ĐẠI CƯƠNG hóa TRỊ UNG THU

bài giảng hóa trị liệu hay bài giảng hóa trị liệu hay bài giảng hóa trị liệu hay bài giảng hóa trị liệu hay bài giảng hóa trị liệu hay bài giảng hóa trị liệu hay bài giảng hóa trị liệu hay bài giảng hóa trị liệu hay bài giảng hóa trị liệu hay bài giảng hóa trị liệu hay bài giảng hóa trị liệu hay bài giảng hóa trị liệu hay bài giảng hóa trị liệu hay bài giảng hóa trị liệu hay bài giảng hóa trị liệu hay bài giảng hóa trị liệu hay bài giảng hóa trị liệu hay bài giảng hóa trị liệu hay bài giảng hóa trị liệu hay

ĐẠI CƯƠNG HÓA TRỊ UNG THƯ

Hóa trị ung thư (cancer chemotherapy) là một trong các biện pháp điều trịung thư mang tính chất toàn thân Bên cạnh các phương pháp điều trị tại chỗ-tại vùng như phẫu trị và xạ trị, các biện pháp điều trị toàn thân đã có nhữngđóng góp đáng kể trong việc điều trị và chăm sóc bệnh nhân ung thư

Hóa trị ung thư thường được hiểu như là phương pháp điều trị ung thư bằngcác thuốc hóa học có tính gây độc tế bào (cytotoxic drugs) để phân biệt vớiđiều trị nội tiết (hormonotherapy) dùng các tác nhân nội tiết và điều trị sinhhọc (biologic therapy) dùng các tác nhân biến đổi đáp ứng sinh học (biologicmodulators) Thực ra việc phân định như trên cũng chỉ mang tính chất tươngđối vì hiệu quả của tất cả các biện pháp điều trị toàn thân trên đều thông qua

cơ chế tác động cuối cùng là làm thay đổi đáp ứng sinh học của cơ thể theohướng chống bướu Thêm vào đó, tất cả các tác nhân điều trị toàn thân (thuốcgây độc tế bào, nội tiết hay miễn dịch, sinh học…) đều có bản chất hóa học

Do vậy nhiều khi người ta thường phát triển khái niệm hóa trị ung thư nhưbiện pháp điều trị toàn thân bằng các thuốc hóa học, một nội dung quan trọngcủa ung thư học nội khoa

SỰ PHÁT TRIỂN CỦA CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ UNG THƯ

Kể từ 1894 khi Halsted đề xuất phẫu thuật đoạn nhũ tận gốc nhằm mục đíchđiều trị triệt để các carcinôm vú giai đoạn sớm cho đến nay, nhiều phươngpháp điều trị ung thư đã liên tục được phát triển và mang lại hiệu quả điều trịngày càng cao hơn Theo số liệu của Viện Ung thư quốc gia Mỹ qua Chươngtrình Giám sát Dịch tễ và kết quả điều trị (NCI Surveillance, Epidemiology,and End Results (SEER) program), tỉ lệ sống tương đối (relative survivalrate) của bệnh nhân ung thư đã có bước cải thiện từ 0% ở cuối thế kỷ trướclên 49% vào thập niên 1990 Đóng góp vào kết quả đáng phấn khởi này là sự

tiến bộ của nhiều biện pháp, kỹ thuật điều trị mới trong ba nhóm chính: phẫutrị, xạ trị và điều trị toàn thân

TÓM TẮT LỊCH SỬ PHÁT TRIỂN HÓA TRỊ UNG THƯ

Từ thời xa xưa, người cổ đại đã biết dùng một số tính chất của cây cỏ, vậtliệu chung quanh để “chữa bệnh” …

Năm 1908:Paul Ehrlich tìm ra hoạt tính điều trị giang mai của “salvarsan”:

mở đầu kỷ nguyên hóa trị liệu trong y học

Năm 1943: tai nạn chiến tranh của tàu đồng minh chở quặng yperit – thủy thủsống sót có biểu hiện suy tủy do tiếp xúc với hoạt chất nitrous mustard

Các thử nghiệm lâm sàng đầu tiên sử dụng nitrous mustard trên bệnh nhânung thư hệ tạo huyết tại New Haven Medical Center – Yale: mở đầu kỷnguyên hóa trị ung thư hiện đại

(1) Thời kỳ 1946 – 1960:

– Phát triển đơn hóa trị (một thuốc), chủ yếu dựa trên kinh nghiệm

– Thiết lập các tiêu chuẩn đánh giá: đáp ứng, độc tính, thông số hoạt động…– Kết quả bước đầu trong điều trị bệnh lý ác tính hệ tạo huyết

(2) Thời kỳ 1960 – 1970:

– Phát triển khái niệm động học tế bào và áp dụng trong lâm sàng

– Mở rộng cơ sở thực nghiệm, dược động học cho hóa trị

– Bước đầu phát triển hóa trị kết hợp (combination chemotherapy)

– Khái niệm so sánh ngẫu nhiên trong các thử nghiệm lâm sàng

– Kết quả điều trị bệnh lý ác tính hệ tạo huyết được nâng cao, một số thànhcông đáng kể trong điều trị hệ bướu đặc

(3) Thời kỳ 1970 – đến nay:

– Phát triển khái niệm điều trị kết hợp đa mô thức (combined modalityapproach): sự cộng tác mật thiết giữa các thày thuốc “chuyên khoa” điều trịung thư

– Vai trò của hóa trị hỗ trợ (adjuvant chemotherapy) được xác lập, đề cập vai

trò hóa trị tân hỗ trợ (neoadjuvant chemotherapy)

– Ghi nhận các độc tính muộn của hóa trị

– Phát triển miễn dịch trị liệu thực nghiệm và lâm sàng

Ngày nay hóa trị ung thư đang ở vào thời kỳ chuyển mình nhắm đến mục

tiêu tăng tính đặc hiệu bằng cách phát triển các thuốc nhằm vào quá trìnhtăng trưởng ác tính dựa trên các tiến bộ mới của sinh học ung thư

CƠ SỞ CỦA HÓA TRỊ UNG THƯ

Hóa trị ung thư dựa trên sự đáp ứng khác biệt của tế bào ung thư và tế bàobình thường với các thuốc chống bướu

Các yếu tố chi phối:

đặc trưng tăng trưởng

(1) Động học tế bào (cell cycle kinetics)

Mô hình tăng trưởng của tế bào bình thường và ung thư được rút ra từ cácnghiên cứu sử dụng thymidin đánh dấu đồng vị phóng xạ tritium và cácphương pháp sinh học phân tử khác nhằm định lượng DNA trong tế bào, mô.Chu kỳ tế bào: sự tổng hợp DNA không diễn ra liên tục mà gián đoạn từ kỳphân bào (mitosis) này qua kỳ phân bào khác Thời gian từ giữa hai lần phânbào được chia thành một số giai đoạn (hình 1):

– Giai đoạn G1: thời gian từ lúc dứt phân bào cho đến khi bắt đầu giai đoạn

S Đây là “khoảng nghỉ” đầu tiên của chu kỳ tế bào Trong giai đoạn này tếbào tập trung chuẩn bị tổng hợp RNA và các protein chức năng liên quan

– Giai đoạn S (synthesis): giai đoạn tổng hợp DNA.

– Giai đoạn G2: khoảng thời gian ngắn để tế bào tổ chức nhân tế bàochuẩn bị cho hiện tượng phân bào

– Giai đoạn M (mitosis): tế bào thực hiện phân bào

Giai đoạn G0 thường dùng để ám chỉ các tế bào nằm ngoài chu kỳ Đây làcác tế bào không đáp ứng với các tín hiệu khởi xướng việc tổng hợp DNA màcác tế bào G1 vẫn có Tuy thế các tế bào G0 vẫn tiếp tục tổng hợp RNA vàprotein, vẫn duy trì chức năng của tế bào biệt hóa Các tế bào G0 còn lànguồn dự bị sẵn sàng chịu động viên vào chu kỳ tế bào, phân bào để tái lập,gia tăng dân số tế bào bướu

Thời gian các giai đoạn của chu kỳ tế bào được ước tính và ghi nhận không

có sự khác biệt giữa tế bào bình thường và tế bào ung thư ở các giai đoạn S(7 giờ), G2 (3 giờ), M (1 giờ) Riêng giai đoạn G1 có sự khác biệt và thay đổirất rộng từ vài giờ đến vài ngày Thời gian chu kỳ tế bào của hầu hết tế bàongười bình thường là 1 – 2 ngày trong khi thời gian này của phần lớn các tếbào ung thư lại là 2 – 3 ngày

Một điều rất rõ ràng là chỉ riêng động học chu kỳ tế bào không đủ để giảithích toàn bộ sự tăng trưởng của khối bướu theo nhiều khía cạnh khác nhau:các khối u khác nhau có tốc độ tăng trưởng rất khác nhau mặc dầu thời gianchu kỳ tế bào (Tc) gần như tương đương Thí dụ Tc của bệnh bạch cầu tủycấp là 2,5 ngày gần tương đương với Tc 2 ngày của carcinôm tế bào vảy của

da nhưng bệnh bạch cầu tủy cấp có diễn tiến tự nhiên rất ồ ạt gây tử vongtrong vòng vài tuần tính từ lúc chẩn đoán trong khi carcinôm tế bào vảy của

da lại có diễn tiến chậm hơn rất nhiều và thường kéo dài đến vài năm

nếu tính toán đơn thuần dựa vào thời gian chu kỳ tế bào thì các khối bướu sẽtăng đôi thể tích trong vòng 2 đến 3 ngày nhưng điều này rất hiếm gặp trênthực tế lâm sàng (trừ các lymphôm Burkitt)

Do vậy ta cần khảo sát sự tăng trưởng của khối bướu như một thể thống nhất

để hiểu được diễn tiến lâm sàng của bệnh ung thư

(2) Động học tăng trưởng khối bướu (tissue growth kinetics)

Một cách tổng thể, khối bướu là một tập hợp gồm rất nhiều tế bào (ước tính

109 tế bào tập hợp để tạo thành một khối bướu có đường kính 1cm) và khôngphải tất cả mọi tế bào đều tăng trưởng Thực ra chỉ có một tỉ lệ nhỏ tế bàotiếp tục tăng trưởng còn phần lớn tế bào bướu ở giai đoạn G0 biệt hóa khôngcòn khả năng nhân đôi Tỉ lệ tế bào còn khả năng tăng trưởng của khối bướuđược gọi là tỉ lệ tăng trưởng (GF: growth factor), tỉ lệ này được tính toán dựavào nhiều chỉ số trong đó có chỉ số tế bào bắt thymidin đánhh dấu tritium(3H-TdR) gọi tắt là chỉ số đánh dấu LI: label index)

Hình 1: Các giai đoạn của chu kỳ tế bào – sự không đồng bộ dân số tế bào Bên cạnh tỉ lệ tăng trưởng thấp, đa số các khối bướu còn mất đi một tỉ lệlớn các tế bào do:

sự không ổn định về di truyền của tế bào ung thư làm các tế bào con chếtngay sau phân bào

hoại tử do thiếu máu nuôi

Khối bướu tiếp tục tăng tưởng trên lâm sàng khi số lượng tế bào mất đi nhòhơn số lượng tế bào được sinh ra Người ta có thể minh họa sự mất quân bìnhnày và ảnh hưởng của nó trên sự tăng trưởng củaung thư bằng cách so sánh

hai dạng cấp và mạn của bệnh bạch cầu tủy Bạch cầu tủy cấp (AML – acutemyelogenous myeloma) thường diễn tiến rầm rộ gây tử vong trong vòng vàituần đến vài tháng nếu không được điều trị trong khi bạch cầu tủy mạn (CML–chronic myelogenous leukemia) có diễn tiến chậm kéo dài nhiều năm Mộtđiều đáng ngạc nhiên là LI của nguyên tủy bào (myeoblast) trong AML là từ

5 – 11% nhưng LI của nguyên tủy bào trong CML lại lên tới 43% Vấn đề ởđây là các nguyên tủy bào của CML có khả năng biệt hóa thành dạng trưởngthành (bạch cầu đa nhân trung tính) có đời sống ngắn ngày trong khi cácnguyên tủy bào của AML lại rất ít còn khả năng này nên chúng có đời sốngdài hơn và mau chóng tích tụ tạo thành số lượng lớn tế bào Ngay cả ở giaiđoạn cuối của CML khi có sự gia tăng cả về số lượng lẫn tỉ lệ nguyên tủybào, tuy chỉ số LI không đổi nhưng các nguyên tủy bào này đã mất khả năngbiệt hóa thành tế bào trưởng thành đưa đến diễn tiến lâm sàng tương tự nhưAML (giai đoạn chuyển cấp)

(3) Đường cong tăng trưởng Gompertz

Khái niệm về tăng trưởng của khối bướu nêu trên áp dụng cho mọi thời điểmbất kỳ của “đời sống” khối bướu Xét theo khía cạnh phát triển thì tốc độ tăngtrưởng của khối bướu có sự thay đổi theo thời gian Điều này rất quan trọngtrong chiến luợc điều trị ung thư nói chung và hóa trị nói riêng Hiểu mộtcách đơn giản thì đường cong tăng trưởng Gompertz biểu thị sự tăng trưởngcủa khối bướu gồm hai giai đoạn:

– giai đoạn lũy tiến: từ lúc khối bướu hình thành đến khi đạt đến một sốlượng tế bào nào đó (thường ước tính khoảng 109 tế bào, tức khoảng 1cmđường kính): dân số tế bào tăng theo kiểu cấp số nhân (hệ số tùy thuộc hiệugiữa số lượng tế bào sinh ra và mất đi) Để đạt đến 109 tế bào từ một tế bàoban đầu, ước tính có khoảng 30 lần nhân đôi với thời gian khoảng 2 năm.– giai đoạn chậm: tốc độ tăng trưởng của khối bướu chậm lại không còntheo kiểu cấp số nhân nữa Thường thì đây là giai đoạn khối bướu đã có sốlượng tế bào lớn gây biểu hiện lâm sàng Các cơ chế chính xác tác động lên

dạng đường cong tăng trưởng kiểu Gompertz chưa được xác định rõ nhưng

có nhiều yếu tố hiển nhiên ảnh hưởng đền sự tăng trưởng “chậm lại” của khốibướu như:

Hình 2: Đường cong Gompertz biểu thị sự tăng trưởng của khối bướu

tình trạng thiếu oxy do bướu tăng trưởng nhanh vượt quá khả năng cung cấpmáu nuôi

thiếu chất dinh dưỡng, hormôn tăng trưởng

có hiệu quả hơn trên:

tế bào đang hoạt động phân bào hơn là tế bào không phân bào hay ở G0

khối bướu có tỉ lệ tế bào đang tăng trưởng cao (phần đầu đường congGompertz) hơn là khối bướu có tỉ lệ tế bào đang tăng trưởng thấp

Vào thời điểm được chẩn đoán, các khối bướu thường nằm ở phần trênđường cong Gompertz có tỉ lệ tăng trưởng thấp Tuy vậy các tác động điều trịnhư phẫu trị, xạ trị … có thể làm giảm số lượng tế bào và đưa kiểu tăngtrưởng của khối bướu xuống dạng phần cong thấp hơn của đường Gompertz.Lúc này các tế bào đang ở G0 đi vào chu kỳ tế bào, tỉ lệ tăng trưởng tăng lên

và hóa trị có hiệu quả hơn Quan điểm hạ thấp đường tăng trưởng của khốibướu xuống phần dưới đường cong Gompertz trước khi hóa trị được thể hiện

rõ trong chỉ định hóa trị hỗ trợ Trong tình huống này bệnh nhân được hóa trịsau khi điều trị tại chỗ tại vùng và không còn tổn thương trên lâm sàng vớimục đích giảm tái phát và/hoặc di căn

(5) Áp dụng lâm sàng động học chu kỳ tế bào – sự không đồng bộ dân số

tế bào

Tế bào bướu có thể ở một trong nhiều trạng thái trong hoặc ngoài chu kỳ tếbào (G0, G1, S,phân bào …) Bướu là tập hợp nhiều tế bào ở các trạng thái,giai đoạn khác nhau của chu kỳ tế bào – đây chính là khái niệm sự khôngđồng bộ dân số tế bào xét về phương diện tăng trưởng, động học tế bào Bêncạnh đó ta cũng biết rằng các tế bào ung thư kém ổn định về di truyền nênthường xuyên có các đột biến và do vậy các tế bào ung thư lại càng khácnhau về tính chất sinh học

Các thuốc chống bướu tác động lên các giai đoạn khác nhau của chu kỳ tếbào Vào cùng một thời điểm, các tế bào bướu ở các giai đoạn khác nhau củachu kỳ tế bào, do vậy một thuốc chỉ có tác động lên một tỉ lệ tế bào ở tronggiai đoạn chịu tác động mà không tác động lên tế bào ở các giai đoạn khác.Việc kết hợp nhiều thuốc (hóa trị kết hợp) làm tăng cơ may tác động củathuốc lên nhiều tế bào ở các giai đoạn khác nhau và điều này đã gần như làmột nguyên tắc: hóa trị kết hợp luôn hiệu quả hơn hóa trị một thuốc (hóa trịđơn chất)

Hình 3: Sơ đồ tác động theo chu kỳ tế bào của các thuốc chống bướu

Cũng với ý nghĩa đó, người ta lựa chọn các thuốc có thời cơ tác động theochu kỳ tế bào khác nhau để phối hợp Ngay cả trình tự dùng thuốc cũng đượcthiết lập dựa theo cơ sở của động học chu kỳ tế bào Thí dụ như phối hợpCOP (cyclophosphamide – oncovin – prednisone) thường được dùng trongđiều trị lymphôm: oncovin và cyclophosphamide được dùng trước để tácđộng lên các tế bào trong chu kỳ, kế tiếp prednisone được dùng dài ngày sau

đó nhằm tác động lên các tế bào G0 đang trở vào chu kỳ để tăng trưởng táilập dân số tế bào

(6) Quy luật cơ học về thứ tự đầu tiên (the first order kinetics)

Trên thực nghiệm các thuốc tác động lên tế bào ung thư theo một quy luật gọi

là cơ học về thứ tự đầu tiên Quy luật này có nghĩa là mỗi một lần điều trị sẽ

“tiêu diệt” một tỉ lệ không đổi tổng số tế bào bướu hiện có chứ không “tiêudiệt” một số lượng tuyệt đối tế bào

Một số hệ quả lâm sàng rút ra từ quy luật cơ học về thứ tự đầu tiên này:

Hóa trị thường phải được thực hiện qua nhiều đợt (chu kỳ hóa trị) để làmgiảm dần dân số tế bào bướu Quá trình này phân thành một số giai đoạn: tấn

công (từ lúc bắt đầu điều trị đến khi không còn bướu trên lâm sàng), củng cố(một vài chu kỳ bổ sung sau khi hết bướu), duy trì (hóa trị còn kéo dài mộtthời gian khi lâm sàng đã ổn định) Chiến lược này thường được thể hiện rõnét trong điều trị các bệnh lý huyết học ác tính

Hình 4:Quy luật cơ học về thứ tự đầu tiên: tác động giảm dân số tế bào bướusau hóa trị

Khả năng với tới tế bào ung thư cuối cùng bằng hóa trị là một điều rất khóthực hiện vì bên cạnh sự tích tụ độc tính khi hóa trị lâu dài còn có hiện tượngkháng thuốc của tế bào bướu

Tình trạng ổn định bệnh lâu dài của nhiều trường hợp ung thư là do tác độngcủa hệ thống miễn dịch chống bướu của cơ thể

(7) Cơ chế hoạt động các nhóm thuốc chống ung thư

Các nhóm thuốc “kinh điển” chính thường được phân nhóm theo cơ chế tácđộng:

Nhóm chống chuyển hóa: tác động vào quá trình chuyển hóa các chấtpyrimidine và purine Thí dụ (1) 5FU (5 Fluouro-Uracile) ức chế sinh tổnghợp vòng purine, ức chế methyl hóa axít deoxyurydylic thành axítthymidylic (2) methotrexate ức chế men khử dihydrofolate reductase cần

thiết cho việc tạo các folate khử vốn là các gốc methyl trong tổng hợpthymidine …

Hình 5 : cơ chế hoạt động của các nhóm thuốc “kinh điển”

Nhóm alkyl hóa: các nhóm alkyl có trong cấu trúc phân tử sẽ gắn vào các vịtrí ái điện tử trong DNA tạo các liên kết chéo giữa hai chuỗi DNA hoặc cácliên kết ngang giữa các baz nitơ gần nhau gây tác hại đến hoạt động củaDNA

Nhóm các sản phẩm tự nhiên (kháng sinh chống bướu): gây cản trở quá trìnhsao chép acid ribonucleic (RNA), từ đó làm ngưng trệ tổng hợp prôtêin

Nhóm các alkaloid thực vật tác động theo nhiều cơ chế:

– Ảnh hưởng hoạt động thoi vô sắc trong quá trình phân bào (các vincaalkaloids, thuốc nhóm taxane …)

– Ức chế enzym topoisomerase I và II cần thiết cho việc “gỡ xoắn” của DNAtrong quá trình sao chép