bai 5 tin hieu te bao

Các loại tín hiệu ngoại bào Các bước liên quan đến quá trình trao đổi thông tin giữu các tế bào thông qua các tín hiệu ngoại bào Các loại truyền tin giữa các tế bào (intercellular signalling): Hormones Thụ thể tiếp nhận tín hiệu : Receptor và các phần tử gắn Ligand Các phần tử truyền tin thứ 2 Giới thiệu một số con đường truyền tín hiệu.

Chương V

TÍN HIỆU TẾ BÀO

Nội dung

• Các lo i tín hi u ngo i bào ạ ệ ạ

• Các b ướ c liên quan đế n quá trình trao đổ i thông tin gi u các t ữ ế

bào thông qua các tín hi u ngo i bào ệ ạ

• Các lo i truy n tin gi a các t bào (intercellular signalling): ạ ề ữ ế

Các loại tín hiệu ngoại bào

– Các kích thích t môi tr ừ ườ ng: ánh s ng, mùi v , âm thanh, ắ ị

dinh d ưỡ ng

– T t bào phát tín hi u: phân chia, bi t hóa, các ph n t ừ ế ệ ệ ầ ử

truy n tín hi u s n sinh b i các t bào : peptid, protein, ề ệ ả ở ế hormone…

Sự truyền tín hiệu ngoại bào

• Các phân t tín hi u ử ệ đượ c gi i phóng b i các t bào ả ở ế

• A cell targeted by a particular chemical signal has a receptor protein that recognizes the signal molecule.

6 Nh ng thay ữ đổ i nh ng thay ữ đổ đặ i c thù trong ch c n ng, ứ ă

ng hoá hay phát tri n c a t bào và các i u hoà áp ng

l i th ạ ườ ng i kèm theo; đ

7 B t ho t các th th receptor ấ ạ ụ ể

8 Lo i b các ph n t tín hi u ạ ỏ ầ ử ệ

Các bước chính của quá trình trao đổi thông tin giữa

các tế bào thông qua các tín hiệu ngoại bào

Các loại tín hiệu giữa các tế bào

(intercellular signalling):

– Nhóm a lipid: (lipophilic): là các ph n t a lipid có kích th ư ầ ử ư ướ c nh , có kh ỏ ả

n ng khuyêch tán qua màng sinh ch t và t ă ấ ươ ng tác v i các th th n i bào ớ ụ ể ộ

• Steroid: cortisol, progesterone, estradiol và testosterone)

• Thyroxine

• Retinoic acid

– Tác động chậm – tổng hợp theo nhu cầu, được giải phóng trực tiép từ màng sinh chất – Rất bền vững do bám vào các protein vận chuyển màng

– Nhóm tan trong n ướ c v i th th bám b m t t bào ớ ụ ể ề ặ ế

• Peptide hormones: insulin, yếu tố sinh trưởng và glucagon

• Các phần tử tích điện có kích thước nhỏ: ví dụ epinephrine và histamine,

catecholamines là những chất cấu tạo từ amino acids và có chức năng như các hormones và chất dẫn truyền thần kinh.

– Tác động nhanh: giây đến vài phút – Tích lũy và giải phóng nhanh thong qua hiện tượng xuất bào – Phân rã nhanh chóng

– Nhóm a lipid lien k t v i th th b m t t bào ư ế ớ ụ ể ề ặ ế

• Prostaglandins (eicosanoid super family): ít nhất 16 loại prostaglandins thuộc 9 nhóm khác nhau, gọi là PGA-PGI Họ eicosonoid hormone còn bao gồm

prostacyclins, thromboxanes và leukotrienes.

• Brassinosteroids

Cơ chế hoạt động của hormone tan trong

bào

• Khôngth khuyêch tán quan màng ể

• Hormone receptors là các protein t ổ

• Cyclic AMP là phân tử truyền tin thứ hai

• Hoạt hóa kinases trong tế bào chất

để tăng tốc độ/làm giảm các phản ứng trả lời sinh lý

• Phosphodiesterase bất hoạt cAMP một cách nhanh chóng

• Phản ứng trả lời tế bào được tắt đi trừ khi hormone mới xuất hiện

Cơ chế hoạt động của hormone tan trong nước

Phản ứng trả lời của tế bào

– Th th màng t bào ụ ể ế : các th th màng t bào không th ụ ể ế ể

c khuyêch tán qua màng t bào Các tín hi u bám vào

4 lo i th th màng t bào ạ ụ ể ế

Thụ thể lien kết với G-protein:

sự bám của chất gắn Ligand (L)

hoạt hóa 1 protein G, dẫn đến sự

hoạt hay ức chế sau đó một

enzyme có chức năng sản sinh ra

một phân tử truyền tin thứ 2 đặc

thù hoặc điều hòa một kênh ion,

gây ra sự thay đổi trong thế màng

Ví dụ: các thụ thể cho epinephrine,

serotonin và glucagon

adenylyl cyclase (AC)

Thụ thể lien kết với kênh ion: sự gắn của L làm thay đổi cấu hình

không gian của thụ thể do đó các ion đặc hiệu có thể đi qua nó; sự di chuyển các ion làm thay đổi thế điện tử qua màng tế bào Ví dụ thụ thể acetylcholine ở mô lien kết cơ-thân kinh

4 lo i th th màng t bào ạ ụ ể ế

Các thụ thể lien kết Tyrosine kinase: các thụ thể này bị mất hoạt động

xúc tác vốn có nhưng sự bám của L kích thích sự hình thành các thụ thể nhị phân tử là cấu trúc sau đó sẽ tương tác với và hoạt hóa một hay nhiêu protein-tyrosine kinase trong dịch bào Thuộc loại này là các thụ thể cho

cytokines, interferons và nhân tố điều hòa sinh trưởng ở người

-receptor tyrosine kinases OR ligand-triggered protein kinases

- Các thụ thể với hoạt tính enzyme: một số thụ thể có hoạt động xúc tác được hoạt

hóa bởi sự bám của một L Ví dụ một số thụ thể sau khi hoạt hóa có thể xúc tác sụ chuyển hóa GTP thành cMP Một số khác hoạt động như một protein phosphatases, loại bỏ nhóm phosphate từ gốc phosphotyronsine trong protein xúc tác và do vậy biến đổi hoạt tính của chúng Nhóm này cũng được gọi là thụ thể serine/threonine kinases hoặc receptor tyrosine kinase

Signal transduction Cascade

4 lo i th th màng t bào ạ ụ ể ế

Thụ thể liên kết với G-protein

– Th th liên k t G protein là nhóm ph bi n nh t trong các ụ ể ế ổ ế ấ

th th , ụ ể đượ c tìm th y trong m i lo i sinh v t t n m men ấ ọ ạ ậ ừ ấ

n ng i S ho t hoá th th b i vi c bám v i v t g n

gây ra s ho t hoá c a protein G (coupled trimeric), G ự ạ ủ

protein sau ó s t đ ẽ ương tác v i các protein truy n tín hi u ớ ề ệ downstream T t c các còn ấ ả đườ ng truy n tín hi u GPCR ề ệ

u có chung các thành ph n/y u t sau:

• một thụ thể có chứa 7 vùng xuyên màng

• một cặp protein G gồm 3 phân tử (coupled trimeric G protein)

có chức năng như một nút công tác bằng cách quay vòng giữa trạng thái hoạt động và không hoạt động

• một protein phản ứng lại kích thích bao quanh màng

Các protein gắn với guanine này

được bật lên on khi chúng gắn với

GTP và Off khi GTP bị thuỷ phân

thành GDP (fig 3.32) Sự chuyển

hoá cảm ứng bởi các tín hiệu từ

trạng thái không hoạt động sang

trạng thái hoạt động được điều

khiển bởi nhân tố trao đổi Guanine

nucleotid (GEF), là nhân tố gây ra

sự giải phóng GDP từ switch

protein Sự gắn GTP tiếp theo đó

được lựa chọn bởi nồng độ nội bào

cao của nó liên quan đến ái lực

bám gắn, cảm ứng sự thay đổi về

cấu trúc không gian trong ít nhất 2

đoạn protêin có tính bảo thủ cao độ,

đwocj gọi là switch I và S-II, cho

phép protein gắn vào và hoạt hoá

các protein tín hiệu ở downstream

(Fig 15-8) Hoạt động bản chất của

GTPase của protein sau đó sẽ thuỷ

phân liên GTP thanhg GDP và Pi, vì

vậy thay đổi cấu hình không gian

cảu SI và SII từ dạng hoạt động

thành không hoạt động

GTPase switch protein

Cơ chế hoạt động của GPCRs

RTKs : Receptor tyrosine kinase

• là nhóm th th b m t t bào l n th hai sau th ụ ể ề ặ ế ớ ứ ụ

th G Ch t g n cho RTKs là các hormone hòa tan ể ấ ắ

ho c các protein/peptid bám màng nh : ặ ư nerve

growth factor (NGF), platelet-derived growth factor (PDGF), fibroblast growth factor (FGF), epidermal growth factor (EGF), và insulin Vi c bám c a các L ệ ủ

vào th th lo i này kích thích ho t tính protein ụ ể ạ ạ

tyrosine kinase c a th th d n ủ ụ ể ẫ đế n vi c kích thích ệ

ti p theo các b ế ướ c truy n tín hi u d n ề ệ ẫ đế n s thay ự

i trong sinh lý t bào ho c bi u hi n gen

Các bước truyền tín hiệu và sự khuyếch

đại tín hiệu

• Đặ c đ i m quan tr ng c a các ch t truy n tin th c p và con ể ọ ủ ấ ề ứ ấ

ng

đườ truy n tín hi u là kh n ề ệ ả ă ng khuêch đạ i tín hi u ệ

• Vi c bám vào các th th b m t t bào th ệ ụ ể ề ặ ế ườ ng không ho t hóa ạ

m t phân t enzyme mà kh i ộ ử ở độ ng nhi u phân t enzyme trên ề ử

màng sinh ch t S ha t hóa adenylate cyclase d n ấ ự ọ ẫ đế n s s n ự ả

xu t nhi u cAMP d n ấ ề ẫ đế n s khuêch ự đạ i thôgn tin sau ó đ Các cAMP này l i ho t hóa r t nhi u kinases có tác d ng phosphoryl ạ ạ ấ ề ụ

hóa nhi u phân t protein và d n ề ử ẫ đế n s khuêch ự đạ i ti p theo ế

• Nh ư v y s bám c a 1 phân t tín hi u v i R c a nó có th d n ậ ự ủ ử ệ ớ ủ ể ẫ

n

đế s ho t hóa hàng tr ự ạ ă m, hàng nghìn các phân t enzyme ử

trong t bào ế

Sự khuyêch đại tín hiệu bên ngoài từ một

thụ thể bề mặt tế bào

or

“switch protein”kiểu phosphoryl hóa

Sự họat hoá hầu hết tất cả các thụ thể bề mặt dẫn đến sự thay đổi trực tiếp hay gián tiếp trong sự phosphoryl hoá

protein thông qua sự họat hoá protein kinase, có chức

năng thêm nhóm phosphat vào các gốc đặc hiệu hay

protein phosphatase có khả năng cắt ở nhóm

phosphate

Các tế bào động vật có chưa 2 loại protein kinase: nhóm các enzyme gắn thêm phosphate vào nhóm hydrroxyl trên

chất nhận tyrosine và nhóm mà thêm phosphate vào

nhóm hydroxyl của serine hoặc threonine (hoặc cả hai)

Phosphatase có thể cùng hoạt động với kinase để bất tắt chức năng của các protein khác nhau

Nhiều enzyme được điều hòa bởi liên kết đồng hóa trị của phosphate , trong liên kết ester , với nhóm hydroxyl của một gốc amino acid đặc biệt (serine, threonine, or tyrosine).

 Một protein kinase chuyển gốc phosphate đầu kết thúc của ANT thành một nhóm hydroxyl trên

1 phân tử protein

 Một protein phosphatase hoạt hóa sự loại bỏ

của Pi bằng sự thủy phân (hydrolysis).

Protein OH + ATP Protein O P

Sự phosphoryl hóa Phosphorylation có thể thay đổi trực tiếp hoạt động của 1 enzyme, ví dụ thúc đẩy sự thay đổi cấu hình

Hoặc, sự thay đổi hoạt tính có thể là kết quả của việc bám vào một phân tử protein khác mà nhận dạng một cách đặc hiệu một vùng đã được

phosphoryl hóa

Protein kinases và phosphatases được điều hòa bởi một loạt các tín hiệu phức tạp , ví dụ:

 Một số protein kinases được hoạt hóa bởi Ca++ calmodulin

Các chất truyền tin thứ 2

– S bám c a các ligand (truy n tin th nh t) t i nhi u th th ự ủ ề ứ ấ ớ ề ụ ể

màng t bào d n ế ẫ đế n s t ng t n t i trong th i gian ng n (ho c ự ă ồ ạ ờ ắ ặ

gi m) trong n ng ả ồ độ c a m t s phân t tín hi u n i bào có ủ ộ ố ử ệ ộ

kh i l ố ượ ng phân t th p ử ấ đượ c g i là các second mesenger ch t ọ ấ thông tin th c p Các ch t này sau ó s bám vào các protein ứ ấ ấ đ ẽ khác để bi n ế đổ i ho t ạ độ ng c a chúng ủ

Các loại chất truyền tin thứ 2 phổ biến

• Cyclic adenosine monophosphate (cAMP, cyclic AMP or 3'-5'-cyclic

adenosine monophosphate ) là ch t truy n tin th hai ấ ề ứ đ óng vai trò quan trong trong nhi u quá trình c a t bào ề ủ ế

• Đ ượ c s d ng ử ụ để truy n các tín hi u n i bào nh ề ệ ộ ư là chuy n các tác ể độ ng c a ủ

hormone ( glucagon, adrenaline) v n không ố đ i xuyên qua đượ c thành t bào ế

• Liên quan đế n s ho t hóa protein kinase và ự ạ đ i u hòa các tác d ng c a adrenaline và ề ụ ủ

glucagon c ng nh ũ ư đ i u hòa s ề ự đ i qua c a Ca== qua các kênh ion ủ

Protein Kinase A (cAMP-Dependent Protein Kinase) chuyển Pi từ ATP thành OH của một Ser or Thr

Protein Kinase A ở trạng thái nghỉ là phức hệ gồm : 2 catalytic subunits (C) và 2 regulatory subunits (R)

R 2 C 2

Adenylate cyclase là một trong những phân tử trả lời kích thích chính của nhóm GPCR

Một số GPCR được gắn liền với các cổng trao đổi ion

• Cyclic guanosine monophosphate (cGMP) là m t nucleotid m ch ộ ạ

vòng b t ngu n t ắ ồ ừ guanosine triphosphate (GTP)

• cGMP ho t ạ độ ng nh ư m t ch t truy n tin th hai gi ng nh ộ ấ ề ứ ố ư cAMP, có

vai trò ho t hóa protein kinase trong ph n ng tr l i s bám vào b ạ ả ứ ả ờ ự ề

m t t bào b i các peptid hormone không có kh n ặ ế ở ả ă ng th m th u qua ẩ ấ

màng

• S t ng h p cGMP ự ổ ợ đượ c xúc tác b i ở guanylate cyclase (GC), chuy n ể

GTP thành cGMP

• GC bám màng đượ c ho t hóa b i peptide hormones ví d e ạ ở ụ

• cGMP óng đ vai trò đ i u hòa các kênh ion, ề đồ ng hóa đườ ng , s t ự ự

ch t c a t bào, co giãn c ế ủ ế ơ …

DAG, IP3, Ca++

• inositol 1,4,5-trisphosphate (IP 3 ) and diacylglycerol (DAG) IP3 và DAG là các s n ả

ph m c a quá trình b gãy phân t ẩ ủ ẻ ử phosphotidylinositol (PI), đượ c s n sinh ả

thông qua s ho t hóa các lo i th th c a nhi u hormone ( ự ạ ạ ụ ể ủ ề (GPCRs and RTKs)

• Nhi u tín hi u ngo i bào c m ng s t ề ệ ạ ả ứ ự ă ng n ng ồ độ

Ca++ để đ i u hòa nhi u ch c n ề ề ứ ă ng c a t bào: phtá ủ ế

tri n phôi, s bài ti t, co rút c ể ự ế ơ ….

• Ca++ có th ẻ đượ c dùng nh ư m t tín hi u b i chúng ộ ệ ở

có n ng ồ độ th p trong t bào ch t và cao trong d ch ấ ế ấ ị

ngo i bào c ng nh ạ ũ ư ER ở

• Khi m t tín hi u giúp m kênh Ca++ màng sinh ộ ệ ở ở

ch t ho c mang ER, Ca++ “ ấ ặ đổ b ” vào d ch bào ộ ị để

th c hi n các tác ự ệ độ ng c a chúng ủ

MAP kinase pathway

SAP/JNK pathway p38 pathway

ERK pathway NFkB pathway Cell survival pathway Wnt signaling pathway Jak/Stat pathway

Smad pathway

Giới thiệu một số con đường truyền tín hiệu

Con đườ ng tín hi u MAP kinase ệ

• Ho t hóa b i RTK thông quan y u t sinh tr ạ ở ế ố ưở ng , hormone

• D n ẫ đế n s ho t hóa apdaptor protein g i là Ras-GTPase ự ạ ọ

• Ras c m ng các b ả ứ ướ c tín hi u kinase kh i ệ ở đầ u v i 1 kinase g i là rac ớ ọ

và s ho t hóa c a MAP kinase ự ạ ủ đạ t c c ự đạ i

• M t lo t kinase tham gia vào các b ộ ạ ướ c trung gian

• S ho t hóa MAPK d n ự ạ ẫ đế n s thay ự đổ i v trí trong nhân và phosphoryl ị

hóa nhi u protein khác nhau, bao g m c các y u t phiên mã tham gia ề ồ ả ế ố

đ i u hòa s bi u hi n gen ề ự ể ệ

MAPK kinase paths

Stress Cytokines

Stress Hormones Cytokines

Mitogens Hormones

ATF MAPKAP-2

HSP27

MEK 3/6 MEKKs

p38MAPK

ATF elk

 cdc42/rac – then activates one of

three MAPK paths:

 Activation of ras/MEK/ERK path:

proliferation & differentiation

apoptosis (MAPKAP-2, HSP27)

 Stress, cytokines, hormones &

mitogens signal through

ras

grb2 sos

fos

JNK: stress response & proliferation

(jun)

transcription factors (nucleus) MAPK kinase