Phan ung co hai cua thuoc CH19

Một phản ứng có hại có thể là cơ sở để dự đoán đƣợc mức độ nguy hại của việc sử dụng thuốc này để phòng, điều trị, điều chỉnh liều hoặc ngừng thuốc” ĐỊNH NGHĨA ADR Đẩy mạnh hoạt động

PHẢN ỨNG CÓ HẠI CỦA THUỐC

(ADR)

Nguyễn Hoàng Anh

Bộ môn Dƣợc lực

“There are some patients that we cannot help; there

are none whom we cannot harm.”

Attributed to Arthur L Bloomfield in BMJ 2004; 329:1-2

Thảm họa thalidomid

Các thuốc bị rút giấy phép khỏi thị trường Hoa kỳ (giai

đoạn 1976 – 2003) do phản ứng có hại nghiêm trọng

Nguồn: Nat Rev Drug Disc 2007; 904

BÀI HỌC TỪ ROSIGLITAZONE

(AVANDIA ® )

Nguồn: NEJM 2010; 363: 803 - 806

BÀI HỌC TỪ ROSIGLITAZONE (AVANDIA)

BÀI HỌC TỪ ROSIGLITAZONE (AVANDIA)

Từ báo cáo ADR của bệnh viện ĐK tỉnh Vĩnh phúc

Thông tin về thuốc nghi ngờ

BIẾN CỐ BẤT LỢI TRONG QUÁ TRÌNH

SỬ DỤNG THUỐC CHO BỆNH NHÂN

Sai sót trong

sử dụng thuốc

Thuốc giả, thuốc kém chất lƣợng

Phản ứng có hại của thuốc (ADR)

WHO 2000

ADR “phản ứng gây hại đáng kể hoặc bất lợi xảy ra sau một can thiệp có liên quan đến việc sử dụng thuốc Một phản ứng có hại có thể là cơ sở để dự đoán đƣợc mức

độ nguy hại của việc sử dụng thuốc này để phòng, điều trị, điều chỉnh liều hoặc ngừng thuốc”

ĐỊNH NGHĨA ADR

Đẩy mạnh hoạt động Cảnh giác Dƣợc (Pharmacovigilance)

Cảnh giác Dƣợc: khoa học và hoạt động chuyên môn liên quan đến việc phát hiện, đánh giá, hiểu và dự phòng các tác dụng bất lợi của thuốc hay bất cứ vấn đề liên quan đến sử dụng thuốc

FDA

ADR “biến cố bất lợi liên quan đến việc sử dụng thuốc

cho người, có hoặc chưa được coi là liên quan đến

thuốc, bao gồm: biến cố bất lợi xảy ra trong khi sử dụng thuốc trong hoạt động y tế, biến cố bất lợi xảy ra do dùng quá liều (vô tình hay cố ý), biến cố bất lợi xảy ra do lạm dụng thuốc, biến cố bất lợi xảy ra khi ngừng thuốc và bất

kỳ dấu hiệu không đạt được tác dụng dược lý vốn có ”

ĐỊNH NGHĨA

Đẩy mạnh việc thu thập báo cáo

HẬU QUẢ CỦA ADR

• Tác động kinh tế

– 588 triệu USD/năm (Đức, 1998)

– 847 triệu USD/ năm (Anh, 2006)

• Tác động sức khỏe cộng đồng

– Nguyên nhân thứ 4-6 gây tử vong tại Mỹ

(Lazarou et al, JAMA 1998)

– Chiếm 3-7% tống số bệnh nhân nhập viện

– Có đến 19% bệnh nhân nội trú gặp ADR

(Davies et al, J Clin Pharm Ther 2006)

– Kéo dài thời gian điều trị

– Giảm tuân thủ điều trị

– 70% ADR có thể phòng tránh đƣợc

(Pirmohamed et al, BMJ 2006)

DỊCH TỄ HỌC CỦA ADR

Nguồn: Expert Opin Pharmacother 2002; 3: 1289-1300

Tỷ lệ nhập viện do ADR

ADR có hay gặp không?

• Một nghiên cứu gần đây tiến hành tại 1 BV ở Anh

• Ít nhất 1/7 (14.7%) số BN nội trú có ADR

• Các thuốc hay gây ADR:

giảm đau opioid, lợi tiểu,

Nguồn: Br J Clin Pharmacol 2006; 63: 136-147

Nguyên nhân liên quan đến ADR có thể phòng tránh đƣợc

Tổng quan hệ thống các nghiên cứu

Nguyên nhân liên quan đến ADR có thể phòng tránh đƣợc

ADR CÓ PHÕNG TRÁNH ĐƢỢC KHÔNG?

70% ADR là phòng tránh đƣợc

 Sử dụng thuốc không hợp lý với bệnh cảnh lâm sàng của bệnh nhân

 allopurinol trong điều trị tăng acid uric không có triệu chứng

Schumock GT, Thornton JT Clin Pharmacol Ther 1992; 30: 239-245

ADR CÓ PHÒNG TRÁNH

ĐƢỢC KHÔNG?

• Bệnh nhân 85 tuổi đƣợc chẩn đoán tăng acid uric

và điều trị bằng

allopurinol 300mg/ngày

• Sau khoảng 3 tháng điều trị, bệnh nhân xuất hiện: – Ban đỏ bong da

Báo cáo từ Trung tâm Dị ứng - Miễn dịch

lâm sàng, Bệnh viện Bạch mai

ADR CÓ PHÕNG TRÁNH ĐƯỢC KHÔNG?

70% ADR là phòng tránh được

 Liều dùng, đường dùng, khoảng cách đưa thuốc không

phù hợp với bệnh nhân (tuổi, cân nặng, bệnh mắc kèm)

 kháng sinh aminosid ở bệnh nhân suy thận

 Theo dõi, giám sát bệnh nhân không đầy đủ

 theo dõi kali máu khi điều trị bằng thuốc ƯCMC-chẹn AT1/digoxin

 Dùng thuốc trên bệnh nhân có tiền sử dị ứng/phản ứng với thuốc

 kháng sinh penicillin/cephalosporin trên bệnh nhân dị ứng

Schumock GT, Thornton JT Clin Pharmacol Ther 1992; 30: 239-245

DỊ ỨNG PENICILIN VẪN DÙNG UNASYN

• Bệnh nhân nam, 89 tuổi, 45 kg được truyền NaCl 0,9% vào lúc 20h và tiêm kháng sinh dự phòng Unasyn 1,5 g (ampicilin/sulbactam) trước khi mổ vào lúc 20h 8 phút

ngày 12/05/2014

• 4 phút sau, bệnh nhân có biểu hiện: khó thở, chân tay

lạnh, mạch nhanh, nhỏ khó bắt, huyết áp 80/50 mmHg, trên da không có mẩn đỏ

• Bệnh nhân tử vong sau đó mặc dù đã được xử trí bằng adrenalin (tiêm bắp và tiêm tĩnh mạch), tiêm solumedrol 40mg, thở oxy, bóp bóng, đặt nội khí quản, ép tim

• Bệnh nhân có tiền sử lao phổi đã điều trị, tăng huyết áp điều trị thường xuyên, mổ cắt cụt chi do nhiễm trùng 3 lần

và có tiền sử dị ứng với penicilin

ADR CÓ PHÕNG TRÁNH ĐƯỢC KHÔNG?

ADR CÓ PHÕNG TRÁNH ĐƯỢC KHÔNG?

70% ADR là phòng tránh được

 Dùng thuốc không hợp lý trên bệnh nhân có chống chỉ định

 dùng metformin trên bệnh nhân có thanh thải creatinin dưới

60 ml/phút

Schumock GT, Thornton JT Clin Pharmacol Ther 1992; 30: 239-245

 Kỹ thuật đưa thuốc không đúng

 tiêm TM nhanh gentamicin/amikacin gây nhược cơ, suy hô hấp

 tiêm ceftriaxon tĩnh mạch nhanh gây tử vong

đỏ da vùng cổ, mặt, ngực, tụt huyết áp)

 Phản ứng vein truyền với ciprofloxacin

Nhân 1 trường hợp gây tê tuỷ sống bằng

bupivacain…

Nhân 1 trường hợp gây tê tuỷ sống bằng bupivacain…

Co giật: Co giật sau khi tiêm bupivacain có thể xảy ra khi thuốc được hấp thụ nhanh

chóng tại khu vực có mạch máu hoặc vô ý tiêm vào tĩnh mạch

Ngừng tim: Sử dụng bupivacain liều cao hoặc tiêm vào mạch làm nồng độ thuốc trong

máu cao có thể làm ức chế cơ tim dẫn đến ngừng tim Theo thông tin từ Cục quản lý Dược phẩm và Thực phẩm Hoa Kỳ, đã có 12 trường hợp ngừng tim khi sử dụng

bupivacain 0,75% để gây tê ngoài màng cứng trong sản khoa, trong đó 10 trường hợp

đã tử vong Hiện tại, bupivacain 0,75% không được khuyến cáo sử dụng để gây tê

ngoài màng cứng trong sản khoa nữa

Những tai biến về tim mạch xảy ra chậm khi dùng quá liều Song nếu tiêm nhanh một liều lớn vào tĩnh mạch sẽ có thể đưa một lượng lớn thuốc vào mạch vành, gây nguy cơ suy cơ tim nặng dẫn đến suy tâm thu Gây tê tủy sống, ngoài màng cứng cũng thường gây phong bế hệ giao cảm, hậu quả sẽ

là hạ huyết áp và chậm nhịp tim Cần hết sức thận trọng để tránh vô ý

tiêm vào tĩnh mạch hay vào bắp thịt

Micromedex 2.0

Dược thư Quốc gia 2009

ADR CÓ PHÕNG TRÁNH ĐƯỢC KHÔNG?

70% ADR là phòng tránh được

 Tương tác thuốc

HỘI CHỨNG TIÊU CƠ VÂN CẤP

ADR CÓ PHÕNG TRÁNH ĐƢỢC KHÔNG?

ATORVASTATIN

TƯƠNG TÁC THUỐC

TƯƠNG TÁC THUỐC

TƯƠNG TÁC THUỐC VÀ ADR

 Thận trọng trong phối hợp thuốc

 Chú ý các thuốc hay gây tương tác

 Tranh chấp gắn với protein huyết tương: NSAIDs, cotrimoxazol

 Cảm ứng enzym: rifampicin, phenobarbital, thuốc chống động kinh

 Ức chế enzym: quinolon (ciprofloxacin), kháng H2 (cimetidin), thuốc kháng nấm (ketoconazol), kháng sinh macrolid (erythromycin)

 Chú ý các thuốc hay gặp ADR: thuốc tim mạch, thuốc hạ

đường huyết, thuốc chống đông, statin, thuốc tác dụng trên TKTU, theophyllin

 Thay thế bằng các thuốc ít gây tương tác

 Giám sát chặt bệnh nhân: lâm sàng, xét nghiệm cận lâm

sàng, dặn dò bệnh nhân một số biểu hiện cần lưu ý trong quá trình sử dụng thuốc

CÁC NHÓM THUỐC HAY GÂY ADR

Từ hệ thống báo cáo tự nguyện của Mỹ (1969-2002)

Nguồn: Side effects of drugs

annual Volume 30 2008

CÁC NHÓM THUỐC HAY GÂY ADR

Kháng sinh Tiêu chảy, ban da, ngứa

Hóa trị liệu ung thư Ức chế tủy xương, rụng tóc, nôn và buồn nôn

Chống đông Chảy máu

Thuốc tim mạch Ức chế tim, loạn nhịp, phù

Thuốc hạ đường

huyết

Hạ đường huyết, tiêu chảy, rối loạn tiêu hóa

NSAIDs Loét tiêu hóa, chảy máu, suy thận

Giảm đau opioid An thần, chóng mặt, táo bón

Lợi tiểu Hạ kali huyết, tăng acid uric huyết, tăng đường huyết Thuốc tác động lên

hệ TKTU

Chóng mặt, buồn ngủ, đau đầu, ảo giác, HC an thần kinh ác tính, HC serotonin

CÁC CƠ QUAN THƯỜNG CHỊU TÁC ĐỘNG CỦA ADR

 Hệ TKTU

 Hệ tim mạch

 Hệ nội tiết và chuyển hóa

 Hệ tiêu hóa và gan

 Thận và bộ máy tiết niệu

CÁC CƠ QUAN CHỊU TÁC ĐỘNG CỦA ADR

 Tăng nhạy cảm với ánh sáng

 kháng sinh quinolon, tetracyclin, amiodaron, aminazin

 Hồng ban đa dạng và hội chứng Stevens-Johnson, hoại tử biểu bì nhiễm độc (TEN):

 cotrimoxazol, carbamazepin, NSAIDs

 Các phản ứng dị ứng da với kháng sinh penicillin

CÁC CƠ QUAN CHỊU TÁC ĐỘNG CỦA ADR

 ADR trên hệ tiêu hóa

 Khô miệng: kháng histamin, kháng cholinergic

 Loét thực quản: tetracyclin, doxycyclin, NSAIDs (dùng lâu), muối kali

 Nôn, buồn nôn: erythromycin, theophyllin

 Loét dạ dày – tá tràng: NSAIDs

 yếu tố nguy cơ: tuổi cao, tiền sử loét, liều cao, loại NSAIDs (ức chế không chọn lọc), dùng cùng corticoid, thuốc chống đông,

thuốc lá, nghiện rƣợu, nhiễm HP

 Điều trị và dự phòng: thuốc kháng H2, ức chế bơm proton

 Tiêu chảy: colchicin, acarbose

 Bội nhiễm, viêm ruột kết mạc giả: kháng sinh phổ rộng

 Táo bón: opioid, kháng cholinergic, kháng histamin

CÁC CƠ QUAN CHỊU TÁC ĐỘNG CỦA ADR

 Tổn thương gan do thuốc

 Tăng men gan, viêm gan hoại tử tế bào, viêm gan tắc mật, gan nhiễm mỡ

 Paracetamol: liều cao (> 4 g/24h)

 Thuốc cần giám sát men gan: thuốc kháng lao

(rifampicin, isoniazid, parazinamid), methyldopa,

methotrexat, statin, acid valproic

CÁC CƠ QUAN CHỊU TÁC ĐỘNG CỦA ADR

 Bệnh thận do thuốc

 Viêm thận kẽ cấp: kháng sinh beta-lactam, NSAIDs

 Hoại tử ống thận cấp: kháng sinh aminosid

(gentamicin), amphotericin B

 Theo dõi năng thận: creatinin, thanh thải creatinin

 Thận trọng phối hợp các thuốc làm tăng độc tính trên thận

CÁC CƠ QUAN CHỊU TÁC ĐỘNG CỦA ADR

 Rối loạn nội tiết/chuyển hóa/điện giải do thuốc

 Tuyến giáp: amiodraron

 Tuyến thượng thận: corticoid, ketoconazol

 Tăng tiết prolactin: amitriptilin, haloperidol, aminazin, cimetidin, methyldopa

 Tăng acid uric máu/gout: lợi tiểu thiazid, pyrazinamid

 Rối loạn đường huyết: thuốc chẹn beta

 Rối loạn kali máu: lợi tiểu, ức chế men chuyển

CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ CỦA ADR

 Sử dụng nhiều thuốc

 Nhiều bệnh lý mắc kèm

 Liều dùng và thời gian phơi nhiễm với thuốc

 Tuổi (sơ sinh, trẻ em, người già)

 Di truyền

 Tiền sử dị ứng và quá mẫn

 Suy giảm chức năng của các cơ quan

 Thay đổi các yếu tố sinh lý

 Kê đơn, sử dụng và giám sát không hợp lý,

 Các giác quan và cơ quan cảm thụ

CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ CỦA ADR

Di truyền

Becquemont L Pharmacogenomics 2009; 10: 961-969

Fernando SL and Broadfoot AJ CMAJ

2010; 185: 476-480

Hội chứng Stevens-Johnson kèm theo hội chứng tiêu thượng bì nhiễm độc (TEN) + viêm kết mạc kéo màng ở một bệnh nhân nam giới 35 tuổi người

Canada gốc châu Á dùng allopurinol

HLA B*1502

HLA B*5801

CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ CỦA ADR Bệnh nhân HIV/AIDS

PHÂN LOẠI

 Theo tần suất gặp: Dƣợc thƣ Việt nam

 Theo mức độ nặng nhẹ

 Theo type

PHÂN LOẠI Theo mức độ nặng nhẹ

 Nhẹ: không cần điều trị, không cần giải độc, không kéo dài thời gian nằm viện

 Trung bình: Cần thay đổi trong điều trị, cần điều trị đặc

hiệu hoặc kéo dài thời gian nằm viện ít nhất 1 ngày

 Nặng: Đe dọa tính mạng, để lại di chứng lâu dài hoặc cần

PHÂN LOẠI Theo type (Theo Rawlin và Thompson)

Type A (augmented)

 Liên quan đến tác dụng dƣợc lý của thuốc

 Dự đoán đƣợc, phụ thuộc liều

 Chiếm 2/3 số ADR

 VD

 Propranolol – chậm nhịp

 Kháng cholinergic – khô miệng

 Paracetamol – viêm gan hoại tử tế bào gan

 Chống đông kháng vitamin K – chảy máu

 NSAID – loét tiêu hóa

Endres et al Eur J Pharm Sci 2006; 27: 501

PHÂN LOẠI Type A: ví dụ

PHÂN LOẠI Type A: phụ thuộc vào liều

Thiếu tính chọn lọc – nguyên nhân gây ADR

PHÂN LOẠI Type A: một số yếu tố tạo điều kiện thuận lợi

 Bào chế: phenytoin – thay đổi SKD khi thay đổi công thức bào chế

 Dược động học: digoxin – giảm thải trừ trong suy thận

 Dược lực học: indomethacin – suy tâm thất trái – giữ muối nước

 Di truyền: Nortriptylin – thiếu hụt CYP2D6

 Tương tác thuốc: Lithium - NSAIDs

PHÂN LOẠI

Theo type: type B (bizarre)

 Đặc ứng hoặc liên quan đến phản ứng miễn dịch

 Hiếm gặp, không dự đoán đƣợc

 VD

 Chloramphenicol – thiếu máu bất sản tủy

 Heparin – xuất huyết giảm tiểu cầu

 Carbamazepin - HC tiêu thƣợng bì nhiễm độc (Lyell)

 Kháng sinh penicillin – sốc phản vệ

PHÂN LOẠI Type B: ví dụ

Các cơ quan chịu ảnh hưởng của ADR đặc ứng type B

Phản ứng toàn thân Sốc phản vệ Penicillin

Huyết học Thiếu máu bất sản, tiêu BC

hạt, thiếu máu tan máu

Clozapin

Độc tính trên sinh sản Etretinat Di tật thai

Cơ chế của ADR đặc ứng type B

Sai khác về bào chế HC đau cơ, tăng BC ưa eosin với L-Tryptophan Bất thường receptor Sốt cao ác tính với các thuốc mê

Bất thường về sinh học

bị che lấp bởi thuốc

Primaquin gây thiếu máu tan máu ở BN thiếu hụt G6PD

Phân loại ADR theo type: TYPE A VÀ B

Type A Type B

Dự đoán đƣợc theo tác

dụng dƣợc lý

Phụ thuộc liều Có Không

Tần suất xảy ra Cao Thấp

- Sốc phản vệ với ceftriaxon

- HC Stevens-Johnson với cotrimoxazol

PHÕNG NGỪA, KIỂM SOÁT, GIẢM THIỂU ADR

CỦA THUỐC

THÔNG TIN VỀ ĐỘ AN TOÀN CỦA THUỐC TRƯỚC KHI

LƯU HÀNH TRÊN THỊ TRƯỜNG

• Hạn chế của theo dõi an

toàn trong thử nghiệm

Nguồn: WHO Policy and Perspectives on Medicines

CÁC GIAI ĐOẠN PHÁT TRIỂN LÂM SÀNG

CỦA THUỐC

VÍ DỤ VỀ MỘT SỐ THUỐC BỊ RÖT SỐ ĐĂNG KÝ DO ADR

VÍ DỤ VỀ MỘT SỐ THUỐC CẦN PHẢI TĂNG CƯỜNG

Ketoprofen dạng gel bôi (Ketum) Nguy cơ tăng nhạy cảm ánh sáng

Metoclopropamid (Primperan và các

thuốc generic)

Hội chứng ngoại tháp đặc biệt ở trẻ em

Minocyclin (Minocyne và các thuốc

generic)

Phản ứng quá mẫn

Acitretin (Soriatane) Nguy cơ gây quái thai

Nitrofurantoin Độc tính trên gan/phổi khi dùng kéo dài

Trimetazidine (Vastarel và các thuốc

generic)

Rối loạn vận động Parkinson

VÍ DỤ VỀ MỘT SỐ THUỐC CẦN PHẢI CÓ KẾ HOẠCH GIẢM THIỂU NGUY CƠ (THUỐC MỚI, THAY ĐỔI CHỈ ĐỊNH,

CÁCH DÙNG, ĐỐI TƯỢNG SỬ DỤNG)

Ivabradine (Procoralan) Tôn trọng chống chỉ định, chú ý tương tác thuốc

Theo dõi và báo cáo ADR Sitagliptin (Januvia) Theo dõi và báo cáo ADR

Dabigatran (Pradaxa) Theo dõi chặt khả năng xuất huyết và độc trên gan

Theo dõi chặt trên nhóm bệnh nhân có nguy cơ xuất huyết và nguy cơ tim mạch

Budesonid/formoterol

(Symbicort)

Tuân thủ thận trọng và cách sử dụng trong chiến lược SMART để điều trị hen

Tocilizumab (RoActemra) Theo dõi chặt chẽ nguy cơ nhiễm trùng, phản ứng

khi truyền thuốc, nguy cơ thủng ruột Rivaroxaban (Xarelto) Tôn trọng chỉ định, theo dõi nguy cơ chảy máu, tác

dụng phụ trên gan, tụy và thận

THEO DÕI ADR CỦA THUỐC TRONG GIAI ĐOẠN SỬ DỤNG

TRÊN LÂM SÀNG: VAI TRÕ CỦA CẢNH GIÁC DƯỢC

Cảnh giác Dược: khoa học và hoạt động chuyên môn liên quan đến việc phát hiện, đánh giá, hiểu và

dự phòng các biến cố bất lợi của thuốc hay bất cứ vấn đề liên quan đến sử dụng thuốc

Mục tiêu của Cảnh giác Dược (EU Good Vigilance Practice 2014):

- Dự phòng tác động có hại của biến cố bất lợi trong quá trình sử dụng thuốc

- Thúc đẩy sử dụng thuốc hợp lý, an toàn, đặc biệt thông qua cung cấp thông tin kịp thời về tính an toàn của thuốc cho người bệnh, cán bộ y tế và cộng đồng

2005 Cục QLD trực tiếp quản lý

1999

Thành viên chính thức của UMC

2011 Thành lập Trung tâm ADR phía Nam (Bệnh viện Chợ rẫy)

THEO DÕI ADR TẠI VIỆT NAM

Cảnh giác dƣợc

Thông tin thuốc

Thẩm định báo cáo

Báo cáo

Cơ sở dữ liệu UMC/WHO

Nhập liệu

Phát hiện/Xử trí

Phụ lục 5, Thông tư 23/2011 BYT “Hướng dẫn sử dụng thuốc trong các cơ sở y tế có giường bệnh”

MẪU BÁO CÁO ADR

TỔNG KẾT BÁO CÁO ADR

2015 (tính đến hết 15/09): 6176 báo cáo

ADR VÀ VAI TRÕ CỦA NGƯỜI DƯỢC SĨ

 Ngăn ngừa

 Phát hiện

 Báo cáo ADR