DI TRUYỀN Y HỌC - Y PNT

Error!. Bookmark not defined... Ph ng pháp phơn tích cơy gia h IV... NST ty th mư hóa cho 22 tRNA, 2 rRNA, vƠ 13 protein quan tr ng cho quá trình oxidative phosphorylation... Ngu nμ http

B MÔN MÔ - PHÔI – DI TRUY N

DI TRUY N Y H C

~ 2011 ~

L I GI I THI U Error! Bookmark not defined.

M C L C i

DANH M C T VI T T T Error! Bookmark not defined. DANH M C CỄC B NG ii

DANH M C CỄC HỊNH NH iii

BẨI 1μ I C NG DI TRUY N Y H C 1

BẨI 2μ B NH DI TRUY Nμ NH NGH A ậ PHỂN LO I 11

BẨI 3μ C S DI TRUY N NG I 17

BẨI 4μ B NH NHI M S C TH 29

BẨI 5μ B NH DI TRUY N N GIEN 60

BẨI 6μ DI TRUY N A Y U T VẨ B NH Lụ A Y U T 85

BẨI 7μ DI TRUY N UNG TH 96

BẨI 8μ GI I THI U CỄC K THU T CH N OỄN DI TRUY N 112

BẨI λμ DI TRUY N H C QU N TH 136

BẨI 10μ NGUYểN Lụ CH N OỄN VẨ I U TR B NH Lụ DI TRUY N 154 BẨI 11μ D PHọNG VẨ THAM V N DI TRUY N 161

DANH M C CÁC B NG

B ng 1μ Nguy c sinh con m c b nh Trisomy 21 theo tu i m 38

B ng 2μ Phơn bi t HC Down thu n nh t vƠ HC Down chuy n đo n 56

B ng 3μ Nguy c t ng đ i c a m t s b nh th ng g p 88

B ng 4μ H s t ng quan c a tính tr ng d u vơn tay 90

B ng 5μ L a ch n các k thu t ch n đoán di truy n 125

B ng 6μ T n s ki u gien c a alen CCR5 bình th ng vƠ alen CCR5 b m t đo n 138 B ng 7μ T n s nh ng ki u giao ph i vƠ con cháu c a m t qu n th trong cơn b ng Hardy-Weinberg v i các ki u gien cha m theo công th c p2 : 2pq : q2 140

B ng 8μ T n s ki u gien vƠ các gien liên k t NST gi i tính X ( b nh mù mƠu) 143 B ng λμ Các b nh x y ra do nh ng đ t bi n m i v i giá tr phù h p b ng không 149

DANH M C CÁC HÌNH NH

Hình 1μ Nhi m s c t vƠ nhi m s c th 6

Hình 2μ M t s kỦ hi u s d ng đ l p cơy gia h .7

Hình 3μ Phơn lo i b nh theo t tr ng môi tr ng ậ di truy n 15

Hình 4μ S co xo n c a DNA 19

Hình 5μ C u trúc chung c a NST 19

Hình 6μ B NST đ c s p x p theo kích th c vƠ ch s tơm 21

Hình 7μ Nhi m s c th đ m t tr ng h p 46, XX 22

Hình 8μ Hình nh FISH m t tr ng h p m t đo n trong h i ch ng William 22

Hình λμ Nhu m toƠn b NST s 2, s 5 vƠ s 1λ trong m t tr ng h p b t th ng c u trúc NST ph c t p 24

Hình 10μ NST đ quang ph trong m t tr ng h p b nh máu ác tính 25

Hình 11μ Nhi m s c th đ m t tr ng h p tam b i th 32

Hình 12μ Các c ch t o giao t l ch b i 34

Hình 13μ Nét m t đi n hình c a b nh nhơn Trisomy 21 40

Hình 14μ Nhi m s c th đ m t tr ng h p Trisomy 21 40

Hình 15μ Hình nh FISH m t tr ng h p Trisomy 21 40

Hình 16μ Nh ng d d ng đi n hình trong h i ch ng Patau 42

Hình 17μ Nh ng d d ng đi n hình trong h i ch ng Edwards 43

Hình 18μ Karyotype m t tr ng h p Klinefelter 47, XXY 45

Hình 1λμ Phát sinh sai l ch ki u nhi m s c th vƠ sai l ch ki u nhi m s c t 47

Hình 20μ Các lo i sai l ch ki u nhi m s c t 48

Hình 21μ Sai l ch ki u nhi m s c t đi n hình quan sát th y 48

Hình 22μ C ch gơy ra các b t th ng c u trúc NST th ng g p 50

Hình 23μ C ch nhơn đo n th phát 52

Hình 25Aμ Cơy gia h m t gia đình v i b nh đi c th th th n kinh ti n tri n (progressive sensorineural deafness, DFNA1), m t b nh lỦ di truy n tr i NST

th ng Hình 25Bμ Cơy gia h m t gia đình v i b nh lỦ b t s n s n

(achondroplasia), m t b nh lỦ di truy n tr i không hoƠn toƠn 67

Hình 26μ Tri u ch ng lơm sƠng đi n hình b nh lỦ b t s n s n 70

Hình 27μ M t cơy gia h đi n hình cho b nh lỦ di truy n l n, NST th ng 71

Hình 28μ H ng c u hình li m (m i tên) bên c nh h ng c u bình th ng 72

Hình 2λμ H ng c u hình li m d gơy t c m ch máu 73

Hình 30μ Cơy gia h d ng chéo đi n hình cho di truy n l n liên k t NST X 75

Hình 31μ Cơy gia h đi n hình cho b nh lỦ di truy n tr i liên k t NST X 77

Hình 32μ D d ng c ng tay Madelung đ c tr ng 81

Hình 33μ Hình thái NST X ắd gưy” trên NST đ 83

Hình 34μ D d ng m t đ c tr ng trong h i ch ng NST X d gưy 83

Hình 35 μ Mô hình "ng ng b nh lỦ" 91

Hình 36 μ C ch gơy ung th 99

Hình 37μ Chuy n đo n t(λ;22) vƠ NST Philadelphia 102

Hình 38μ Ung th gia đình vƠ ung th do đ t bi n m i 103

Hình 3λμ Nguy c ung th vú 104

Hình 40μ Ph bi u hi n gien trong ung th 108

Hình 41μ Gi i trình t theo ph ng pháp Dideoxy: hình nh đi n di 4 ng ph n ng 120

Hình 42μ Gi i trình t theo ph ng pháp Dideoxy v i 4 lo i dideoxynucleotide nhu m hu nh quangμ k t qu đi n di mao qu n 120

Hình 43μ Các giai đo n chính trong nuôi c y mô vƠ t bƠo lƠm nhi m s c th đ 128

Hình 44 μ D ng c nuôi c y 130

Hình 45μ Máy hút vô trùng (laminar hood) 130

Hình 46μ Nhi m s c th nhu m b ng G 132

Hình 48μ T n s alen CCR5 nhóm dơn c t Chơu Ểu, Trung ông vƠ ti u l c

đ a 152Hình 4λμ Tính nguy c theo ph ng đoán Trong gia đình có con b nh ng r i lo n

đa y u t ho c r i lo n nhi m s c th N u con tr c b h đ t s ng th n kinh, nguy

c c a con ti p theo s lƠ 4% N u đư sinh con b h i ch ng Down, nguy c sinh con ti p theo b Down lƠ 1% 166Hình 50μ Di truy n theo đ nh lu t Mendel 168Hình 51μ Cơy gia h cho th y di truy n l n NST th ng có các nguy c tái phát khác nhau 168Hình 52μ Cơy gia h tính xác su t theo Baye 169

BẨI 1: I C NG DI TRUY N Y H C

DẨN BẨI

I Vai trò c a ngƠnh Di truy n trong Y h c hi n đ i

II M t s thu t ng th ng s d ng trong Di truy n h c

III Ph ng pháp phơn tích cơy gia h

IV Các công c nghiên c u di truy n t bƠo vƠ phơn t

V Di truy n Y h c

M C TIÊU

H c xong ph n nƠy sinh viên s có kh n ngμ

- Trình bƠy đ c vai trò c a ngƠnh di truy n trong Y h c hi n đ i

- Gi i thích đ c m t s thu t ng th ng s d ng trong Di truy n h c (DTH)

- Trình bƠy đ c ph ng pháp phơn tích cơy gia h

- Li t kê đ c các công c nghiên c u di truy n t bƠo vƠ phơn t

- Trình bƠy đ c trình t các ph ng pháp ti p c n các b nh lỦ di truy n

I VAI TRÒ C A NGẨNH DI TRUY N TRONG Y H C HI N I

Di truy n h c và Di truy n Y h c

Theo quan ni m c a Bateson (1λ06), di truy n h c (genetics) lƠ khoa h c nghiên

c u các đ c tính di truy n vƠ bi n d v n có c a m i sinh v t cùng v i các nguyên

t c vƠ ph ng pháp đi u khi n các đ c tính đó đơy, tính di truy n (heredity)

đ c bi u hi n s gi ng nhau gi a con cái v i cha m ; vƠ tính bi n d (variability) bi u hi n s sai khác gi a cha m vƠ con cái c ng nh gi a các con cái v i nhau

V i nh ng khái ni m hi n đ i, di truy n h c lƠ khoa h c nghiên c u các gien, nh m

gi i thích các đ c đi m c a chúng vƠ tìm hi u cách các gien bi u hi n, quy đ nh

m i tính tr ng c a các sinh v t

Di truy n Y h c g m các khía c nh sau đơy c a Di truy n ng iμ nh ng b nh lỦ di truy n ng i, n n t ng di truy n ng i có t ng tác v i tình tr ng s c kh e vƠ

v i các b nh lỦ khác, di truy n lơm sƠng, các xét nghi m di truy n, d phòng vƠ tham v n

Di truy n là m t ngành khoa h c tr ?

úng vƠ không đúng

NgƠnh di truy n b t ngu n t nh ng quan sát th gi i t nhiên c a con ng i, d n

đ n nh ng gi thi t đ u tiên, nh ng c g ng b c đ u nh m lai t o, c i t o gi ng

cơy tr ng vƠ v t nuôi

Nh ng ch đ n vƠi th k g n đơy, ngƠnh di truy n m i có nh ng b c ti n m nh

m V i s gi i mư b gien nhi u loƠi th c v t, đ ng v t, vƠ b gien ng i, các nhƠ

di truy n h c đang đ i m t v i m t l ng thông tin kh ng l c n gi i mư Công

vi c nƠy m i ch đ c th c hi n m t s b c đ u tiên, vƠ v n lƠ th thách l n trong

nh ng th p k t i

Di truy n Y h c là m t chuyên khoa, do đó phù h p v i đào t o sau đ i h c h n

là v i ch ng trình đào t o bác s đa khoa?

Không đúng

Các b nh nhơn v i b nh lỦ di truy n có th đ c g p b t c phòng khám đa khoa, chuyên khoa, hay phòng m ch t nƠo Do đó, các bác s đa khoa c n đ c trang b

nh ng ki n th c c n thi t đ nh n di n, đánh giá vƠ đ nh h ng x trí thích h p

ho c chuy n chuyên khoa Di truy n

B nh di truy n là nh ng b nh hi m Do đó ngành Di truy n có v trí khiêm t n

trong Y khoa?

Không đúng

NgƠnh di truy n không ch đ c p đ n nh ng b nh lỦ di truy n NgƠy nay, vai trò

c a n n t ng di truy n c a m i cá th trong nh ng b nh lỦ khác đư đ c ch ng minh Y h c hi n đ i đang h ng đ n ắy h c cá th ”μ chú Ủ đ n m i t ng quan

gi a b gien c a cá nhơn ng i b nh vƠ b nh s , b nh sinh, ph n ng v i môi

tr ng, t ng tác thu c nh m đánh giá chính xác vƠ ch n ph ng án đi u tr t i

u cho t ng b nh nhơn T đó, Di truy n h c tr thƠnh môn Y h c c s h u ích cho m i chuyên ngƠnh khác trong Y khoa

II M T S THU T NG TH NG S D NG TRONG DTH

Trình t nucleotide trên phơn t DNA xác đ nh:

- nh ng vùng đi u khi n s "đóng gói" c a DNA trong nhơn, c ng nh s đóng xo n c a DNA trong nhi m s c th ;

- nh ng tín hi u cho s t sao DNA;

- gi i h n v t lỦ c a m t gien; các exon vƠ intron c a gien Trình t các exon

l i xác đ nh trình t các amino acid trên phơn t protein t ng ng;

- nh ng tín hi u đi u hòa s bi u hi n c a gien

Gien đ c đ nh ngh a lƠ trình t nucleotide xác đ nh m t protein t ng ng, vƠ các vùng đi u hòa liên quan

Ngoài ra, c ng có nh ng tr ng h p gien không mã hóa cho protein mà cho các RNA v i nhi u ch c n ng đa d ng, đ c bi t là các gien quy đ nh cho các “RNA dài không mã hoá” (long non-coding RNA) hay còn tên g i khác là “RNA không mã

hóa gi ng mRNA” (mRNA-like non coding RNA) Các RNA này có vai trò r t quan

tr ng trong đi u hòa bi u hi n c a các gien mã hóa cho protein Trong khuôn kh sách này, thu t ng “gien” (n u không có chú thích kèm) đ c s d ng cho các gien có mã hóa cho protein

3 a hình vƠ đ t bi n

Các enzyme tham gia quá trình t sao DNA có ch c n ng đ c l i m ch DNA m i

t ng h p vƠ s a ch a các l i phát sinh trong quá trình t sao Nh ng các enzyme nƠy không hoƠn h o, không đ m b o s a đ c 100% các l i Các đ t bi n gơy ra

do các tác nhơn môi tr ng c ng c n đ c phát hi n vƠ s a ch a b i nhi u lo i enzyme Quá trình phiên mư vƠ d ch mư c ng có th m c l i

Nh ng l i phát sinh trong các quá trình trên giúp gi i thích hi n t ng đa hình vƠ

hi n t ng đ t bi n

a hình (polymorphism) lƠ nh ng khác bi t trong trình t DNA so v i tình tr ng

g c (đ c xem lƠ tình tr ng ph bi n, có tr c) B gien c a m i cá th b t k có

th ch a hƠng tri u đa hình

Nói chung, c kho ng 500 nucleotide trên chu i DNA chúng ta có m t thay đ i nucleotide (thay đ i gi a 4 lo i A, T, G, C), đ c g i là SNP (Single Nucleotide

Polymorphisms) M t ho c thêm m t nucleotide (g i là indel) c ng là bi n đ i

th ng g p DNA c ng có th m t đo n ho c thêm đo n dài (vài ch c đ n vài tr m

Kb), g i là thay đ i s l ng phiên b n (CNV: Copy Number Variation)

Khi hai đo n DNA t ng ng xác đ nh khác nhau, chúng đ c g i lƠ hai allele N u

m t cá th mang hai allele gi ng nhau t i m t v trí xác đ nh trên DNA, cá th đó đ c

g i lƠ đ ng h p (v allele đó) Trong tr ng h p hai allele khác nhau, cá th đó đ c

g i lƠ d h p.

N u có hai allele cho m t đo n DNA xác đ nh, và allele ph bi n h n không chi m

đ n 99% dân s , thì allele ít g p h n đ c g i là đa hình, allele th ng g p h n

g i là allele g c (wild-type)

a hình có th có các h u qu sau

- Không có h u qu quan sát đ c (đa s các đa hình thu c v tr ng h p

nƠy)

- Thay đ i quan tr ng trên gien, trên c u trúc protein

- Thay đ i l ng protein đ c t ng h p ho c th i gian bán h y c a protein

- Nhi u thay đ i sinh h c nh mƠ khi c ng d n có th gơy h u qu đáng k ,

nh trong tr ng h p các b nh di truy n đa gien

- Thay đ i quan sát đ c nh ng không gơy h u qu trên lơm sƠng

t bi n lƠ thay đ i trình t DNA có kéo theo h u qu lơm sƠng

Do đó, đ ti n phân tích nguyên nhân các b nh lý, có th s d ng quy c sau:

i v i nh ng khác bi t trong trình t DNA so v i tình tr ng g c:

- có kéo theo h u qu lơm sƠng: g i lƠ đ t bi n

- không kéo theo h u qu lơm sƠng: g i lƠ đa hình

4 Locus v Ơ loci

Khi chúng ta xem xét, phơn tích, nghiên c u m t v trí trên b gien (có th bao g m

m t hay nhi u gien), v trí đó đ c g i lƠ m t locus Nhi u locus g i lƠ loci

M t b nhi u locus trên m t NST

5 Ki u gien, ki u h ình vƠ haplotype

Tình tr ng allele (đ ng h p hay d h p, allele g c hay đa hình) c a m t cá th t i

m t locus xác đ nh g i lƠ ki u gien (genotype)

Bi u hi n tính tr ng t ng ng c a ki u gien nói trên đ c g i lƠ ki u hình

(phenotype) Bi u hi n nƠy có th thu c hình thái, đ c đi m lơm sƠng, hay c ng có

th ch phát hi n th y m c đ t bƠo, hay sinh hóa

Tình tr ng allelle c a m t b nhi u locus g n nhau trên m t NST th ng đ c g i

lƠ haplotype Thu t ng nƠy th ng đ c s d ng trong nghiên c u di truy n liên

k t

6 x ơm nh p vƠ đ bi u hi n

Hai khái ni m nƠy th ng dƠnh cho s bi u hi n ra ki u hình c a m t ki u gien

b nh lỦ

Ki u gien b nh lỦ có th đ c bi u hi n ra ki u hình, ho c không (trong tr ng

h p nƠy, có cá th mang gien b nh nh ng v n có ki u hình bình th ng)

xâm nh p là t l

xâm nh p b ng 70% có Ủ ngh a: trên 10 cá th mang gien b nh, ch có 7 cá th

có bi u hi n b nh B nh lỦ có đ xơm nh p < 100% đ c g i lƠ có đ xâm nh p không hoàn toàn

bi u hi n dùng đ miêu t hi n t ngμ trên nh ng cá th có cùng ki u gien b nh

vƠ có bi u hi n b nh, s bi u hi n nƠy có th thay đ i (v m c đ , v tu i phát

hi n, v c quan ch u nh h ng ) Các tr ng h p nƠy đ c g i lƠ có đ bi u

hi n thay đ i

7 Nhi m s c t v Ơ nhi m s c th

Trong ph n l n chu trình t bƠo, DNA t n t i d i d ng s i m nh liên k t v i m t

s lo i protein, g i lƠ chromatin, đ c phơn b r i rác trong nhơn

Khi t bƠo b c vƠo pha S (pha t ng h p), m i phơn t DNA g c đ c t nhơn đôi

thƠnh 2 phơn t DNA con còn dính nhau tơm đ ng B c vƠo pha M (nguyên

phơn), phơn t DNA đóng xo n thƠnh nhi m s c th , g m 2 s i nhi m s c t còn

dính nhau tơm đ ng (Error! Reference source not found.)

8 Nhi m s c th ty th v Ơ di truy n t bƠo ch t

M i ty th c a t bƠo ng i ch a m t NST lƠ m t phơn t DNA vòng, dƠi 16569

bp NST ty th mư hóa cho 22 tRNA, 2 rRNA, vƠ 13 protein quan tr ng cho quá

trình oxidative phosphorylation

Do tr ng ch a nhi u t bƠo ch t g p nhi u l n tinh trùng, s l ng ty th m đóng

góp vƠo h p t nhi u g p kho ng 1000 l n s l ng ty th t cha Do đó, các đ t

bi n gien ty th th ng ch truy n t m sang con Hi n t ng nƠy g i lƠ di truy n

ty th hay di truy n t bào ch t

Hình 1: Nhi m s c t vƠ nhi m s c th

9 S b t ho t c a NST X

n , hai NST gi i tính X không đ c ắđóng gói” nh nhau S bi u hi n c a các gien trên 2 NST X nƠy c ng khác nhau

Theo khám phá c a Mary Lyon n m 1961, n , m t trong hai NST X b b t ho t

(thông qua s methyl hóa các Cytosine), chi c NST X còn l i ho t đ ng phiên mư

bình th ng Do đó, tuy n có 2 NST X còn nam ch có 1, hai phái không có s

khác bi t l n v s bi u hi n c a các gien trên NST X

III PH NG PHÁP PHÂN TÍCH CÂY GIA H

1 nh ngh a

Cơy gia h lƠ hình nh tr c quan mô t các m i quan h trong m t gia đình, tuơn

theo m t h th ng quy c Do đó hình nh mô t nƠy đ n gi n vƠ ch a đ ng nhi u

thông tin cho vi c nghiên c u s th hi n c a m t tính tr ng ho c m t b nh nƠo đó qua các th h c a m t gia t c

2 M c đích nghiên c u cơy gia h

- Tình tr ng đó ho c b nh đó có tính ch t di truy n hay không?

- Di truy n theo quy lu t nƠo (tr i, l n NST th ng ho c liên k t gi i tính)?

- Kh n ng m c b nh c a th h ti p theo ra sao?

- Có th xác đ nh ng i d h p t trong m t s tr ng h p?

3 M t s nguy ên t c chung

- M i th h s đ c v trên cùng m t hƠng, v i thƠnh viên l n tu i nh t v

vƠo bên trái;

- Trong c p v ch ng, kỦ hi u cho ng i ch ng đ c v vƠo bên trái;

- Các th h đ c kỦ hi u b ng ch s La mư (I, II, III ) Các thƠnh viên

đ c kỦ hi u b ng ch s A r p (1, 2, 3, )

- Các quy c khi v cơy gia h đ c miêu t tóm t t trong Hình 2

Hình 2: M t s ký hi u s d ng đ l p cơy gia h

4 Nh ng kh ó kh n khi th c hi n Phơn tích cơy gia h

- Không d thu th p đ c thông tin v m i ng i trong gia h ;

- Nh ng thông tin v y khoa có th không đ y đ ho c không chính xác;

- M t s cá nhơn có th t ch i cung c p thông tin;

- Tính tr ng mu n nghiên c u có th có đ xơm nh p không hoƠn toƠn;

- Tính tr ng mu n nghiên c u có th có đ bi u hi n thay đ i

5 Th ông tin rút ra đ c t nghiên c u cơy gia h có giá tr :

- Quan tr ng v i nghiên c u di truy n liên k t

- Th ng rút ra đ c k t lu n v cách di truy n m t tính tr ng (tr i/l n, NST

th ng/NST gi i tính)

- Có th xác đ nh cá nhơn có nguy c cao

- H u h t tham v n di truy n d a trên thông tin t cơy gia h

IV CÁC CÔNG C NGHIÊN C U DI TRUY N T BẨO VẨ PHÂN T

c p đ t bƠo, các NST có th đ c nhu m mƠu, nhu m b ng vƠ quan sát tr c

Các phơn t DNA, RNA vƠ protein có th đ c xác đ nh trình t

Nh s phát tri n c a ngƠnh tin sinh h c, nhi u phơn tích trong l nh v c di truy n

h c có th đ c th c hi n mô ph ng trên máy tính

- Trình t DNA có th giúp xác đ nh v trí, c u trúc các gien Trình t gien có

th đ c s d ng đ xác đ nh trình t chu i polypeptide t ng ng;

- Thông tin v trình t amino acid c a chu i polypeptide có th đ c s d ng

đ xơy d ng mô hình c u trúc 3D c a protein, d đoán ch c n ng c a protein;

- S t ng tác c a các protein, c a protein vƠ DNA, RNA có th đ c tiên đoán, mô ph ng, giúp thi t k mô hình thí nghi m t i u, ti t ki m chi phí

Chi u dƠi c a các phơn t DNA lƠ m t tr ng i cho vi c nghiên c u Các enzyme

c t gi i h n có tác d ng c t DNA t i các v trí xác đ nh giúp v t qua tr ng i nƠy

K thu t đi n di giúp tách các đo n DNA d a theo kích th c

M t đo n DNA có th k t h p in vitro v i m t đo n DNA ho c RNA có trình t

gi ng nó, d a theo nguyên t c b sung, còn g i lƠ k thu t lai M t đo n DNA dƠi

trên 20 nucleotide th ng lƠ đ đ có tính đ c hi u (ch t n t i 1 đo n nh th trong

b gien, không có đo n th hai trùng l p)

Các chu i nucleotide ng n đ c hi u (oligonucleotide) có th đ c t ng h p đ lƠm

đo n m i cho k thu t lai, phát hi n đo n DNA ho c RNA có trình t t ng ng

v i nó M i c ng có th lƠ các đo n DNA dƠi vƠi ch c, vƠi tr m Kb (cosmide, BAC) o n m i có th đ c đánh d u phóng x ho c đánh d u hu nh quang

Ph n ng lai đ c hi u lƠ c s c a các k thu t nh FISH, CGH C t gi i h n, đi n

di vƠ lai DNA-DNA, DNA-RNA lƠ c s đ th c hi n m t s k thu t nh

Southern blot, Western-blot

Ph n ng PCR s n xu t hƠng lo t các đo n DNA có trình t xác đ nh, ng d ng

lai đo n m i oligonucleotide theo nguyên t c b sung vƠ ho t đ ng t ng h p DNA

c a enzyme polymerase PCR có nhi u ng d ng r ng rưi trong nghiên c u vƠ chu n đoán

V DI TRUY N Y H C

Trong Y khoa, các b nh lỦ di truy n có th đ c ch n đoán trên b nh nhơn tr ng

thƠnh, tr em, s sinh, hay ch n đoán tr c sinh, hay th m chí ch n đoán ti n lƠm

t

M t s xét nghi m di truy n có th kh ng đ nh m t ch n đoán Kh ng đ nh ch n đoán giúp xác đ nh tiên l ng chính xác vƠ ch n h ng x trí phù h p cho b nh

nhơn Có nh ng cá th tuy không có tri u ch ng b nh di truy n nh ng c ng có th

đ c g i Ủ th c hi n xét nghi m ch n đoán d a trên phơn tích cơy gia h

2 Ph ng ph áp ti p c n các b nh lý di truy n:

L a ch n ph ng pháp kh o sát c n cơn nh c đ n nh ng d u hi u ghi nh n đ c

trên b nh nhơn, tu i b nh nhơn

Lâm sàng và các xỨt nghi m c b n

ơy lƠ đi m kh i đ u đ ti p c n m t b nh nhơn nghi ng có b nh lỦ di truy n

- Khám lơm sƠng, ghi nh n b nh s lƠ c s phơn lo i ban đ u;

- Phơn tích cơy gia h có th giúp xác đ nh cách di truy n c a b nh lỦ, nh ng

cá th có nguy c cao;

- Nh ng xét nghi m c n b n nh ch p X quang, CT scan, MRI, các ch s sinh hóa giúp xác đ nh rõ c quan b nh h ng, m c đ Trong m t s

tr ng h p, các k t qu nƠy có th giúp kh ng đ nh ho c lo i tr m t ch n đoán

Các xỨt nghi m di truy n

Các xét nghi m di truy n có th xác đ nh ho c ph đ nh ch n đoán

Nhi m s c th đ , FISH lƠ nh ng xét nghi m di truy n t bƠo c b n, có kh n ng

sƠng l c ban đ u cao, giúp đ nh h ng cho nh ng xét nghi m chuyên bi t h n

Nh ng xét nghi m di truy n phơn t nh : phơn tích b ng Southern-Blot, array, PCR đ nh l ng, gi i trình t , phơn tích d u n di truy n cung c p nh ng

CGH-thông tin chính xác, chuyên bi t liên quan đ n b nh lỦ

TÓM T T

Di truy n Y h c bao g m nh ng n n t ng v di truy n ng i, nh ng b nh lỦ di

truy n, di truy n lơm sƠng, các xét nghi m di truy n, d phòng vƠ tham v n ơy lƠ

m t môn Y h c c s có nhi u ti m n ng phát tri n vƠ h u ích cho m i chuyên ngƠnh khác trong Y khoa

Khám lơm sƠng vƠ phơn tích cơy gia h lƠ các ph ng pháp ti p c n c b n tr c

m t b nh lỦ di truy n Các xét nghi m hình nh, sinh hóa cung c p các thông tin v

c quan b nh h ng vƠ đ n ng, giúp đ nh h ng ch n đoán vƠ x trí Các xét nghi m di truy n t bƠo (NST đ , FISH) vƠ các xét nghi m di truy n phơn t (Southern-Blot, CGH-array, PCR đ nh l ng, gi i trình t , phơn tích d u n di truy n ) giúp kh ng đ nh ch n đoán, khoanh vùng vƠ nghiên c u nguyên nhơn, c

DẨN BẨI

I i c ng

II nh ngh a

III Phơn lo i

A Phơn lo i theo y u t di truy n

B Phơn lo i theo t tr ng môi tr ng ậ di truy n

M C TIÊU

H c xong ph n nƠy sinh viên s có kh n ngμ

- ánh giá đ c m t cá th có kh n ng m c b nh di truy n

- ánh giá đ c các y u t góp ph n gơy ra b nh di truy n

- Phơn lo i đ c b nh di truy n theo y u t di truy n

- Phơn lo i đ c b nh di truy n theo t tr ng di truy n-môi tr ng

- So sánh đ c các đi m gi ng vƠ khác nhau c a b nh đ n gien

Làm th nào đ nh n bi t m t tr ng h p b nh lý nào đó có th là b nh di truy n ?

Cơu tr l i hoƠn toƠn không đ n gi n vì b nh nhơn không th than phi n v i th y thu c r ng " Tôi đau gien c a tôi quá" ho c "Hình nh b gien c a tôi có v n đ "

ầ M t khác, h u h t b nh nhơn không th bi t b n thơn b b nh di truy n nên

th ng đ n m t th y thu c đa khoa ho c m t b nh vi n nƠo đó mƠ không đ n khám chuyên khoa di truy n Do đó, dù lƠm vi c đơu, ng i th y thu c c ng ph i bi t cách phát hi n b nh di truy n s m vƠ k p th i đ có th can thi p đúng lúc cho

tr ng h p lƠ b nh di truy n nh ng ch gơy nh h ng đ n duy nh t m t cá th trong gia đình

Nguy c m c b nh là gì?

ơy lƠ m t khái ni m th ng đ c s d ng trong di truy n, nh m đ đánh giá kh

n ng m c b nh c a nh ng cá th khác trong gia đình c a m t b nh nhơn di truy n

Ví d μ m t bƠ m đư sinh m t con m c h i ch ng Down thì nguy c có con th hai

m c h i ch ng Down s g p đôi ng i bình th ng cùng l a tu i

nh ngh a: B nh di truy n là b nh mà y u t di truy n có đóng vai trò trong

b nh sinh

- Y u t di truy n có th lƠ m t r i lo n m c đ phơn t , ho c r i lo n

m c đ nhi m s c th , ho c có th do nhi u y u t cùng gơy ra, trong đó có nguyên nhơn môi tr ng

- Trong r t nhi u tr ng h p, b nh di truy n x y ra lƠ do t ng tác gi a môi

tr ng vƠ y u t di truy n Tùy theo s nh h ng c a y u t nƠo nhi u (môi tr ng hay di truy n) mƠ chúng ta s có các b nh đ n thu n di truy n

Có nhi u cách phơn lo i b nh di truy n, trong đó có hai cách phơn lo i th ng đ c

s d ng nh tμ phơn lo i theo y u t di truy n ho c phơn lo i theo t tr ng môi

tr ng-di truy n

A PHÂN LO I THEO Y U T DI TRUY N: g m 4 lo i chính

1 B nh đ n gien :

LƠ b nh di truy n do đ t bi n m t gien nƠo đó trong b gien gơy ra Gien b t n

th ng có th ch n m trên m t nhi m s c th c a c p nhi m s c th đ ng d ng (d

h p t ) ho c trên c 2 nhi m s c th (đ ng h p t ) vƠ th ng tuơn theo quy lu t

- S bi u hi n c a b nh có th khác nhau, không đ ng nh t v th i gian kh i

b nh vƠ m c đ B nh n ng h n vƠ xu t hi n s m h n ki u gien AA

- B nh có th g p c nam l n n , v i t l nh nhau

- Cơy gia h có d ng d c, có th g p liên t c trong m t s th h tr ng h p ngo i l μ (1) Do đ t bi n m i; (2) bi u hi n th p

- N u con b b nh thì có th k t lu n b /m c ng b b nh nƠy

- N u m t trong hai b m b b nh thì xác su t b b nh c a m i con lƠ 50%

- N u b m b b nh thì xác su t b b nh c a m i con lƠ 75%, vƠ xác su t kho m nh c a m i con lƠ 25%

- N u b m kho m nh thì không th có con b b nh Ngo i l μ đ xơm nh p

- Cơy gia h có d ng ngang, không liên t c qua các th h

- B m kho nh ng có con b nh thì ki u gien c a b m đ u d h p t (lƠnh mang gien b nh Aa), tr ng h p nƠy xác su t b nh c a m i con lƠ 25%

- Cơy gia h có d ng chi u d c, di truy n chéo theo ki u b truy n cho con gái

vƠ m truy n cho con trai

- B m kho thì không có con b nh tr tr ng h p không có xơm nh p

- B b b nh, m kho thì t t c con gái b b nh v i m c đ khác nhau vƠ t t

- Cơy gia h có d ng chi u ngang, cách quưng th h

- Gien di truy n chéo theo ki u b truy n cho con gái vƠ m truy n cho con trai

- B m b nh thì t t c con trai vƠ gái đ u b b nh

- B m kho mƠ có con trai b nh thì có th k t lu n m có ki u gien XAXa (ng i lƠnh mang gien b nh)

- B b nh, m kho thì t t c con trai bình th ng, vƠ t t c con gái mang gien

b nh N u m mang gien b nh thì 50% con cái (trai vƠ gái) có th b b nh

e. Di truy n liên k t nhi m s c th Y

b B nh l ch b iμ lƠ b nh do th a ho c thi u m t ho c nhi u nhi m s c th Ví d μ

H i ch ng Down lƠ do c th th a m t nhi m s c th 21, ngh a lƠ b nh nhơn có 47 nhi m s c th , trong đó có 3 nhi m s c th s 21 (46, XY ho c XX, +21)

c Sai l ch c u trúcμ lƠ b nh do các sai l ch v c u trúc c a m t nhi m s c th gơy

ra Ví d μ m t đo n, đ o đo n, chèn đo n, chuy n đo n ầ

3 B nh đa y u t

- LƠ b nh do t ng tác gi a nhi u gien b t n th ng v i y u t môi tr ng, ch

y u lƠ các b nh th ng g p vƠ d d ng b m sinh Ví d μ ch vòm h u, tim b m sinh,

4 B nh do đ t bi n t bƠo sinh d ng: ung th

Ta có 5 lo i b nhμ

1 B nh di truy n, không có nh h ng c a môi tr ng

2 B nh y u t di truy n lƠ quan tr ng, có nh h ng c a môi tr ng

3 B nh y u t di truy n vƠ môi tr ng có nh h ng nh nhau

4 B nh ch y u do y u t môi tr ng

5 B nh do y u t môi tr ng, b t k y u t di truy n

Hình 3: Phơn lo i b nh theo t tr ng môi tr ng – di truy n

TÓM T T

N u m t b nh lỦ x y ra cho nhi u cá th trong cùng m t gia đình thì có nhi u kh

n ng liên quan đ n b nh di truy n Cá th trong cùng gia đình v i ng i m c b nh

di truy n s có nguy c m c b nh cao h n ng i bình th ng

Có nhi u nguyên nhơn gơy ra b nh di truy n, có th phơn thƠnh hai nhóm l n lƠ do

y u t di truy n ho c do t tr ng gi a di truy n vƠ môi tr ng

1 B nh di truy nμ

A Có th đi u tr đ c

B Liên quan đ n ít nh t hai ng i trong m t gia đình

C Do truy n t b m sang con

D Ch n đoán d dƠng khi khám lơm sƠng

B B b nh, m kh e thì t t c các con gái đ u mang gien b nh

C Hôn nhơn đ ng huy t th ng lƠm t ng kh n ng xu t hi n b nh

D N u con trai b b nh thì có th k t lu n b m c b nh

E T t c đ u sai

DẨN BẨI

I L ch s

II Các đ c đi m sinh h c c a nhi m s c th

III Các ph ng pháp nghiên c u nhi m s c th

IV án b gien ng i (Human Genome Project)

M C TIÊU

H c xong ph n nƠy sinh viên s có kh n ngμ

- Nêu đ c các đ c đi m sinh h c c a NST;

- Li t kê đ c các đ c đi m giúp phơn lo i NST;

Nhi m s c th (NST) ng i đ c xem lƠ nh ng y u t c a s di truy n

Thu t ng ắChromosome” (chromo = color = MẨU vƠ some = body = TH ) đư

đ c Waldeyer đ a ra vƠo n m 1888 Các NST ch có th quan sát đ c khi chúng

co ng n l i k gi a đ chu n b cho s phơn chia t bƠo

NST đư đ c nghiên c u t cu i th k 1λ, nh ng v i trình đ khoa h c k thu t

th i b y gi các nhƠ khoa h c đư đ a ra nhi u k t lu n khác nhau v s l ng NST

- u th k 20, vi c quan sát phơn tích s l ng NST ng i đư g n đúng s

nh n vƠ t n t i trong các sách giáo khoa hƠng ch c n m

- Mưi đ n n m 1λ56, Tjio vƠ Levan qua phơn tích t bƠo thai ng i, xác đ nh chính xác s l ng NST c a ng i lƠ 2n = 46

 Nam = 44 NST th ng + XY

 N = 44 NST th ng + XX

- N m 1λ60, Moorhead vƠ c ng s đư đ xu t ph ng pháp c y t bƠo lympho máu ngo i vi trong vòng 48h ậ 72h đ lƠm tiêu b n NST ng i vƠ qua đó phơn tích, đánh giá các NST m t cách chính xác

1 Nhi m s c th

LƠ m t ph c h p đ i phơn t , bao g m m t phơn t DNA vƠ nhi u lo i protein

2 Histone

LƠ m t lo i protein quan tr ng có m t trong c u trúc nhi m s c th

- Histone cùng m t s lo i protein khác c u trúc DNA thƠnh nh ng c u trúc

xo n ch t ch (Hình 4);

- Histone c ng h tr trong quá trình t sao vƠ phiên mư;

- Histone có th đ c bi n đ i b ng cách g n thêm các nhóm methyl, acetyl, hay phosphate, thông qua đó đi u hòa quá trình phiên mư c a các gien, nh trong hi n t ng d u n di truy n

3 T bƠo sinh d ng c a ng i có 46 nhi m s c th

22 c p NST th ng gi ng nhau t ng đôi m t v hình d ng, kích th c (đánh s t

1 đ n 22) vƠ m t c p NST gi i tính (XX đ i v i n vƠ XY đ i v i nam)

Vùng co xo n nguyên phát lƠ vùng h p nh t trên NST, d dƠng quan sát đ c

Vùng co xo n nguyên phát nƠy có ch a tơm đ ng (centromere)

Tơm đ ng lƠ v trí trên NST liên k t v i các protein tơm đ ng Trong k gi a c a

nguyên phơn, tơm đ ng lƠ n i hai s i nhi m s c t (chromatide) g n k t v i nhau

V trí nƠy c ng lƠ n i g n k t v i các s i t vô s c, giúp hai s i chromatide tách r i nhau có th tr t v hai c c t bƠo V trí c a tơm đ ng, còn g i lƠ ch s tơm, giúp

phơn bi t các NST có kích th c t ng t nhau

Tơm đ ng chia nhi m s c th thƠnh hai cánh, th ng m t cánh ng n h n (cánh

ng n, p) vƠ m t cánh dƠi h n (cánh dƠi, q)

u t n NST (telomere) lƠ hai đ u t n c a cánh ng n, cánh dƠi, g m chu i DNA

có trình t l p l i

5 Nhi m s c th c a ty th

Nhi m s c th c a ty th có c u trúc khác v i NST trong nhơn NST ty th ng i lƠ

m t phơn t DNA d ng vòng ch a 1656λ c p base (bp)

1 Nhu m NST

Các NST khi đ c nhu m Giemsa s b t mƠu đ m Vi c s p x p các NST có th s

d ng các tiêu chí: kích th c vƠ ch s tơm (Hình 6)

V ch s tơm, chúng ta có th phơn bi t các NST tơm gi a (metacentric), tơm g n

gi a hay l ch gi a (sub-metacentric), tơm đ u (acrocentric) Tuy nhiên, v i m t s

c p NST có kích th c vƠ ch s tơm t ng t nhau, vi c xác đ nh đúng NST b ng

NST đ giúp phát hi n các m t đo n, l p đo n, chuy n đo n, đ o đo n trên toƠn b

b NST

ơy lƠ xét nghi m di truy n c b n nh t nh ng vi c th c hi n t n nhi u th i gian

Hi n nay, NST đ đ c b sung, th m chí thay th b i nhi u lo i xét nghi m di truy n khác

3 Lai hu nh quang t i ch (FISH: Fluorescence in situ hybridization)

S d ng đo n m i DNA đánh d u hu nh quang đ phát hi n s hi n di n hay m t

m t đo n NST đ c hi u (Hình 8), s l p đo n

S d ng đo n m i DNA t ng ng v i các đ u t n NST c ng giúp xác đ nh các chuy n đo n

Hình 7: Nhi m s c th đ m t tr ng h p 46, XX

Hình 8: Hình nh FISH m t tr ng h p m t đo n trong h i ch ng William

(đo n m i nhu m hu nh quang mƠu đ đ c hi u cho locus c a gien mư hóa cho elastin

trên NST 7; đo n m i nhu m hu nh quang mƠu xanh lƠ ch ng d ng)

(Ngu nμ httpμ//www.humangenetics.org.uk/Cytogenetics_Molecular_Cytogenetics.htm)

4 Nhu m toƠn b NST (chromosome painting)

Dùng m t b m i hu nh quang ph kín toƠn b m t NST (ho c vƠi NST, dùng các mƠu hu nh quang khác nhau) giúp xác đ nh nhanh vƠ chính xác các chuy n đo n, ngu n g c đo n NST l p, b n ch t NST marker (Hình 9)

5 NST đ quang ph (spectral karyotype)

Cùng nguyên t c v i nhu m toƠn b NST, nh ng s d ng các mƠu hu nh quang khác nhau cho t t c các c p NST hi n di n trong nhơn (Hình 10) K thu t r t t n kém nƠy đ c s d ng đ kh o sát các tr ng h p b t th ng c u trúc NST ph c

t p, liên quan đ n nhi u c p NST khác nhau (ví d μ trong các b nh máu ác tính)

Hình 9: Nhu m toƠn b NST s 2, s 5 vƠ s 19 trong m t tr ng h p b t

th ng c u trúc NST ph c t p

(Ngu nμ Am J Clin Pathol 2004 www.medscape.com)

Hình 10: NST đ quang ph trong m t tr ng h p b nh máu ác tính

qu c gia (Hoa K , Anh, Trung Qu c, Nh t, Pháp, c)

NST 22 đ c gi i trình t xong đ u tiên án B gien ng i đ c hoƠn thƠnh vƠo

- Phơn tích trình t DNA thu nh n đ c b ng các ph n m m tiên đoán gien vƠ

tiên đoán các vùng liên k t v i gien (gene-associated regions: bao g m các promotor vƠ các vùng đi u hòa khác nh enhancer, silencer, isolator );

- Tr thông tin trong các ngơn hƠng d li u online cho phép các nhƠ khoa h c

trên kh p th gi i s d ng;

- Phát tri n các công c vƠ ph ng pháp nghiên c u di truy n h c;

- Chuy n giao các k thu t nghiên c u cho các c s nghiên c u t nhơn;

- BƠn lu n vƠ đ nh h ng gi i quy t các v n đ y đ c, lu t, nh h ng xư h i

c a vi c xác đ nh toƠn b thông tin di truy n c a ng i

- Tiên đoán các gien (ab initio gene prediction)

 B gien ng i ch a kho ng 25000 gien

 ệt DNA "rác" (junk DNA)

 Nhi u gien ng i không mư hóa cho protein, mƠ cho ncRNA

- Các vùng đi u hòa nay không đ c xem thu c v gien, mƠ đ c g i lƠ

nh ng vùng liên k t v i gien (gene associated regions)

t ng đ ng gi a b gien ng i vƠ tinh tinh, chu t c ng đ c xác đ nh nh

nh ng "s n ph m ph " c a án B gien ng i

S g n g i v m t di truy n gi a loƠi ng i vƠ loƠi kh đ c kh ng đ nh v i đ

t ng đ ng 96% v trình t DNA gi a ng i vƠ tinh tinh (Pan troglodytes)

Ngay c đ i v i loƠi chu t, h n 90% DNA c a chu t (Mus musculus) vƠ ng i

t ng đ ng nhau 99% các gien c a loƠi chu t có gien t ng ng (homologue)

ng i K t qu nƠy kh ng đ nh gi thi t ti n hóa c a các loƠi t ngu n g c chung,

c ng nh lƠ c s cho vi c ch n chu t lƠm mô hình thí nghi m khi nghiên c u các

b nh lỦ c a ng i

5 V n đ t n t i sau HGP vƠ h ng nghiên c u di truy n phơn t

Tuy nhiên, án B gien ng i ch cung c p m t ph n thông tin quỦ giá cho nghiên c u di truy n Nhi u thông tin ch a bi t v c s di truy n c a ng i c n

đ c ti p t c nghiên c u trong t ng lai:

- M t s vùng v n không gi i đ c trình t (28 Mb);

- Các gien đ c tiên đoán b ng các ph n m m tin sinh h c c n đ c ki m

ch ng b ng th c nghi m

- Ch c n ng c a đa s các gien tìm ra lƠ ch a bi t ơy lƠ m c tiêu nghiên

c u c a các đ án đa qu c gia nh ENCODE, PHENCODE

V i t m c các nhóm nghiên c u di truy n nh riêng l , các nhƠ di truy n h c có

th nghiên c u t ng b nh lỦ vƠ tìm gien liên quan, nghiên c u tìm ch c n ng gien

nƠy b ng các ph ng pháp th c nghi m đ đóng góp vƠo các ngơn hƠng d li u

thông tin di truy n chung

6 C ác ngơn hƠng d li u online

NCBI (National Center for Biotechnology Information) lƠ m t ngơn hƠng d li u di truy n - sinh h c phơn t thu c U.S National Library of Medicine LƠ công trình

công, tƠi tr b i chính ph Hoa K , h u h t nh ng thông tin do ngơn hƠng d li u

nƠy cung c p lƠ mi n phí cho công chúng Trang ch c a NCBI có đ a ch : http://www.ncbi.nlm.nih.gov/

T ng t ,

- Ensembl (http://ensembl.genomics.org.cn:8059/index.html);

- UCSC (http://genome.ucsc.edu/cgi-bin/hgGateway)

- AceView (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/IEB/Research/Acembly/)

lƠ các ngơn hƠng d li u di truy n có uy tín khác

Tuy nhiên, thông tin t các ngơn hƠng nƠy không hoƠn toƠn gi ng nhau (do các nghiên c u tham kh o vƠ các ph n m m tin sinh h c s d ng khác nhau), vƠ đ c

c p nh t liên t c Do đó, đ t ng đ chính xác khi thi t l p các nghiên c u d a trên

nh ng c s d li u nƠy, m t s ph i h p nhi u ngu n thông tin lƠ r t c n thi t

- Trình bƠy c ch phát sinh vƠ h u qu các b t th ng c u trúc NST: m t

đo n, nhơn đo n, đ o đo n, chuy n đo n, NST đ u;

- Trình bƠy hai ví d b nh lỦ b t th ng c u trúc NST: H i ch ng mèo kêu vƠ

H i ch ng Down chuy n đo n

H u h t các b t th ng trong c u trúc, t nhơn đôi NST, phơn ly NST đ u gơy h u

qu quan sát đ c trên lơm sƠng

Các b t th ng NST có th đ c chia thƠnh hai nhóm chínhμ b t th ng v s

l ng vƠ b t th ng v c u trúc

H n 50% các tr ng h p s y thai t nhiên có liên quan đ n các b t th ng NST, đa

s lƠ do b t th ng s l ng NST d ng l ch b i (trisomy, monosomy)

- Hóa ch t: M t s hóa ch t có tác d ng gơy t bƠo đa b i th lƠ Colchicin,

Vinblastin Trong nuôi c y t bƠo, ngay c đ i v i t bƠo c a ng i, v i

n ng đ cao c a các ch t trên s t o nên nhi u t bƠo đa b i;

- Tác nhơn v t lý: S c nhi t đ cao ho c th p có tác d ng c ch quá trình

gi m phơn t o nên giao t l ng b i (2n) ho c c ch các l n phơn bƠo nguyên nhi m đ u tiên c a h p t , t o nên các t bƠo đa b i

b. C ch

Cá th đa b i có th đ c hình thƠnh t các c ch sau: (1) S th tinh c a các giao

t b t th ng; (2) S phơn chia b t th ng c a h p t ; (3) S xơm nh p c a t bƠo

c c vƠo tr ng đư th tinh

(1) S c n tr quá trình gi m nhi m x y ra trong quá trình t o giao t có th t o ra

các giao t b t th ng S th tinh c a các giao t b t th ng nƠy kéo theo các h u

qu :

- S th tinh c a m t giao t (tr ng ho c tinh trùng) b t th ng (2n) v i m t giao t bình th ng (n) s t o nên 1 h p t tam b i (3n)μ

- (2n) + (n)  h p t (3n) = 6λNST

- S th tinh c a tr ng (2n) vƠ tinh trùng (2n)  t b i (4n) = 92 NST

- S th tinh kép c a m t tr ng bình th ng (n) v i 2 tinh trùng bình th ng (n)  h p t tam b i (3n)

(2) Khi h p t nhơn đôi giai đo n quá s m không kèm theo s phơn chia c a bƠo

t ng, ta s có h p t t b i (4n) Sau đó các h p t nƠy ti p t c phơn chia bình

th ng t o thƠnh các phôi bƠo (4n) vƠ phát tri n thƠnh c th (4n)

Tr ng h p b NST c a h p t nhơn đôi r i phơn b s NST cho 2 nhơn con không

đ uμ 1 nhơn nh n đ c 1n; 1 nhơn kia nh n đ c (3n) ; phôi bƠo (1n) b tiêu vong còn phôi bƠo (3n) phát tri n thƠnh c th tam b i (3n)

Tr ng h p t 1 h p t (3n); các NST nhơn đôi r i phơn chia theo 3 c c cho 3 phôi bƠo khác nhauμ n, 2n, 3n Phôi bƠo (n) tiêu vong, còn 2 phôi bƠo 2n vƠ 3n phát tri n thƠnh c th kh m có 2 dòng t bƠo2n/3n

Tr ng h p h p t (4n) sau khi nhơn đôi s NST, phơn chia theo 3 c c t o thƠnh c

th kh m 2n/3n

(3) S xơm nh p c a 1 t bƠo c c (n) vƠo h p t (2n) giai đo n 1 phôi bƠo t o nên c th tam b i 3n

S xơm nh p c a 1 t bƠo c c (n) giai đo n 2 phôi bƠo t o thƠnh c th kh m 2n/3n

c. H u qu đa b i th

H u h t các tr ng h p r i lo n NST ng i đ u b ch t trong th i k phôi thai Theo Boué (1λ77) khi phơn tích Karyotype các bƠo thai s y t nhiên, nh n th y 60% lƠ có r i lo n NST c th lƠ thai tam b i 1λ,λ% (Hình 11); t b i 6,2%; Trisomy các lo i 53,7%; 45, XO chi m 15,3%

Hình 11: Nhi m s c th đ m t tr ng h p tam b i th

(Ngu nμ Khoa Di truy n, BV Hùng V ng, TPHCM)

- Karyotype c a m t s tr ng h p tam b i th tr ng thái kh mμ

- 85% các tr ng h p tam b i còn l i ch y u lƠ do s th tinh c a 1 tr ng v i

2 tinh trùng, gơy ra thai tr ng bán ph n

Th t b i g p ch y u các t bƠo thai s y R t hi m g p th t b i kh m các

tr s sinh s ng

2 L ch b i

a. Nguyên nhân

- Do r i lo n ch c n ng tuy n giápμ Ng i ta nh n th y các gia đình có r i

lo n ch c n ng tuy n giáp thì t n s con cái b h i ch ng Down ho c h i

ch ng Klinefelter cao h n các gia đình bình th ng

- Nhi m phóng x μ Nhi m phóng x đ c coi lƠ m t nguyên nhơn đ a đ n s không phơn ly NST trong quá trình gi m nhi m, t o nên các giao t l ch b i

(1) Không phân ly NST trong gi m phân

Trong quá trình gi m phơn đ i v i t bƠo m m, các NST t ng đ ng s phơn ly đ

t o nên các giao t bình th ng ch a b NST đ n b i (n), đ khi th tinh s t o nên

h p t l ng b i 2n = 46 NST

Trong quá trình gi m phơn, n u có m t c p NST nƠo đó không phơn ly mƠ cùng nhau đi vƠo 1 giao t , k t qu s t o nên các giao t b t th ng (ta g i lƠ các giao

t l ch b i) ngh a lƠ có giao t th a 1 NST vƠ có giao t thi u 1 NST Các giao t

l ch b i khi th tinh s hình thƠnh các h p t l ch b i

Hi n t ng không phơn ly các NST trong quá trình gi m phơn có th x y raμ

- i v i dòng tinh ho c dòng tr ng

- i v i NST gi i tính vƠ NST th ng