BÀI GIẢNG Kháng thuốc ARV

Mục tiêu học tậpSau khi kết thúc bài giảng này, mỗi học viên sẽ phải: • Biết HIV phát sinh đề kháng như thế nào • Biết các yếu tố làm gia tăng nguy cơ xuất hiện sự đề kháng của HIV • H

Kháng thuốc ARV

HAIVN

Chương trình AIDS trường Y khoa

Harvard tại Việt Nam

Mục tiêu học tập

Sau khi kết thúc bài giảng này, mỗi học viên

sẽ phải:

• Biết HIV phát sinh đề kháng như thế nào

• Biết các yếu tố làm gia tăng nguy cơ xuất hiện sự đề kháng của HIV

• Hiểu được xét nghiệm đề kháng kiểu gen

Thế nào là đề kháng thuốc của HIV?

• Quá trình qua đó những thay đổi (đột

biến) bên trong virus HIV khiến cho nó có thể chịu được (dung nạp) các thuốc kháng retrovirus.

• Đề kháng là hậu quả của những đột biến xuất hiện ở các protein là đích của thuốc kháng retrovirus.

Đề kháng phát sinh như thế nào?

• Hai khái niệm quan trọng:

 HIV có tốc độ nhân lên và sản sinh

virus cực cao

 Sự sao mã ngược từ ARN thành ADN

virus có xu hướng bị lỗi (tức là đột biến).

Trung bình xảy ra một đột biến mỗi lần tạo ra

bộ gen virus.

• Do đó mỗi bệnh nhân sinh ra một hỗn hợp

các “chủng” virus phân biệt nhau bởi một hay nhiều đột biến.

• Những đột biến này có thể mang lại lợi điểm

về mặt chọn lọc cho virus, chẳng hạn như

giảm khả năng nhạy cảm với thuốc kháng

retrovirus.

• Điều trị ARV kết hợp đủ mạnh ngăn chặn sự phát sinh các chủng đề kháng thông qua việc

ức chế tối đa sự nhân lên của virus.

Đề kháng phát sinh như thế nào?

• Tuy nhiên, dùng thuốc kháng virus

không đủ mạnh sẽ chọn lọc các chủng

đề kháng.

Đề kháng phát sinh như thế nào?

Đề kháng thuốc xuất hiện khi HIV tiếp tục

nhân lên với sự có mặt của nồng độ thuốc

không đủ để ngăn chặn sự nhân lên của virus

nhưng đủ để tạo ra áp lực chọn lọc tích cực

đối với những biến chủng giảm tính nhạy cảm

với thuốc

Đề kháng phát sinh như thế nào?

HIV typ hoang dã HIV đề kháng

HIV đề kháng chiếm ưu thế

Mới xuất hiện HIV đề kháng HIV typ hoang dã

chiếm ưu thế

Sự bùng phát virus học

Ngừng HAART

Đề kháng thuốc của HIV trong nhi khoa

• Đề kháng thuốc của HIV xuất hiện

Sự đề kháng của HIV: Mắc phải chu sinh

11

Virus kháng thuốc

Mẹ đã tiếp xúc với các thuốc ARV trong thời gian mang thai (phải điều trị do có chỉ đinh hoặc dự phòng LTMC)

Trong tử cung Trong khi đẻ Sau đẻ khi

cho bú

Trẻ nhũ nhi

Sự đề kháng của HIV: Tiếp xúc ARV

slide tiếp)

Tiếp xúc với nồng độ các thuốc ARV dưới mức điều trị khi bú mẹ (tức là từ mẹ

đang điều trị ARV)

Virus Kháng thuốc

Sự đề kháng của HIV: Tiếp xúc ARV

Giới hạn dưới của nồng độ thuốc hữu hiệu trong máu Uống thuốc đều đặn HIV kháng thuốc HIV typ hoang dã

Nồng độ thuốc trong máu

Quên dùng thuốc Thay đổi nồng độ thuốc trong máu khi điều trị

T/gian

Sự đề kháng của HIV: Tiếp xúc ARV

N ng đ  thu c không đ ồ ộ ố ủ

Virus nhân lên  khi có m t thu c ặ ố

Anh/chị nên bắt đầu bằng

Đề kháng mắc phải từ dự phòng LTMC ở trẻ nhũ nhi: liều đơn NVP

Trẻ dưới 12 tháng đã tiếp xúc với NVP khi dự phòng LTMC

Hướng dẫn Bộ Y tế khuyến cáo:

• Phác đồ ưu tiên: AZT + 3TC + LPV/r

Xét nghiệm kháng thuốc

Các loại xét nghiệm kháng thuốc:

các đột biến đặc hiệu có thể gây kháng thuốc trong cấu trúc gen của các enzyme sao chép ngược &

protease.

khả năng sinh trưởng của virus trong môi trường có các nồng độ thuốc ARV đã biết Xét nghiệm này rất đắt và chưa thực hiện được tại Việt Nam.

Xét nghiệm kiểu gen

• Mã di truyền của virus mẫu được so sánh với virus typ hoang dại

• Mã di truyền là một chuỗi dài các phân tử được gọi là nucleotid

• Mỗi nhóm 3 nucleotid = “ bộ ba mã hóa ”, xác định một acid amin cụ thể dùng để tạo nên virus mới

AAA ATG AGC

Bộ ba mã hóa Nucleotid

Xét nghiệm kiểu gen

• Các đột biến được mô tả bằng kết hợp các chữ

và số như: M184V = kháng 3TC

– M: Methionine là tên của acid amin của virus

typ hoang dại

– 184: xác định vị trí của bộ ba mã hóa

– V: Valine là tên của acid amin “đã được thay

đổi” trong mẫu đột biến

AAA GTG AGC AAA GTG AGC Lys

Lys Val Ser

Bộ ba mã hóa đột biến 184

AAA ATG AGC Lys Met Ser

Bộ ba mã hóa 184 Nucleotid

Acid amin

Xét nghiệm kiểu gen: các đột biến

được chọn lọc bởi NRTI

Xét nghiệm kiểu gen: Hạn chế

• Bệnh nhân phải đang dùng thuốc ARV tại thời điểm làm xét nghiệm.

• Xét nghiệm chỉ phát hiện các đột biến xuất hiện ở > 20% lượng virus lưu hành.

• Tải lượng virus phải > 1.000 bản sao/ml.

Xét nghiệm kiểu gen: Hạn chế

• Không phải nơi nào cũng thực hiện được xét nghiệm kháng thuốc

• Đắt tiền (1.200.000 đồng/xét nghiệm)

• Kết quả có thể khó diễn giải – nên hỏi ý kiến của các chuyên gia lâm sàng

Các chủ điểm đề kháng: Rào cản di truyền

• Rào cản di truyền là số lượng đột biến cần thiết

để tạo ra được sự đề kháng đối với 1 thuốc

• Rào cản di truyền thấp: chỉ cần 1 đột biến đã

Các chủ điểm đề kháng: Kháng chéo

• Kháng chéo trong cùng nhóm là phổ biến

– Kháng với 1 thuốc NNRTI là kháng với tất cả thuốc NNRTI còn lại

• NVP và EFV– Đề kháng với 1 thuốc NRTI có thể chỉ điểm

đề kháng với NRTI khác:

• 3TC và FTC– Trong nhóm PI ít kháng chéo hơn

• Dùng kết quả xét nghiệm đề kháng để lựa chọn các thuốc bậc 2 ít có nguy cơ kháng thuốc nhất

Các đột biến thường gặp ở bệnh nhân thất

bại điều trị với ARV bậc 1

Đột biến Chọn lọc

bởi

Ảnh hưởng trên ARV

M184V 3TC, FTC - Kháng cao với 3TC

- Virus yếu hơn (HIV nhân lên chậm hơn)

- Trì hoãn sự xuất hiện của TAMS & tăng nhạy với AZT, d4T, TDF

TAMs AZT, d4T - M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y, K219Q

- Kháng tất cả các NRTI theo số lượng TAMs

- Nhiều TAMS = kháng nhiều

Khi nào làm xét nghiệm kháng thuốc

Chỉ định xét nghiệm kháng thuốc tại Việt Nam:

(Cần đáp ứng TẤT CẢ các tiêu chuẩn sau)

• BN phải đang dùng thuốc ARV có sự tuân thủ

tốt trong ít nhất 6 tháng với cùng 1 phác đồ

• Có bằng chứng của thất bại điều trị (theo các

tiêu chuẩn lâm sàng, miễn dịch học và/hoặc virus học)

• Đã làm tải lượng virus trước và kết quả > 1.000

• Có nhiều lựa chọn cho phác đồ ARV bậc 2

Ví dụ: Trường hợp 2

• Những lý do nào có thể giải thích việc

bệnh nhân xuất hiện thất bại điều trị?

• Nếu làm xét nghiệm kiểu gen, anh/chị

phỏng đoán loại đề kháng nào?

• Anh/chị sẽ chọn thuốc gì cho điều trị bậc 2?

Trường hợp 2: Kiểu gen

Tên

ZDV

D67N, K70R, M184V, K219Q

Trường hợp 2: Kiểu gen

Tên thuốc Đột biến Kết luậnEFV

• Nhạy cảm với tất cả các PI

NNRTI:

Những điểm chính (1)

• Đề kháng xuất hiện (1) khi trẻ mắc phải virus đề kháng từ người mẹ hoặc (2) phát sinh trong bối cảnh điều trị ARV chưa đủ để ức chế virus

• Khi kê đơn phác đồ ARV, điều quan trọng là

phải biết tiền sử tiếp xúc ARV trước đó của trẻ (như phác đồ phòng LTMC)

• Chỉnh liều ARV cẩn thận; nhớ chuyển dạng chế phẩm khi trẻ vượt ngưỡng cân nặng hoặc tuổi

• Theo dõi và tối ưu hóa việc tuân thủ; Việc giáo dục bệnh nhân và người chăm sóc về đề kháng

có thể thúc đẩy tuân thủ tốt hơn

• Các xét nghiệm đề kháng có thể giúp nhà lâm sàng lựa chọn phác đồ ARV bậc 2 có hiệu quả tối đa

Cảm ơn

Câu hỏi?