp các sản phẩm 4a-h từ chất trung gian 2

Bốn dẫn chất 10a-d được tổng hợp theo quy trình gồm 3 phản ứng được mô tả bởi sơ

đồ 3 tương tự quy trình tổng hợp 8 dẫn chất 4a-h khi thay thế methyl 4-bromomethylbenzoat

bằng methyl (E)-4-bromomethylcinnamat

Hoạt tính sinh học

Các dẫn chất tổng hợp sau khi được khẳng định cấu trúc thông qua phổ hồng ngoại (IR), phổ khối lượng (MS), phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H-NMR, 13C-NMR), được tiến hành thử tác dụng ức chế HDAC và độc tính tế bào với kết quả được mô tả ở bảng 1 Kết quả cho thấy tất cả các dẫn chất được tổng hợp đều có tác dụng ức chế tốt trên HDAC tổng (từ tế bào Hela) với IC50 cỡ µM Khi thay thế các nhóm thế trên các vị trí 6,7 của hợp phần

quinazolin-4(3H)-on thì sẽ ảnh hưởng đến hoạt tính ức chế HDAC Khi vị trí 6,7 là 2 nhóm

methoxy làm tăng nhẹ tác dụng ức chế HDAC cho dẫn chất 4e (IC50 = 0,37 µM) so với dẫn

chất 4a không có nhóm thế (IC50 = 0,41 µM), trong khi đó nhóm thế 6-F làm giảm mạnh tác

dụng ức chế của dẫn chất 4g (IC50 = 1,50 µM) so với 4a (IC50 = 0,41 µM) Với cùng vị trí

thế 6, nhưng dẫn chất 4h với nhóm thế Cl có tác dụng ức chế tác dụng HDAC tốt hơn nhóm thế F của dẫn chất 4g Ảnh hưởng của vị trí thế lên tác dụng ức chế HDAC có liên quan với từng loại nhóm thế Điều này được thể hiện rõ khi so sánh giữa 2 cặp dẫn chất 4b-4c và 4f-4g Với nhóm thế -CH3, vị trí 6 tỏ ra ưu thế hơn vị trí 7 (4b và 4c) nhưng với nhóm thế -F vị trí 7 lại cho kết quả ức chế HDAC tốt hơn vị trí 6 (4f và 4g) Nhìn chung, độc tính tế bào của dãy các dẫn chất 4a-h có mối liên quan với tác dụng HDAC tổng từ tế bào Hela So với chất chứng dương tính SAHA, dãy các dẫn chất 4a-h đều có độc tính tế bào tương đương hoặc

cao hơn một chút mặc dù 8 dẫn chất này đều có tác dụng ức chế HDAC thấp hơn SAHA HDAC lấy từ tế bào Hela bao gồm hỗn hợp các HDAC nhưng chủ yếu là HDAC nhóm 1

(HDAC 1, 2, 3) [9] Gần đây, các dẫn chất N-hydroxybenzamid được chứng minh nhạy cảm

với HDAC6 [1] Điều này có thể là nguyên nhân các dẫn chất 4a-h có độc tính tế bào cao

hơn SAHA do chúng ức chế tốt hơn HDAC6

Việc đưa thêm nhóm thế methyl ở vị trí 2 so với các dẫn chất 4, các dẫn chất 8 có tác dụng gây độc tế bào tốt hơn (8a-d so với 4a-c và 4h) Dẫn chất 8b (IC50 0,46-1,18µM) có

độc tính tế bào cao hơn từ 4 đến 8 lần khi so sánh với dẫn chất 4b (IC50 = 3,65-4,85 µM)

Trang 6

Khi so sánh các dẫn chất trong dãy 8a-d, cả dẫn chất với nhóm thế -CH3, -Cl ở cả vị trí thế

6 và 7 đều cải thiện được tác dụng kháng ung thư trên 3 dòng tế bào thử (8b-d so với 8a)

Về tác dụng ức chế HDAC, 4 dẫn chất 8a-d đều yếu hơn các dẫn chất 4a-h Nhưng có thể vẫn do tính nhạy cảm của các dẫn chất 8a-d với HDAC-6 nên độc tính tế bào của chúng không tương ứng với khả năng ức chế HDAC Hơn nữa, giá trị logP của các dẫn chất 8a-d

phù hợp hơn nên chúng dễ thấm hơn qua màng sinh học

Bốn dẫn chất 10a-d có hoạt tính ức chế HDAC từ tế bào Hela là tốt nhất trong 16 dẫn

chất được tổng hợp, điều này được thể hiện qua việc IC50 của chúng đều thấp hơn SAHA Khi so sánh 4 dẫn chất này, ta thấy các dẫn chất với nhóm hút (-F) hay nhóm đẩy (-CH3)

điện tử đều có lợi cho hoạt tính Đặc biệt dẫn chất 10c với nhóm thế 6-CH3 (IC50 = 0,09 µM)

có tác dụng ức chế HDAC cao hơn 2,5 lần so với SAHA (IC50 = 0,23 µM) Về hoạt tính kháng tế bao ung thư, 4 dẫn chất đều có sự liên quan tương ứng với tác dụng ức chế HDAC trên cả 3 dòng tế bào thử Nhìn chung, độc tính tế bào cả 4 dẫn chất đều cao hơn SAHA từ

2-4 lần Cả 3 dẫn chất 10b, 10c, 10d đều có tác dụng ức chế HDAC và độc tính tế bào tốt

nhất trong 16 dẫn chất N-hydroxybenzamid/propenamid được tổng hợp

Kết luận

Chúng tôi đã tổng hợp được 2 nhóm các dẫn chất hydroxybenzamid và

N-hydroxypropenamid có tác dụng ức chế khá tốt HDAC và có tiềm năng kháng 3 dòng thế

bào ung thư thử nghiệm Một số dẫn chất (như 4e, 8b-c và 10b-d) có độc tính tế bào tốt hơn

chất đối chiếu dương tính SAHA tới 4 lần Điều này chứng minh rằng cấu trúc

quinazolin-4(3H)-on là nhóm nhận diện bề mặt phù hợp của các chất ức chế HDAC

Tài liệu tham khảo

1 Blackbum C., Barrett C., Chin J., et al (2013), “Potent histone deacetylase inhibitors derived from 4-(aminomethyl)-N-hydroxybenzamide with high selectivity for the

HDAC6 isoform”, Journal of Medicinal Chemistry, 56, pp 7201-7211

2 Dung D.T.M., Dung P.T.P., Nam N.H., et al (2017), “Exploration of Novel 5´(7´)-Substituted-2´-oxospiro[1,3]dioxolane-2,3´-indoline-based N-Hydroxypropenamides as

Histone Deacetylase Inhibitors and Antitumor Agent”, Arabian Journal of Chemistry,

10 (4), pp 465-472

3 Gaha M (2015), “HDAC inhibitors still need a home run, despite recent approval”,

Nature Reviews Drug Discovery, 14, pp 225-226

4 Giannini G., et al (2012), “Histone deacetylase inhibitors in the treatment of cancer:

overview and perspectives”, Future medicinal chemistry, 4(11), pp 1439-1460

5 Kim H.J., Bae S.C (2011), “Histone deacetylase inhibitors: molecular mechanisms of

action and clinical trials as anti-cancer drugs”, American Journal of Translational Research, 3(2), pp 166-179

6 Nam N.H., et al (2013), “Novel isatin-based hydroxamic acids as histone deacetylase

inhibitors and antitumor agents”, European journal of medicinal chemistry, 70, pp

477-486

7 Nam N.H., et al (2014), “Synthesis, bioevaluation and docking study of 5-substitutedphenyl-1,3,4-thiadiazole-based hydroxamic acids as histone deacetylase

inhibitors and antitumor agents”, Journal of enzyme inhibition and medicinal chemistry,

29(5), pp 611-618

8 Skehan P., Storeng R., Scudiero D (1990), “New Colorimetric Cytotoxicity Assay for

Anticancer-Drug Screening”, Journal of the National Cancer Institute, 8, pp 2337-2345

9 Thaler F., Varasi M., Abate A., et al (2016), “Synthesis and biological characterization

of spiro[2H-(1,3)-benzoxazine-2,4'-piperidine] based histone deacetylase inhibitors”,

European Journal of Medicinal Chemistry, 108, pp 53-67

10 Ververis K., Hiong A., Karagiannis T.C., et al (2013), “Histone deacetylase inhibitors

(HDACIs): multitargeted anticancer agents’’, Biologics, 7, pp 47-60

Trang 7

PHỤ LỤC

Kết quả phân tích phổ cụ thể của 16 dẫn chất:

N-Hydroxy-4-((4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)methyl)benzamid (4a)

Chất rắn màu trắng; hiệu suất: 75% tnc: 171-172oC R f = 0,40 (DCM : MeOH : AcOH

= 90 : 5 : 1) IR (KBr, cm -1 ): 3460 (NH); 3327 (OH); 3069 (CH, aren); 2872 (CH, CH2); 1682 (C=O); 1612, 1564 (C=C) 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 , ppm): δ 11,18 (1H, s, NH); 9,01 (1H, s, OH); 8,58 (1H, s, H-2’); 8,15 (1H, dd, J = 8,00 Hz, J’ = 1,00 Hz, H-5’); 7,84 (1H, td,

J = 7,75 Hz, J’ = 1,50 Hz, H-7’); 7,72 (2H, d, J = 8,50 Hz, H-3, H-7); 7,70 (1H, d, J = 10,00

Hz, 8’); 7,55 (1H, td, J = 7,50 Hz, J’ = 0,50 Hz, 6’); 7,42 (2H, d, J = 8,50 Hz, 4,

H-6); 5,24 (2H, s, H-8a, H-8b) 13 C NMR (125 MHz, DMSO-d 6 , ppm): δ 163,88; 160,10; 147,96; 139,83; 134,45; 132,13; 129,61; 127,50; 127,26; 126,08; 121,60; 48,70 ESI-MS m/z: 295,9

[M+H]+; 293,8 [M-H]-

N-Hydroxy-4-((7-methyl-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)methyl)benzamid (4b)

= 90 : 5 : 1) IR (KBr, cm -1 ): 3329 (OH); 3048 (CH, aren); 2884 (CH, CH2); 1684 (C=O);

1614, 1560 (C=C) 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 , ppm): δ 11,14 (1H, s, NH); 9,01 (1H, s, OH); 8,54 (1H, s, 2’); 8,15 (1H, d, J = 8,50 Hz, 5’); 7,72 (2H, d, J = 8,00 Hz, 3, H-7); 7,50 (1H, s, H-8’); 7,40 (2H, d, J = 8,50 Hz, H-4, H-6); 7,38 (1H, d, J = 9,00 Hz, H-6’);

5,22 (2H, s, H-8a, H-8b); 2,46 (3H, s, 7’-CH3) 13 C NMR (125 MHz, DMSO-d 6 , ppm): δ

159,99; 148,04; 145,06; 139,92; 132,10; 128,62; 127,48; 127,18; 126,86; 125,95; 119,21;

48,58; 21,26 ESI-MS m/z: 309,9 [M+H]+; 307,9 [M-H]-

N-Hydroxy-4-((6-methyl-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)methyl)benzamid (4c)

1608, 1543 (C=C) 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 , ppm): δ 11,16 (1H, s, NH); 9,00 (1H, s, OH); 8,51 (1H, s, H-2’); 7,94 (1H, s, H-5’); 7,71 (2H, d, J = 8,00 Hz, H-3, H-7); 7,66 (1H,

dd, J = 6,50 Hz, J’ = 2,00 Hz, H-7’); 7,60 (1H, d, J = 8,50 Hz, H-8’); 7,40 (2H, d, J = 8,00

Hz, H-4, H-6); 5,23 (2H, s, H-8a, H-8b); 2,44 (3H, s, 6’-CH3) 13 C NMR (125 MHz,

DMSO-d 6 , ppm): δ 160,04; 147,13; 145,92; 139,92; 137,02; 135,73; 132,10; 127,44; 127,18; 125,42; 121,36; 48,60; 20,79 ESI-MS m/z: 309,9 [M+H]+; 307,9 [M-H]-

N-Hydroxy-4-((7-methoxy-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)methyl)benzamid (4d)

= 90 : 5 : 1) IR (KBr, cm -1 ): 3437 (NH); 3275 (OH); 2841 (CH, CH2); 1673 (C=O); 1611 (C=C) 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 , ppm): δ 11,17 (1H, s, NH); 9,01 (1H, s, OH); 8,55 (1H, s, 2’); 8,05 (1H, dd, J = 8,75 Hz, J’ = 2,50 Hz, 5’); 7,92 (1H, d, J = 8,50 Hz, H-8’); 7,72 (1H, d, J = 8,00 Hz, H-6’); 7,42 (2H, q, J = 8,00 Hz, H-3, H-7); 7,14 (2H, d, J =

8,00 Hz, H-4, H-6); 5,23 (2H, s, H-8a, H-8b); 3,90 (3H, s, 7’-OCH3) 13 C NMR (125 MHz, DMSO-d 6 , ppm): δ 159,61; 150,20; 148,56; 141,76; 139,96; 132,07; 130,11; 129,58; 127,73; 127,48; 127,15; 55,74; 48,45 ESI-MS m/z: 325,9 [M+H]+; 323,9 [M-H]-

4-((6,7-Dimethoxy-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)methyl)-N-hydroxybenzamid (4e)

1612 (C=C) 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 , ppm): δ 11,15 (1H, s, NH); 9,02 (1H, s, OH); 8,47 (1H, s, H-2’); 7,71 (2H, d, J = 8,00 Hz, H-3, H-7); 7,46 (1H, s, H-5’); 7,39 (2H, d, J =

8,50 Hz, H-4, H-6); 7,16 (1H, s, H-8’); 5,22 (2H, s, H-8a, H-8b); 3,91 (3H, s, 7’-OCH3); 3,87 (3H, s, 6’-OCH3) 13 C NMR (125 MHz, DMSO-d 6 , ppm): δ 159,36; 154,58; 148,87;

Trang 8

146,43; 144,07; 140,05; 132,06; 129,54; 127,44; 127,40; 127,13; 55,97; 55,69; 48,52

ESI-MS m/z: 355,9 [M+H]+; 353,9 [M-H]-

4-((7-Fluoro-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)methyl)-N-hydroxybenzamid (4f)

= 90 : 5 : 1) IR (KBr, cm -1 ): 3283 (OH); 3037 (CH, aren); 1670 (C=O); 1606, 1570 (C=C)

1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 , ppm): δ 11,19 (1H, s, NH); 9,02 (1H, s, OH); 8,64 (1H, s, 2’); 8,23-8,20 (1H, m, 5’); 7,92 (1H, d, J = 8,50 Hz, 8’); 7,73 (1H, d, J = 8,00 Hz,

H-6’); 7,52-7,42 (4H, m, H-3, H-4, H-6, H-7); 5,25 (2H, s, H-8a, H-8b) 13 C NMR (125 MHz, DMSO-d 6 , ppm): δ 166,95; 159,44; 150,14; 149,38; 141,37; 139,62; 132,14; 129,32; 127,54; 127,40; 120,17; 48,76 ESI-MS m/z: 313,9 [M+H]+; 311,8 [M-H]-

4-((6-Fluoro-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)methyl)-N-hydroxybenzamid (4g)

1604, 1572 (C=C) 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 , ppm): δ 11,20 (1H, s, NH); 9,03 (1H, s, OH); 8,58 (1H, s, H-2’); 7,91 (1H, d, J = 8,00 Hz, H-5’); 7,82-7,77 (2H, m, H-3, H-7); 7,72 (2H, d, J = 8,00 Hz, 4, 6); 7,45 (1H, d, J = 8,00 Hz, 7’); 7,42 (1H, d, J = 8,00 Hz,

H-8’); 5,24 (2H, s, H-8a, H-8b) 13 C NMR (125 MHz, DMSO-d 6 , ppm): δ 161,30; 159,54; 159,24; 147,46; 144,83; 139,63; 132,19; 130,19; 129,64; 127,59; 127,23; 48,85 ESI-MS m/z:

313,9 [M+H]+; 311,8 [M-H]-

4-((6-Chloro-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)methyl)-N-hydroxybenzamid (4h)

1607, 1570 (C=C) 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 , ppm): δ 11,19 (1H, s, NH); 9,07 (1H, s, OH); 8,61 (1H, s, H-2’); 8,08 (1H, s, H-5’); 7,85 (1H, dd, J = 6,50 Hz, J’ = 2,00 Hz, H-7’); 7,73-7,71 (3H, m, H-3, H-7, H-8’); 7,42 (2H, d, J = 8,50 Hz, H-4, H-6); 5,24 (2H, s, H-8a,

H-8b) 13 C NMR (125 MHz, DMSO-d 6 , ppm): δ 163,73; 159,18; 148,43; 146,65; 139,51; 134,58; 132,20; 131,52; 129,56; 127,55; 127,18; 48,91 ESI-MS m/z: 329,9 [M+H]+; 327,8 [M-H]-

N-Hydroxy-4-((2-methyl-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)methyl)benzamid (8a)

= 90 : 5 : 1) IR (KBr, cm -1 ): 3458 (NH); 3211 (OH); 2992 (CH, aren); 2805 (CH, CH2); 1684 (C=O); 1597 (C=C) 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 , ppm): δ 11,19 (1H, s, NH); 9,02 (1H, s, OH); 8,15 (1H, dd, J = 8,00 Hz, J’ = 1,00 Hz, H-5’); 7,83 (1H, td, J = 7,75 Hz, J’ = 1,50 Hz, H-7’); 7,72 (2H, d, J = 8,00 Hz, H-3, H-7); 7,63 (1H, d, J = 8,00 Hz, H-8’); 7,58 (1H, t, J = 8,00 Hz, H-6’); 7.25 (2H, d, J = 8,50 Hz, H-4, H-6); 5,41 (2H, s, H-8a, H-8b); 2,48 (3H, s,

2’-CH3) 13 C NMR (125 MHz, DMSO-d 6 , ppm): δ 163,88; 161,46; 155,02; 147,11; 139,65; 134,58; 131,86; 127,39; 126,65; 126,51; 126,41; 126,24; 119,83; 46,30; 22,93 ESI-MS m/z:

309,9 [M+H]+; 307,9 [M-H]-

4-((2,7-Dimethyl-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)methyl)-N-hydroxybenzamid (8b)

1597, 1544, 1570 (C=C) 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 , ppm): δ 11,21 (1H, s, NH); 9,05 (1H, s, OH); 8,04 (1H, d, J = 8,00 Hz, H-5’); 7,73 (2H, d, J = 7,50 Hz, H-3, H-7); 7,44 (1H,

s, H-8’); 7,36 (1H, d, J = 8,00 Hz, H-6’); 7,26 (2H, d, J = 8,00 Hz, H-4, H-6); 5,40 (2H, s,

H-8a, H-8b); 2,47 (6H, s, 2’-CH3, 7’-CH3) 13 C NMR (125 MHz, DMSO-d 6 , ppm): δ 163,88;

161,33; 155,02; 147,24; 145,11; 139,74; 131,85; 127,95; 127,39; 126,29; 126,24; 126,22;

117,46; 46,16; 22,95; 21,37 ESI-MS m/z: 323,9 [M+H]+; 321,9 [M-H]-

4-((2,6-Dimethyl-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)methyl)-N-hydroxybenzamid (8c)

= 90 : 5 : 1) IR (KBr, cm -1 ): 3267 (OH); 2856 (CH, CH2); 1684 (C=O); 1593 (C=C) 1

Trang 9

H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 , ppm): δ 11,21 (1H, s, NH); 9,05 (1H, s, OH); 7,94 (1H, s, H-5’); 7,73 (2H, d, J = 8,00 Hz, H-3, H-7); 7,65 (1H, d, J = 8,50 Hz, H-7’); 7,53 (1H, d, J = 8,00

Hz, H-8’); 7,26 (2H, d, J = 8,50 Hz, H-4, H-6); 5,41 (2H, s, H-8a, H-8b); 2,46 (6H, s,

2’-CH3, 6’-CH3) 13 C NMR (125 MHz, DMSO-d 6 , ppm): δ 163,88; 161,40; 154,06; 145,16;

139,73; 136,17; 135,87; 131,85; 129,82; 127,46; 126,55; 126,21; 125,72; 119,58; 46,22;

22,84; 20,80 ESI-MS m/z: 323,9 [M+H]+; 321,9 [M-H]-

4-((6-Chloro-2-methyl-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)methyl)-N-hydroxybenzamid (8d)

1589, 1560 (C=C) 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 , ppm): δ 11,19 (1H, s, NH); 9,03 (1H, s, OH); 8,08 (1H, d, J = 2,00 Hz, H-5’); 7,85 (1H, dt, J = 9,00 Hz, J’ = 2,50 Hz, H-7’); 7,72 (2H, d, J = 8,00 Hz, 3, 7); 7,65 (1H, d, J = 8,50 Hz, 8’); 7,28 (2H, d, J = 8,00 Hz,

H-4, H-6); 5,40 (2H, s, H-8a, H-8b); 2,48 (6H, s, 2’-CH3) 13 C NMR (125 MHz, DMSO-d 6 , ppm): δ 163,85; 160,57; 155,69; 145,86; 139,34; 134,69; 131,92; 130,68; 129,00; 127,40; 126,42; 126,30; 125,36; 121,11; 46,52; 22,97 ESI-MS m/z: 343,8 [M+H]+; 341,8 [M-H]-

(E)-N-Hydroxy-3-(4-((4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)methyl)phenyl)acrylamid (10a)

= 90 : 5 : 1) IR (KBr, cm -1 ): 3443 (NH); 3323 (OH); 3045 (CH, aren); 2833 (CH, CH2); 1657 (C=O); 1612, 1560 (C=C) 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 , ppm): δ 10,78 (1H, s, NH); 9,06 (1H, s, OH); 8,60 (1H, s, H-2”); 8,16 (1H, d, J = 7,50 Hz, H-5”); 7,85 (1H, td, J = 8,00 Hz, J’ = 1,00 Hz, H-7”); 7,71 (1H, d, J = 8,00 Hz, H-8”); 7,57 (1H, t, J = 7,00 Hz, H-6”); 7,55 (2H, d, J = 7,50 Hz, H-2’, H-6’); 7,44 (1H, d, J = 16,00 Hz, H-3); 7,40 (2H, d, J = 8,00 Hz, H-3’, H-5’); 6,44 (1H, d, J = 15,50 Hz, H-2); 5,23 (2H, s, H-7’a, H-7’b) 13 C NMR (125 MHz, DMSO-d 6 , ppm): δ 162,65; 160,13; 148,01; 147,94; 138,11; 137,80; 134,49; 134,25; 128,22; 127,77; 127,30; 127,24; 126,13; 121,64; 119,25; 48,72) ESI-MS m/z: 321,9 [M+H]+; 319,9 [M-H]-

(E)-N-Hydroxy-3-(4-((7-methyl-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)methyl)phenyl)acrylamid (10b)

1616, 1558 (C=C) 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 , ppm): δ 10,77 (1H, s, NH); 9,05 (1H, s, OH); 8,55 (1H, s, H-2”); 8,05 (1H, d, J = 8,00 Hz, H-5”); 7,55 (1H, s, H-8”); 7,53 (2H, d, J

= 9,50 Hz, 2’, 6’); 7,44 (1H, d, J = 16,00 Hz, 3); 7,39 (3H, d, J = 8,00 Hz, 3’, H-5’, H-6”); 6,44 (1H, d, J = 16,00 Hz, H-2); 5,21 (2H, s, H-7’a, H-7’b); 2,47 (3H, s, 7”-CH3)

13 C NMR (125 MHz, DMSO-d 6 , ppm): δ 163,12; 160,48; 148,55; 148,53; 145,52; 138,66;

138,26; 134,72; 129,11; 128,92; 128,67; 128,61; 128,23; 127,37; 126,46; 119,73; 49,06;

21,78 ESI-MS m/z: 335,9 [M+H]+; 333,9 [M-H]-

(E)-N-Hydroxy-3-(4-((6-methyl-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)methyl)phenyl)acrylamid (10c)

1605, 1541 (C=C) 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 , ppm): δ 10,75 (1H, s, NH); 9,04 (1H, s, OH); 8,50 (1H, s, H-2”); 7,94 (1H, s, H-5”); 7,65 (1H, dd, J = 8,50 Hz, J’ = 1,50 Hz, H-7”); 7,59 (1H, d, J = 8,50 Hz, H-8”); 7,53 (2H, d, J = 8,00 Hz, H-2’, H-6’); 7,44 (1H, d, J = 16,00

Hz, H-3); 7,37 (2H, d, J = 8,00 Hz, H-3’, H-5’); 6,44 (1H, d, J = 16,00 Hz, H-2); 5,20 (2H,

s, H-7’a, H-7’b); 2,43 (3H, s, 6”-CH3) 13 C NMR (125 MHz, DMSO-d 6 , ppm): δ 162,68;

160,06; 147,12; 145,92; 138,17; 137,81; 137,01; 135,71; 134,23; 128,14; 127,75; 127,13;

125,44; 121,38; 119,24; 48,61; 20,80 ESI-MS m/z: 335,9 [M+H]+; 333,9 [M-H]-

(E)-3-(4-((7-Fluoro-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)methyl)phenyl)-N-hydroxyacrylamid (10d)

Trang 10

1607, 1539 (C=C) 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 , ppm): δ 8,59 (1H, s, H-2”); 7,84-7,78 (2H, m, H-5”, H-7”); 7,73 (1H, td, J = 8,50 Hz, J’ = 2,50 Hz, H-8”); 7,66 (2H, d, J = 8,00 Hz; H-2’, H-6’); 7,55 (1H, d, J = 16,00 Hz, H-3); 7,41 (2H, d, J = 8,50 Hz, H-3’, H-5’); 6,52 (1H, d, J = 16,00 Hz, H-2); 5,23 (2H, s, H-7’a, H-7’b) 13 C NMR (125 MHz, DMSO-d 6 , ppm):

δ 167,66; 161,28; 159,53; 159,50; 159,33; 147,42; 144,81; 142,82; 138,49; 133,87; 130,23; 130,17; 128,38; 128,26; 128,20; 127,75; 123,05; 122,94; 122,86; 120,06; 110,86; 110,67;

48,85 ESI-MS m/z: 339,9 [M+H]+; 337,9 [M-H]-

Định dạng
Số trang	10
Dung lượng	793,73 KB