Một số yếu tố được xác lập có tương quan với thời gian sống còn bao gồm: có hóa trị, đáp ứng với hóa trị bước một, số chu kỳ hóa trị, tuổi, chỉ số hoạt động cơ thể, CEA/máu, các triệu ch
Trang 1HÓA TRỊ UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ GIAI ĐOẠN TIẾN XA
TẠI BỆNH VIỆN UNG BƯỚU TPHCM 2001 - 2002
Vũ Văn Vũ*, Đặng Thanh Hồng*, Nguyễn Thị Minh Khang*, Trần Quang Thuận*,
Nguyễn Mạnh Quốc*, Trần Thị Ngọc Mai*, Nguyễn Tuấn Khôi*, Lê Thị Nhiều*,
Võ Thị Ngọc Điệp*, Nguyễn Thị Bích Thủy*
TÓM TẮT
Trình bày kỹ thuật và đánh giá kết quả hóa trị 134 trường hợp ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) giai đoạn tiến xa tại BVUB TPHCM 2001 – 2002 Bệnh nhân có các đặc điểm nam chiếm đa số (64%), tuổi trung bình 59,3 Carcinôm tuyến chiếm tỉ lệ 80%, giai đoạn lâm sàng gồm IIIB và IV với tỉ lệ đồng đều Hóa trị bước một được thực hiện với các phối hợp kinh điển chiếm tỉ lệ cao (gần 80%), 42,5% bệnh nhân hóa trị bước hai, số chu kỳ hóa trị trung bình là 5,6
Kết quả ghi nhận tỉ lệ đáp ứng chủ quan 68,6%, tỉ lệ đáp ứng khách quan toàn bộ là 29,8% với tỉ lệ đáp ứng một phần 28,3%, tỉ lệ không thay đổi 58,9% và tiến triển bệnh 11,2% Trung vị thời gian sống còn bệnh nhân hóa trị là 9,3 tháng so với nhóm không hóa trị là 4,7 tháng 23,5% bệnh nhân hóa trị sống qua một năm so với 4,5% của nhóm không hóa trị Độc tính nghiêm trọng chủ yếu của hóa trị là giảm bạch cầu hạt grad 3/4 ghi nhận trong 4,5% số chu kỳ, có 4,4% bệnh nhân tử vong liên quan đến hóa trị Một số yếu tố được xác lập có tương quan với thời gian sống còn bao gồm: có hóa trị, đáp ứng với hóa trị bước một, số chu kỳ hóa trị, tuổi, chỉ số hoạt động cơ thể, CEA/máu, các triệu chứng tiên lượng nặng Hóa trị cần được cân nhắc áp dụng cho bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn tiến xa vì có ích lợi làm thuyên giảm triệu chứng và cải thiện thời gian sống còn
SUMMARY
CHEMOTHERAPY FOR ADVANCED NON-SMALL-CELL LUNG CANCER IN HO CHI
MINH CITY ONCOLOGY HOSPITAL 2001 – 2002
Vu Van Vu, Dang Thanh Hong, Nguyen Thi Minh Khang, Tran Quang Thuan, Nguyen Manh Quoc, Tran Thi Ngoc Mai, Nguyen Tuan Khoi, Le Thi Nhieu, Vo Thi Ngoc Diep, Nguyen Thi Bich Thuy
* Y Hoc TP Ho Chi Minh * Vol 9 * Supplement of No 1 * 2005: 146 – 156
Review of technique and results of chemotherapy for 134 patients of NSCLC in HCMC Oncology Hospital 2001 – 2002 Patients’ characteristics are: predominant male (64%), average age 59.3, majority
of adenocarcinoma 80%, equal distribution of clinical stages of IIB and IV First line chemotherapies were given with the old drug combinations in approximately 80% of cases There were 42.5% patients treated
by second line chemotherapy The mean number of chemotherapy cycles was 5.6 Results noted a 68.6%
of subjective response rate The objective response rate is 29.8% with almost partial response in 28.3%, no change of disease seen in 58.9% patients and 11.2% of patients whose diseases progressed on chemotherapy The median survival is 9.3 months in chemotherapy group versus 4,7 months in chemotherapy one One-year overall survival rate is 23.5% in chemotherapy group versus 4.5% in non-chemotherapy one The most serious toxicity is grad 3/4 neutropenia observed in 4,5% of treatment cycles 4.4% chemotherapy patients died of treatment-relating complication
* Khoa Nội I, Bệnh viện Ung bướu TPHCM
Trang 2There were some established factors have associations with survival including: chemotherapy, responsibility to first line chemotherapy, number of treatment cycles, age, performance status, serum CEA, poor prognostic factors
Chemotherapy should be considered in advanced NSCLC patients due to its benefits in palliation of
disease-relating symptoms and prolongement of survival
Ung thư phổi nguyên phát (UTPNP) là một trong
những ung thư hàng đầu về xuất độ và tử suất trên
phạm vi toàn cầu(3,4) Tại Việt nam cũng như tại nhiều
nước đang phát triển khác, ung thư phổi nguyên phát
(UTPNP) là loại bệnh lý ác tính có tầm quan trọng
đặc biệt vì xuất độ cao và có chiều hướng ngày càng
gia tăng liên quan đến sự tiêu thụ thuốc lá
Các kết quả ghi nhận ung thư quần thể bước đầu
ở nước ta cho thấy UTPNP có xuất độ cao ở cả hai
giới Tại Hà nội trong khoảng 1991-1995, UTPNP
được ghi nhận là loại ung thư thường gặp nhất ở giới
nam chiếm tỉ lệ 21,9% tổng số ung thư các loại và
xuất độ chuẩn theo tuổi là 34,9/100.000 Ở nữ giới Hà
nội được ghi nhận cùng khoảng thời gian trên,
UTPNP thường gặp hàng thứ ba chiếm 7,1% tổng số
ung thư các loại và xuất độ chuẩn theo tuổi là
7,1/100.000(1) Các kết quả bước đầu của ghi nhận
ung thư quần thể tại Thành phố Hồ Chí Minh cho
thấy UTPNP thường gặp hàng thứ hai ở nam (sau
ung thư gan; 16,5% tổng số ung thư các loại, xuất độ
chuẩn theo tuổi 23,7/100.000) và hàng thư sáu ở nữ
(5,4% % tổng số ung thư các loại, xuất độ chuẩn theo
tuổi là 5,6/100.000)(3) Như vậy ước tính mỗi năm có
khoảng 9.000 ca UTPNP mới xuất hiện trên phạm vi
cả nước, đây thật sự là gánh nặng cho ngành y tế và
cho cả xã hội
UTPNP là loại bệnh ác tính mà kết quả điều trị
hiện còn rất thấp Phần lớn UTPNP (80%) là loại
không tế bào nhỏ (UTPKTBN) tuy có mức độ ác tính
thấp hơn loại tế bào nhỏ nhưng bệnh nhân thường
được chẩn đoán vào giai đoạn trễ (giai đoạn III - IV)
do vị trí kín đáo về mặt giải phẫu học và diễn tiến âm
thầm Phương pháp điều trị chủ yếu hiện nay là phẫu
thuật, xạ trị và hóa liệu pháp Tính chung trên toàn
thế giới, hơn 70% ung thư phổi không tế bào nhỏ
(UTPKTBN) được chẩn đoán ở giai đoạn trễ không
còn khả năng phẫu thuật, việc điều trị ở giai đoạn này
chủ yếu nhằm vào xoa dịu làm nhẹ triệu chứng cũng như kéo dài thời gian sống còn cho người bệnh Hóa liệu pháp là vấn đề đã và đang được đẩy mạnh nghiên cứu để tăng hiệu quả điều trị xoa dịu cũng như tăng thời gian sống còn cho bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn tiến xa(5) Điều này đặc biệt quan trọng đối với các nước đang phát triển có nền kinh tế còn nhiều khó khăn như nước ta hiện nay
Bệnh viện Ung Bướu TPHCM tiếp nhận số lượng lớn bệnh nhân ung thư phổi nói chung và UTPKTBN nói riêng Trung bình mỗi năm có khoảng 400 bệnh nhân UTPNP đến khám và điều trị tại Bệnh viện với hơn 80% là loại UTPKTBN(5) Hóa liệu pháp được áp dụng trong điều trị triệu chứng các trường hợp UTPKTBN giai đoạn tiến xa từ năm 1990 Chúng tôi nghiên cứu các trường hợp bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn tiến xa được điều trị bằng hóa liệu pháp tại Bệnh viện Ung Bướu TPHCM với mong muốn rút ra được một số nhận định về vấn đề mới mẻ và còn nhiều bàn luận này
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP
Các trường hợp bệnh nhân được chẩn đoán UTPKTBN giai đoạn tiến xa điều trị tại Khoa Nội I Bệnh viện Ung Bướu TPHCM từ 30/6/2001 đến 30/6/2002
Tiêu chuẩn chọn bệnh
Có xác định giải phẫu bệnh lý hoặc tế bào học Tuổi: mọi tuổi, cả hai giới
Không có những rối loạn chức năng nặng kèm theo
Có chỉ số hoạt động cơ thể theo Karnofski từ 60 trở lên
Có tổn thương đo được (tối thiểu theo hai chiều không gian)
Có điều kiện theo dõi được tình trạng bệnh và
Trang 3sống còn cho đến ngày kết thúc ghi nhận
(30/7/2003)
Bệnh nhân chưa từng được điều trị đặc hiệu bằng
các phương pháp tại chỗ như phẫu thuật hoặc xạ trị
trước đó ngoại trừ phẫu thuật mổ đặt ống dẫn lưu
màng phổi
Bệnh nhân được điều trị bằng hóa liệu pháp hoặc
chăm sóc điều trị nội khoa triệu chứng theo chỉ định
lâm sàng
Tiêu chuẩn loại trừ
Các trường hợp tiến triển, tái phát hoặc di căn
sau điều trị tại chỗ tại vùng
Có những rối loạn chức năng nặng kèm theo
Không theo dõi đánh giá được
Phương pháp nghiên cứu chung: tiền cứu mở,
quan sát
KẾT QUẢ
Chúng tôi thu thập được tổng cộng 267 trường
hợp UTPKTBN giai đoạn tiến xa được điều trị và theo
dõi tại Khoa Nội 1 Bệnh viện Ung Bướu TPHCM từ
30/6/2001 đến 30/6/2002
Đặc điểm chung của nhóm khảo sát
Giới tính của nhóm bệnh nhân khảo sát đa số là
nam (64%), tuổi trung bình 59,3 Hơn phân nửa bệnh
nhân có chỉ số hoạt động cơ thể thấp <80 theo KPS)
Về giai đoạn bệnh lý, giai đoạn IV (có di căn xa) và
giai đoạn IIIB phân bố đồng đều (gần 50% trường
hợp), chỉ có 8 trường hợp ở giai đoạn IIIA Dạng mô
học chiếm ưu thế là carcinôm tuyến (79,4%),
carcinôm tế bào vảy chỉ chiếm 13,5%
Tuy thiết kế nghiên cứu không phải là phân bố
ngẫu nhiên mà chỉ là quan sát mở ghi nhận theo tình
huống chỉ định lâm sàng nhưng số trường hợp có can
thiệp hóa liệu pháp và không hóa liệu pháp được ghi
nhận đồng đều (49,8 và 50,2%) Có 24,3% bệnh nhân
được can thiệp dẫn lưu và xơ hoá màng phổi do có
tràn dịch màng phổi ác tính kèm theo
Khảo sát sự phân bố một số đặc điểm dân số học
và lâm sàng theo hai nhóm có hoặc không có can
thiệp hóa liệu pháp ghi nhận các đặc điểm được phân bố khá đồng đều theo giới, tuổi, nơi cư trú, giai đoạn lâm sàng, dạng giải phẫu bệnh, dấu hiệu tiên lượng nặng, tổn thương di căn xa và ngay cả biện pháp dẫn lưu xơ hóa màng phổi để xử lý tràn dịch màng phổi Tuy nhiên, nhóm hóa liệu pháp có chỉ số hoạt động
cơ thể tốt hơn (69% có chỉ số KPS 90 – 100 so với 39%, p<0,001)(Bảng 3.11)
Bảng 1 Phân bố đặc điểm dân số học và lâm sàng
theo hai nhóm có hoặc không hóa liệu pháp
liệu pháp (134 bệnh nhân)
Nhóm không hóa liệu pháp (131 bệnh nhân)
Giới: nam nữ Tuổi trung bình Nơi cư trú: thành thị thôn quê Giai đoạn lâm sàng: IIIA
giai đoạn IIIB giai đoạn IV Giải phẫu bệnh:
carcinôm tuyến carcinôm tế bào vảy carcinôm kém biệt hóa không định loại Chỉ số hoạt động cơ thể
90 – 100
70 – 80
50 – 60 Triệu chứng tiên lượng nặng không có
sụt cân >10%
sốt bạch cầu hạt >10.000 cả ba
Tổn thương di căn: không
phổi xương não gan thượng thận hạch lymphô
vị trí khác nhiều vị trí Dẫn lưu, xơ hóa màng phổi
84
50 56,51
80
54
7
64
63
107
17
7
3
69
57
8
115
8
1
6
4
7
26
7
10
4
9
3
8
33
83
48 62,05
82
51
1
72
60
105
19
7
2
39
73
21
105
13
1
10
4
74
23
5
5
5
1
10
5
5
32
Kỹ thuật hóa liệu pháp
Trong tổng số 134 trường hợp bệnh nhân UTPKTBN được hóa liệu pháp, phân nửa trường hợp
Trang 4bệnh nhân (50,7%) chỉ được hóa liệu pháp bước một
với một phác đồ Số bệnh nhân được thay đổi thuốc
chuyển sang hóa liệu pháp bước hai (phác đồ thứ hai)
chiếm 42,5% do không đáp ứng, do bệnh tiếp tục tiến
triển hoặc do độc tính của thuốc Tương tự, tỉ lệ bệnh
nhân chuyển sang hóa liệu pháp liệu bước ba và bốn
là 5,2% và 1,5%
Tổng số chu kỳ hóa liệu pháp cũng thay đổi trong
khoảng từ 1 đến 14 với số chu kỳ trung bình là 5,6
Phần nhiều bệnh nhân được điều trị từ 4 – 6 chu kỳ
Có 32,1% bệnh nhân được điều trị hơn 6 chu kỳ và
11,2% hơn 8 chu kỳ Số chu kỳ điều trị thay đổi tuỳ
thuộc vào tình trạng đáp ứng, độc tính của thuốc và
tình trạng dung nạp của bệnh nhân
Về phương diện sử dụng hóa liệu pháp liệu đơn
chất hay phối hợp, chúng tôi ghi nhận đại đa số
(96,3%) bệnh nhân được dùng hóa liệu pháp phối hợp
trong lần đầu tiên (bước một) và chỉ có 3,7% bệnh
nhân được dùng hóa liệu pháp đơn chất Tuy nhiên tỉ
lệ bệnh nhân được dùng hóa liệu pháp đơn chất có
khuynh hướng tăng dần trong các bước hóa liệu pháp
liệu tiếp theo (13,3% ở bước ba và 28,6% ở bước bốn)
Ghi nhận về các phối hợp thuốc sử dụng, phối
hợp cisplatin (hoặc carboplatin) và etoposide được
dùng nhiều nhất như là phối hợp đầu tay (bước một)
với tỉ lệ 66,4% Có 23,1% bệnh nhân được sử dụng
các phối hợp “thuốc mới” (paclitaxel hoặc
gemcitabine) trong hóa liệu pháp bước một Các phối
hợp khác như CAP (Cyclophosphamide, Adriamycine,
Cisplatin), MIC (Mitomycin C, Ifosfamide, Cisplatin)
hay các phối hợp khác có Ifosfamide thường được
dùng bước hai sau phối hợp platin/etoposide ở bước
một (Bảng 2)
Bảng 2 Các thuốc và phối hợp thuốc sử dụng
Phối hợp thuốc Số ca (%) Bước một Số ca (%) Bước hai Số ca (%) Bước ba
Cisplatin/Etoposide
Carboplatin/Etoposide
CAP
MIC
Paclitaxel/Carboplatin
Gemcitabine/Cisplatin
Phối hợp có IFM
59 (44)
30 (22,4)
8 (6)
16 (11,9)
15 (11,2)
1 (0,7)
4 (7)
2 (3,5)
16 (28)
1 (1,7)
13 (22,8)
4 (7)
8 (14)
2
2
Phối hợp thuốc Số ca (%) Bước một Số ca (%) Bước hai Số ca (%) Bước ba
Khác 5 (3,7) 9 (15,8) 3 Tổng cộng 134 (100) 57 (100) 7
(Ghi chú: CAP: Cyclophosphamide, Adriamycine, Cisplatin – MIC: Mitomycin C, Ifosfamide, Cisplatin – IFM: Ifosfamide)
Độc tính của thuốc dùng trong hóa liệu pháp
Kết quả ghi nhận về độc tính và các tác dụng phụ nghiêm trọng của hóa liệu pháp được trình bày trong bảng 3 theo số chu kỳ có độc tính trên tổng số 769 chu kỳ điều trị
Bảng 3 Độc tính grad 3 và 4 của hóa liệu pháp
Huyết học Giảm bạch cầu hạt Giảm tiểu cầu Thiếu máu Ngoài huyết học Nôn ói nặng Viêm thần kinh ngoại biên Tim mạch
35
12
16
62
6
3
4,5 1,5
2
8 4,5 (/134 bệnh nhân hoá liệu pháp) 2,2 (/134 bệnh nhân hoá liệu pháp)
Tỉ lệ giảm bạch cầu hạt grad 3 và 4 là 4,5% số chu kỳ điều trị nhưng trong đó chỉ có 1/3 trường hợp (13 trường hợp) phải nằm viện vì sốt giảm bạch cầu Độc tính ngoài hệ tạo huyết gặp chủ yếu là tình trạng nôn ói nặng xảy ra trong khoảng 8% số chu kỳ hóa liệu pháp Viêm thần kinh ngoại biên gặp ở 4,5% bệnh nhân sau một số chu kỳ hóa liệu pháp có thuốc thuộc nhóm platin
Độc tính của thuốc dùng trong hóa liệu pháp có ảnh hưởng đến việc điều trị và là một trong những lý
do ngưng hóa liệu pháp Có 7,4% bệnh nhân phải ngưng hóa liệu pháp bước một vì độc tính và tác dụng phụ của thuốc Tỉ lệ này lần lượt là 2,2% đối với hóa liệu pháp bước hai và 11% đối với hóa liệu pháp bước
ba Ngoài ra có 6 trường hợp tử vong do độc tính của hóa liệu pháp (4,4% số bệnh nhân hóa liệu pháp) bao gồm 5 trường hợp giảm bạch cầu hạt và một biến chứng tim mạch
Trang 5Thời gian sống còn
Kết quả hóa liệu pháp
Thời gian sống còn toàn bộ của hai nhóm bệnh nhân có và không có hóa liệu pháp được trình bày trong bảng 5 và biểu đồ 1 dưới đây
Các tỉ lệ đáp ứng
Các tỉ lệ đáp ứng của 134 bệnh nhân hóa liệu
pháp được ghi nhận trong bảng 4 Tỉ lệ đáp ứng chủ
quan là 68,6% Các tỉ lệ đáp ứng khách quan gồm:
1,5% đáp ứng hoàn toàn, 28,3% đáp ứng một phần,
58,9% bệnh không thay đổi (ổn định) và có 11,2%
bệnh tiến triển
Bảng 5 Thời gian sống còn toàn bộ hai nhóm bệnh
nhân (tháng)
hai nhóm
Hóa liệu pháp
Không hóa liệu pháp
Trung bình Độ lệch chuẩn Khoảng Trung vị
Tỉ lệ % sống trên 1 năm
7,03 4,78
1 – 24
6 13,9
9,33 4,67
1 – 24
10 23,1
4,71 3,65
1 – 17
4 4,5
Thời gian đáp ứng trung bình 5,1 tháng (độ lệch
chuẩn 2,9 tháng)
Ghi nhận các tỉ lệ đáp ứng theo hai nhóm bệnh
nhân dùng các phối hợp “thuốc cũ” và “thuốc mới”,
các tỉ lệ đáp ứng cao hơn ở nhóm “thuốc mới” nhưng
không đủ ý nghĩa thống kê
Trung vị thời gian sống còn toàn bộ của cả nhóm bệnh nhân là 6 tháng Nhóm bệnh nhân có hóa liệu pháp có trung vị thời gian sống còn toàn bộ dài hơn nhóm không can thiệp đáng kể (9,3 tháng so với 4,7 tháng, p < 0,05) Tỉ lệ bệnh nhân sống qua một năm của nhóm hóa liệu pháp là 23,1% so với 4,5% của nhóm không can thiệp
Bảng 4 Các tỉ lệ đáp ứng
Đáp ứng chủ quan
Đáp ứng khách quan
đáp ứng hoàn toàn
đáp ứng một phần
không thay đổi
bệnh tiến triển
Thời gian đáp ứng (tháng)
trung bình
lệch chuẩn
92
2
38
79
15 5,1 2,9
68,6 1,5 28,3 58,9 11,2
Survival Functions
30 20
10 0
1.2
1.0
.8
.6
.4
.2
0.0
-.2
Tỉ lệ sống còn
Có hóa liệu pháp
CDHOATRI co
khong
Không hóa liệu pháp
thang
tháng
Biểu đồ 1 Thời gian sống còn toàn bộ của hai nhóm bệnh nhân
Trang 6Tổng hợp tương quan của các yếu tố
khảo sát với thời gian sống còn
Bảng 6 Tương quan của các yếu tố khảo sát với thời
gian sống còn
Giới
Tuổi
Triệu chứng nặng
KPS
Tổn thương di căn
Giai đoạn lâm sàng
Giải phẫu bệnh
CEA/máu
Có hoá liệu pháp
Loại phối hợp bước
một
Đáp ứng hóa liệu
pháp bước một
Số bước hóa liệu
pháp
Số chu kỳ điều trị
0,027 (Spearman) 0,217 (Pearson) -0,190 (Spearman) Tương quan mức 0,01 0,213 (Pearson)
-0,116 (Spearman) -0,083 (Spearman) 0,010 (Spearman) -0,289 (Pearson) 0,497 (Spearman) 0,092 (Spearman) 0,361 (Spearman) 0,148 (Pearson) 0,702 (Pearson)
Không tương quan Tương quan mức 0,05 Tương quan mức 0,05 Không tương quan Không tương quan Không tương quan Tương quan mức 0,05 Tương quan mức 0,01 Không tương quan Tương quan mức 0,01 Không tương quan Tương quan mức 0,01
Như vậy qua khảo sát này, thời gian sống còn của
bệnh nhân UTPKTBN có tương quan thuận lợi với các
yếu tố được xác lập như sau:
-có hóa liệu pháp (mức tương quan 0,01)
-đáp ứng với hóa liệu pháp bước một tốt (mức
tương quan 0,01)
-có số chu kỳ điều trị nhiều, phù hợp (mức tương
quan 0,01)
-không có các triệu chứng tiên lượng nặng (mức
tương quan 0,01)
-không có CEA/máu cao (mức tương quan 0,05)
-chỉ số hoạt động cơ thể tốt (mức tương quan
0,05)
-không ở hai “đầu mút” của nhóm tuổi (mức
tương quan 0,05)
Các yếu tố không xác lập được tương quan với
thời gian sống còn:
-giới
-giai đoạn lâm sàng
-tổn thương di căn
-dạng giải phẫu bệnh
-loại phối hợp thuốc sử dụng bước một
-số bước hóa liệu pháp sử dụng
BÀN LUẬN Độc tính của hóa liệu pháp
Độc tính trên hệ tạo huyết nghiêm trọng và thường gặp nhất là tình trạng giảm bạch cầu Tỉ lệ giảm bạch cầu hạt grad 3 và 4 là 4,5% số chu kỳ điều trị nhưng trong đó chỉ có 1/3 trường hợp (13 trường hợp) phải nhập viện vì sốt giảm bạch cầu Việc điều trị chủ yếu dựa vào kháng sinh toàn thân, nâng đỡ cơ thể và dùng các thuốc trợ tủy kích thích tăng bạch cầu trong một số trường hợp Tỉ lệ giảm bạch cầu này khá thấp so với nhiều công trình nghiên cứu ở nước ngoài nhưng tương tự như kết quả khảo sát tại cùng Bệnh viện vào thời điểm trước có thể do việc dùng liều thường thấp(4,7,8,9)
Tỉ lệ giảm bạch cầu hạt grad 3 hoặc 4 ghi nhận được trong loạt khảo sát của chúng tôi cũng ở mức độ thấp (4,5% số chu kỳ) do dùng liều thấp Tuy nhiên đây lại là nguyên nhân chính dẫn đến tử vong liên quan đến điều trị Trong số 6 bệnh nhân tử vong liên quan đến điều trị (chiếm 4,4% bệnh nhân) có đến 5 trường hợp là do biến chứng giảm bạch cầu
Tình trạng giảm tiểu cầu grad 3 hoặc 4 chỉ được ghi nhận trong 1,5% số chu kỳ hóa liệu pháp và liên quan đến dùng carboplatin Tuy vậy giảm tiểu cầu không đưa đến biến chứng nghiêm trọng nào, bệnh nhân phần nhiều tự hồi phục, có hai trường hợp phải nhập viện truyền tiểu cầu vì xuất huyết dưới da Trên bệnh nhân hóa liệu pháp UTPKTBN giai đoạn tiến xa, việc đánh giá tình trạng thiếu máu có hay không liên quan đến điều trị là điều rất khó khăn Dù các dẫn chất platin (cisplatin, carboplatin) thường được dùng trong các phối hợp có độc tính tích tụ trên tủy xương nhưng các yếu tố khác như tình trạng chán ăn, nôn ói, đau nhức, tâm lý lo lắng của bệnh nhân cũng có thể ảnh hưởng đến tình trạng dinh dưỡng và góp phần gây thiếu máu
Độc tính ngoài hệ tạo huyết gặp chủ yếu là tình trạng nôn ói nặng xảy ra trong khoảng 8% số chu kỳ hóa liệu pháp Cisplatin là thuốc có khả năng gây nôn ói mạnh và có đặc tính là nôn ói muộn xảy ra nhiều
Trang 7ngày sau điều trị Đây là điều gây khó khăn cho nhiều
bệnh nhân đặc biệt là bệnh nhân ngoại trú ở các tỉnh
xa Việc xử trí thường đòi hỏi phải nhập việc, bù hoàn
nước điện giải, năng lượng, dùng thuốc chống nôn
(corticoid và metoclopramide liều cao) Đối với bệnh
nhân được đánh giá kém khả năng dung nạp với tác
dụng phụ này, carboplatin thường được chỉ định
dùng thay thế
Viêm thần kinh ngoại biên gặp ở 4,5% bệnh nhân
sau một số chu kỳ hóa liệu pháp có nhóm platin
Bệnh nhân thường biểu hiện tê, dị cảm đầu tay, chân
đưa đến cản trở ít nhiều khi cằm nắm, đi đứng
Triệu chứng đau cơ khớp rất đặc thù cho
paclitaxel được ghi nhận xảy ra với tỉ lệ 5 – 10% bệnh
nhân đau cơ khớp grad 3 hoặc 4(15,16) Chúng tôi ghi
nhận tác dụng phụ này rất hiếm gặp (dưới 5% số chu
kỳ hóa liệu pháp với paclitaxel) và thường nhẹ (grad 1,
2), thoáng qua Các tác dụng phụ khác tuy ít nghiêm
trọng hơn nhưng rất thông thường là rụng tóc, thay
đổi màu sắc da, móng, táo bón hay tiêu chảy, giả cúm
v.v cũng được ghi nhận ở nhóm bệnh nhân khảo
sát này
Độc tính của hóa liệu pháp có ảnh hưởng đến
việc điều trị và là một trong những lý do ngưng hóa
liệu pháp: 7,4% trong ngưng hóa liệu pháp bước một,
2,2% hóa liệu pháp bước hai và 11% đối với hóa liệu
pháp bước ba Ngoài ra có 6 trường hợp tử vong do
độc tính của hóa liệu pháp (4,4% số bệnh nhân điều
trị) bao gồm 5 trường hợp giảm bạch cầu hạt và một
biến chứng tim mạch Tỉ lệ tử vong liên quan đến
điều trị tuy thấp nhưng có ảnh hưởng đến kết quả
sống còn của toàn bộ nhóm bệnh nhân nghiên cứu
và làm mờ nhạt đi ích lợi sống còn của hóa liệu pháp
trên nhóm bệnh nhân có đáp ứng(23,) Đây cũng là
điều cần ghi nhận để cân nhắc chỉ định hóa liệu pháp
cho phù hợp với từng trường hợp bệnh nhân cụ thể
Kết quả hóa liệu pháp
Các tỉ lệ đáp ứng
Các tỉ lệ đáp ứng khách quan gồm: 1,5% đáp ứng
hoàn toàn, 28,3% đáp ứng một phần, 58,9% bệnh
không thay đổi (ổn định) và có 11,2% bệnh tiến triển
Như vậy tỉ lệ đáp ứng toàn bộ là 29,8% So sánh với
kết quả ghi nhận cũng tại Bệnh viện Ung Bướu TPHCM thời điểm 1995-1997, các tỉ lệ đáp ứng đều cao hơn rõ rệt(9) Chúng tôi cho rằng điều này phản ảnh sự khác biệt trong phương pháp ghi nhận Trong tổng kết trước, tỉ lệ bệnh nhân hóa liệu pháp bước hai và bước ba là 18,8 và 4,9%, số chu kỳ điều trị trung bình chỉ là 2,6(9) Nghiên cứu này ghi nhận số bệnh nhân hóa liệu pháp các bước hai và ba cao hơn rõ rệt (42,5 và 5,2%), số chu kỳ điều trị trung bình là 5,6 Do vậy tỉ lệ đáp ứng một phần có cải thiện hơn (28,3% so với 10,5%)(9) So sánh với nhiều công trình hóa liệu pháp UTPKTBN giai đoạn tiến xa bằng nhiều phối hợp khác nhau, tỉ lệ đáp ứng của nghiên cứu này cũng nằm trong khoảng y văn đề cập đến(17,19,43,45) Các phối hợp thuốc mới thường cho tỉ lệ đáp ứng toàn bộ cao hơn so với các phối hợp thuốc “chuẩn” cũ như PE (cisplatin - etoposide hoặc carboplatin – etoposide), CAP (cyclophosphamide – doxorubicin – cisplatin), MIC (mitomycin C – ifosfamide – cisplatin) với kết quả được ghi nhận qua các nghiên cứu pha III thay đổi từ 17 – 47%(15,25,29,31,) Khi so sánh tỉ lệ đáp ứng toàn bộ của hai nhóm bệnh nhân hóa liệu pháp bước một với các phối hợp “thuốc cũ” và “mới”, chúng tôi ghi nhận không có sự khác biệt mang ý nghĩa thống kê (27,2% cho nhóm thuốc cũ so với 38,7% của nhóm thuốc mới, p > 0,05) Điều này có thể giải thích do số lượng bệnh nhân được sử dụng nhóm thuốc mới không nhiều và liều lượng thuốc sử dụng thường ở mức thấp, không cao
Phân tích chi tiết tỉ lệ đáp ứng cho thấy đại đa số các bệnh nhân có đáp ứng với hóa liệu pháp chỉ ớ mức độ đáp ứng một phần, tỉ lệ đáp ứng hoàn toàn là rất thấp (1,5%) Ghi nhận này cũng phù hợp với nhận định của hầu hết các tác giả
Thời gian đáp ứng trung bình 5,1 tháng (độ lệch chuẩn 2,9 tháng) có dài hơn kết quả ghi nhận thời gian trước (3,8 tháng)(9), lý do có thể giải thích bằng số chu kỳ điều trị nhiều hơn rõ rệt Kết quả ghi nhận này của chúng tôi cũng phù hợp với số liệu của các tác giả khác(15,25,29,31)
Đáp ứng chủ quan được ghi nhận trong 68,6% bệnh nhân Kết quả này cũng cao hơn tổng kết cũ(9)
Trang 8và nằm trong khoảng các ghi nhận của y
văn(4,8,9,22,23,45) Đây cũng là điều liên quan trực tiếp
đến khái niệm “ích lợi lâm sàng” của hóa liệu pháp
mà các tác giả hay đề cập đến Tuy đáp ứng khách
quan không cao (20 – 40%) nhưng một tỉ lệ quan
trọng bệnh nhân (60 – 80%) UTPKTBN giai đoạn tiến
xa được giảm nhẹ các triệu chứng như khó thở, đau
ngực, khó chịu trong một thời gian nhờ hóa liệu
pháp Sự giảm nhẹ các triệu chứng này bằng hóa liệu
pháp lâu bền hơn so với bằng các biện pháp điều trị
chăm sóc nâng đỡ làm tăng thêm chất lượng sống
của bệnh nhân(30,33)
Thời gian sống còn
Trung vị thời gian sống còn toàn bộ của cả nhóm
bệnh nhân là 6 tháng Nhóm bệnh nhân được điều trị
hóa liệu pháp có trung vị thời gian sống còn toàn bộ
dài hơn nhóm không can thiệp một cách có ý nghĩa
thống kê (9,3 tháng so với 4,7 tháng, p < 0,05) Tỉ lệ
bệnh nhân sống qua một năm của nhóm hóa liệu
pháp là 23,1% so với 4,5% nhóm không can thiệp
Kết quả ghi nhận này cũng phù hợp với nhiều
công trình so sánh ngẫu nhiên giữa hóa liệu pháp và
điều trị nội khoa nâng đỡ Các công trình tiền cứu so
sánh ngẫu nhiên thời gian sống còn của bệnh nhân
UTPKTBN giai đoạn tiến xa có hoặc không có hóa liệu
pháp thường cho thấy nhóm bệnh nhân hóa liệu
pháp được hưởng thêm trung bình khoảng 1,5 – 2,5
tháng dài hơn nhóm bệnh nhân không hóa liệu
pháp(19,23,33)
Với phần lớn bệnh nhân (77%) được hóa liệu
pháp bước một với các thuốc “kinh điển” thì trung vị
thời gian sống còn 9,3 tháng và 23,1% bệnh nhân
sống qua một năm là các kết quả rất phấn khởi
Trong hai thập niên 70 và 80 với sự áp dụng các dẫn
chất platin và các thuốc kinh điển như: mitomycin C,
ifosfamide, vindesine, vinblastine, etoposide , kết
quả hoá liệu pháp UTPKTBN giai đoạn tiến xa qua các
thử nghiệm pha II vẫn hết sức khiêm tốn, đặc biệt là
trong việc cải thiện thời gian sống còn với trung vị
thời gian sống còn từ 6 – 8 tháng và tỉ lệ bệnh nhân
sống qua một năm chỉ ở mức 10 – 12% Các nghiên
cứu pha III dùng nhiều phối hợp thuốc khác nhau dựa
trên dẫn chất platin được thiết kế bởi nhiều nhóm tác giả khác nhau như: Bonomi (1989), Ruckdeschel (1986), Eihorn (1986) đem lại cho người bệnh nhiều kết quả hứa hẹn với trung vị thời gian sống còn là 6 tháng và tỉ lệ sống qua một năm là 15 – 20% Kết quả trung vị thời gian sống còn của chúng tôi là 9,3 tháng được tính chung cho toàn bộ nhóm bệnh nhân hóa liệu pháp, không phân biệt loại phối hợp thuốc sử dụng bước một Kết quả này ở mức cao nếu
so với các ghi nhận của các tác giả khác Chúng tôi cho rằng điều này có thể do ảnh hưởng của yếu tố chọn lựa khi chỉ định hóa liệu pháp cho bệnh nhân Thường bệnh nhân hóa liệu pháp có nhiều thuận lợi như thể trạng tốt, chỉ số hoạt động cơ thể cao, không rối loạn chức năng nặng, điều kiện kinh tế xã hội cao, chăm sóc tốt Bên cạnh đó bệnh nhân còn được theo dõi và hóa liệu pháp các bước sau nếu không đáp ứng với phới hợp đầu Kỹ thuật dùng thuốc cũng được cân nhắc với mức liều thích hợp Tổng hợp nhiều yếu tố trên đưa đến kết quả khả quan về thời gian sống còn
Một trong những điểm rất đáng lưu ý là về tỉ lệ bệnh nhân sống qua một năm Loạt khảo sát của chúng tôi ghi nhận có 23,1% bệnh nhân sống qua một năm so với tỉ lệ 4,5% của nhóm bệnh nhân không can thiệp hóa liệu pháp Tỉ lệ sống qua một năm chúng tôi ghi nhận được tương đương với kết quả của các công trình hóa liệu pháp với các phối hợp
“thuốc cũ” Các phối hợp thuốc mới tuy chỉ cải thiện được tỉ lệ đáp ứng ở mức vừa phải, thay đổi thời gian sống còn mức khiêm tốn nhưng lại làm tăng tỉ lệ bệnh nhân sống qua một năm một cách rất rõ ràng Các nghiên cứu pha III cho thấy tỉ lệ sống qua một năm của bệnh nhân UTPKTBN được hóa liệu pháp với các phối hợp thuốc mới thay đổi từ 27 – 45%(15,25,29,31,)
Như vậy qua khảo sát này, thời gian sống còn của bệnh nhân UTPKTBN có tương quan thuận lợi với các yếu tố được xác lập như sau:
-có hóa liệu pháp (mức tương quan 0,01) -đáp ứng với hóa liệu pháp bước một tốt (mức tương quan 0,01)
-có số chu kỳ điều trị nhiều, phù hợp (mức tương
Trang 9quan 0,01)
-Chỉ số hoạt động cơ thể tốt (mức tương quan
0,05)
-Không có CEA/máu cao (mức tương quan 0,05)
-Không có các triệu chứng tiên lượng nặng (mức
tương quan 0,05)
-Không ở hai “đầu mút” của nhóm tuổi
Các yếu tố không xác lập được tương quan với
thời gian sống còn:
-Giới
-Giai đoạn lâm sàng
-Tổn thương di căn
-Dạng giải phẫu bệnh
-Loại phối hợp thuốc sử dụng bước một
-Số bước hóa liệu pháp sử dụng
Những ghi nhận trên có thể giúp nhà lâm sàng
thêm dữ kiện để cân nhắc chỉ định điều trị theo từng
trường hợp bệnh nhân
KẾT LUẬN
Qua nghiên cứu hóa liệu pháp các trường hợp
UTPKTBN giai đoạn tiến xa điều trị tại Bệnh viện Ung
Bướu TPHCM, chúng tôi rút ra một số kết luận sau:
Hóa liệu pháp cho các tỉ lệ đáp ứng
Đáp ứng khách quan toàn bộ là 29,8% (1,5% đáp
ứng hoàn toàn và 28,3% đáp ứng một phần)
58,9% bệnh nhân ổn định
11,2% bệnh tiến triển
Đáp ứng chủ quan 68,6%
Thời gian đáp ứng trung bình 5,1 tháng
Hóa liệu pháp cho kết quả về thời
gian sống còn
Trung vị thời gian sống còn là 9,3 tháng
Tỉ lệ bệnh nhân sống một năm là 23,1%
Các kết quả thời gian sống còn đều cao hơn có ý
nghĩa thống kê với nhóm không hóa liệu pháp
(p<0,05)
Độc tính chủ yếu ghi nhận là giảm bạch cầu (4,5% số chu kỳ), có 4,4% bệnh nhân tử vong liên quan điều trị
Các yếu tố tương quan với thời gian sống còn gồm
Hóa liệu pháp Đáp ứng với hóa liệu pháp bước một Số chu kỳ hóa liệu pháp
Tuổi Chỉ số hoạt động cơ thể CEA/máu
Các triệu chứng tiên lượng nặng: sụt cân, sốt, tăng bạch cầu
Các yếu tố không xác lập có tương quan
Giới Giai đoạn lâm sàng Tổn thương di căn Dạng giải phẫu bệnh Loại phối hợp thuốc sử dụng Số bước hóa liệu pháp Việc cân nhắc áp dụng chỉ định hóa liệu pháp nên cân nhắc kỹ càng tùy thuộc vào từng bệnh nhân để đem lại hiệu quả lâm sàng tốt nhất Chúng tôi đề xuất nên cân nhắc áp dụng hóa liệu pháp cho những bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn tiến xa có các tính chất sau:
Chỉ số hoạt động cơ thể tốt Các chức năng cơ thể tốt Điều kiện kinh tế xã hội thuận lợi
Về kỹ thuật nên chú trọng lựa chọn thuốc phù hợp với sức chịu đựng của bệnh nhân, duy trì số chu kỳ hóa liệu pháp thích hợp và chú trọng các biện pháp chăm sóc nâng đỡ toàn thân
Sự đánh giá hiệu quả của hóa liệu pháp trên UTPKTBN giai đoạn tiến xa còn cần phải dựa thêm vào chất lượng sống của bệnh nhân Chúng tôi kiến
Trang 10nghị nên có các khảo sát tiền cứu tiếp tục về vấn đề
này bên cạnh khía cạnh kinh tế (chi phí – hiệu quả)
của hóa liệu pháp
TÀI LIỆU THAM KHẢO
“Ung thư ở người Hà nội 1991-1995 (1998)”, Báo cáo
tại Hội nghị Quốc tế về Ung thư: Chẩn đoán, điều trị,
nghiên cứu và quản lý 27-28 tháng 4/1998, Hà nội
Việt Nam
thư, Nhà xuất bản Y học, Hà nội, tr 64 – 74
nang ung bướu học lâm sàng, Lần xuất bản thứ sáu,
Bản dịch tiếng Việt, Nhà Xuất bản Y Học TPHCM, tr
405 – 426
nhận bước đầu điều trị ung thư phổi không phải tế bào
nhỏ giai đoạn tiến xa với Gemzar-carboplatin”, Tạp
chí Thông tin Y Dược, (Số chuyên đề ung thư 8/2000),
tr 146 – 149
II, Trường Đại Học Y Dược TPHCM, tr.43 – 54
(1998), “Kết quả ghi nhận ung thư quần thể tại Thành
Phố Hồ Chí Minh 1997”, Y Học Thành Phố Hồ Chí
Minh, (Phụ bản số 3, tập 2), tr 11-19
cộng sự (1999), “Chẩn đoán và điều trị ung thư phổi
nguyên phát tại Trung Tâm Ung Bướu TPHCM
1995-1997”, Tạp chí Thông tin Y Dược, (Số chuyên đề ung
thư 11/1999), tr 104 – 111
nhận bước đầu điều trị ung thư phổi không phải tế bào
nhỏ giai đoạn tiến xa với Taxol-carboplatin”, Tạp chí
Thông tin Y Dược, (Số chuyên đề ung thư 8/2000), tr
150 – 154
“Hóa trị ung thư phổi nguyên phát tại Trung Tâm Ung
Bướu TPHCM”, Y học Thành phố Hồ Chí Minh, (Số
chuyên đề ung thư 12/2001), tr 249 – 253
10 American Society of Clinical Oncology (1997),
“Clinical practice guidelines for the treatment of
unresectable non-small-cell lung cancer”, J Clin Oncol,
15, pp 2996 – 3018
11 Breathnach O.S et al (2001), “Twenty-two years of
phase III trials for patients with advanced
non-small-cell lung cancer: sobering results”, J Clin Oncol, 19
(6), pp 1734 – 1742
12 Brundage M.D et al (2002), “Prognostic factors in
Chest, 122, pp 1037-1057
13 Bunn P.A Jr et al (1998), “An update on North
American randomized studies in non-small-cell lung
cancer”, Semin Oncol, 25 (suppl 9), pp 2 – 10
14 Bunn P.A Jr (2001), “Triplet combination
chemotherapy and targeted therapy regimens”,
Oncology, 15 (3, suppl 6), pp 26 – 32
15 Bunn P.A Jr (2002), “Novel targeted agents for the
treatment of lung cancer”, ASCO Educational Book
38th Annual Meeting 2002, pp 683 – 692
16 Bunn P.A Jr (2002), “Treatment of advanced
non-small-cell lung cancer with two-drug combinations”, J
Clin Oncol, 20 (17), pp 3565 – 3567
17 Bunn P.A Jr (2002), “Chemotherapy for Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer: Who, What, When,
Why?”, J Clin Oncol, 20 (17), pp 23s – 33s
18 Bunn P.A Jr., Lilenbaum R (2002),”Chemotherapy for elderly patients with advanced non-small-cell lung
cancer”, Journal of the National Cancer Institute, 95
(5), pp 341 – 343
19 Carney D N (2000), “ Non–small-cell lung cancer —
stalemate or progress?”, N Engl J Med, 343 (17), pp
1260 – 1262
20 Carney DN (2002), “Lung Cancer — time to move on
from chemotherapy”, N Engl J Med, 346 (2), pp 126 –
128
21 Fossella F.V (2000), “Second-line chemotherapy for
non-small-cell lung cancer”, Current Oncology Reports,
2 (1), pp.96 – 101
22 Fukuoka M (2001), “State of the art of non-small-cell
lung cancer in the new millennium”, Oncology, 15 (3,
supplement no 6), pp 9 – 11
23 Gandara D.R (1999), “Current status and novel therapeutic approaches in advanced non-small-cell
meeting 1999, pp 362 – 369
24 Ginsberg R J (1997), “Non-Small Cell Lung Cancer”,
De Vita, Cancer: Principles and Practice of Oncology,
5th Edition Lippincott Williams & Wilkins, Copyright, pp 858 – 910
25 Ginsberg R J (2001), “Non-Small Cell Lung Cancer”,
De Vita, Cancer: Principles and Practice of Oncology,
6th Edition Lippincott Williams & Wilkins,
Copyright CD Rom
26 Hansen H.H., Bunn P.A Jr (2002), Lung cancer
therapy annual 2, Martin Dunitz, United Kingdom
27 Herbst R.S (2003), “Novel therapeutic options for non-small-cell lung cancer (second-line and subsequent
Meeting 2003, pp 654 – 666
28 Huisman C et al (2000), “Second-line chemotherapy
in relapsing or refractory non-small-cell lung cancer: a
review”, J Clin Oncol, 18 (21), pp 3722 – 3730
29 Johnson B.E et al (2000), “Integration of new agents into the treatment of advanced non-small-cell lung
2000, pp 354 – 356
30 Johnson D.H et al (1998), “Recent advances with chemotherapy for NSCLC: the ECOG experience”,
Oncology, 12 (1, suppl 2), pp 67 – 70
31 Kelly K (2000), “Future direction for new cytotoxic agents in the treatment of advanced stage
Meeting 2000, pp 357 – 357
32 Khuri FR (2000), “Non-small-cell Lung Cancer and
mesothelioma”, Pazdur, Cancer Management: A
multidisciplinary Approach PRR 4 th, pp 91 – 124
