Bài giảng y sinh Antigen kháng nguyên

MỤC TIÊU- Phân biệt được: Chất sinh miễn dịch, Kháng nguyên, Hapten - Mô tả những yếu tố ảnh hưởng đến tính sinh miễn dịch.. - Xác định bản chất hóa học của các chất sinh miễn dịch - Biế

KHÁNG NGUYÊN

TS.BS Phan Ngọc Tiến

2014

MỤC TIÊU

- Phân biệt được: Chất sinh miễn dịch, Kháng nguyên, Hapten

- Mô tả những yếu tố ảnh hưởng đến tính sinh miễn dịch.

- Xác định bản chất hóa học của các chất sinh miễn dịch

- Biết cấu trúc của kháng nguyên phụ thuộc tuyến ức và kháng nguyên không phụ thuộc tuyến ức

- Biết được khái niệm và cấu trúc của phức hợp hapten-chất tải.

- Xác định quyết định kháng nguyên

- Khái niệm về “siêu kháng nguyên”

KEY WORDS

Chất sinh miễn dịch (Immunogen)

Kháng nguyên (Antigen)

Bán kháng nguyên (Hapten)

Quyết định KN (Epitope)

Quyết định kháng nguyên (Antigenic determinant)

Kháng thể (Antibody)

KN không phụ thuộc tuyến ức (T-independent antigen)

KN phụ thuộc tuyến ức (T-dependent antigen)

Phức hợp hapten-chất tải (Hapten-carrier conjugate) Yếu tố quyết định tự nhiên (Native determinant)

Yếu tố quyết định hapten (Haptenic determinant)

Siêu kháng nguyên (Superantigen)

I DEFINITIONS ĐỊNH NGHĨA

A Chất gây miễn dịch (Immunogen) : là một chất kích hoạt đáp ứng miễn dịch.

B Kháng nguyên ( Antigen) : một chất phản ứng với sản phẩm của một đáp ứng miễn

dịch đặc hiệu.

C Hapten: là một chất không có tính sinh miễn dịch nhưng có thể phản ứng với sản

phẩm của đáp ứng miễn dịch đặc hiệu Hapten là những phân tử nhỏ, tự bản thân chúng không thể gây ra đáp ứng miễn dịch, nhưng khi hapten kết hợp với một phân tử protein tải phù hợp thì hệ thống miễn dịch có thể được kích hoạt Như vậy Hapten có đặc tính kháng nguyên nhưng không có tính sinh miễn dịch.

D Quyết định kháng nguyên (Epitop, Antigenic determinant): một phần của kháng

nguyên có thể kết hợp một cách đặc hiệu với sản phẩm đáp ứng miễn dịch.

E Kháng thể (Antibody) : là một protein đặc biệt được sản sinh ra để đáp ứng lại sự

kích thích của chất sinh miễn dịch và có khả năng phản ứng lại với kháng nguyên.

H1: Trong một kháng nguyên, những

quyết định kháng nguyên được lập lại

nhiều lần

H2: KN phụ thuộc tuyến ức được xác định bởi

sự sao chép lại của nhiều quyết định KN khác nhau

H3: Phức hợp Hapten-chất tải có ‘quyết định KN’

của protein mang cùng với yếu tố quyết định mới

của hapten

H4: Quyết định KN thường quy định phần KN nhạy cảm với kháng thể (đoạn màu đen)

II CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN TÍNH GÂY MIỄN DỊCH

A Về chất gây miễn dịch

1 Tính lạ : hệ thống MD có thể phân biệt một chất thuộc cơ thể mang MD hay thuộc một cơ thể khác, chỉ có những chất “lạ” mới gây ra MD

2 Kích thước: Không có khác biệt về khả năng gây miễn dịch của những chất có kích thước khác nhau Tuy nhiên, thông thường những phân tử lớn hơn thì có tính sinh MD nhiều hơn

3 Cấu tạo hóa học: Các chất có cấu trúc càng phức tạp thì càng có tính sinh MD cao Cấu trúc của các quyết định kháng nguyên có thể là cấu trúc bậc 1 hoặc bậc 2, bậc 3 hay bậc 4

4 Tính chất vật lý: những KN hạt thì có tính MD cao hơn những KN hòa tan và những KN biến tính thì sinh MD mạnh hơn khi ở dạng tự nhiên

5 Tính phân hủy: Các KN dễ bị thực bào thì có tính sinh MD cao Đó là vì quá trình đáp ứng miễn dịch đòi hỏi KN phải được thực bào, xử lý và trình diện trước tế bào T bởi một tế bào trình diện KN (APC)

B Về mặt sinh học

1 Yếu tố di truyền : Một vài chất có tính sinh MD đặc hiệu đối với một loài Tương tự, các chất cũng chỉ có tính sinh MD đặc hiệu đối với một cá thể duy nhất (responders and non-responders) Loài hay cá thể có thể thiếu hoặc đã biến đổi những gen phù hợp với thụ thể của KN trên tế bào B

và tế bào T hoặc chúng không có những gen thích hợp cần cho tế bào APC trình diện KN trước tế bào T

2 Tuổi: Tuổi cũng có thể là yếu tố ảnh hưởng đến tính sinh MD Thông

thường, trẻ nhỏ và người già có khả năng MD thấp hơn người trưởng thành

C Về phương pháp tiến hành

1 Liều: Liều lượng của KN khi đưa vào cơ thể cũng ảnh hưởng đến khả năng gây MD của nó Trên ngưỡng hay dưới ngưỡng cũng đều gây ra một đáp ứng MD không tối ưu

2 Cách gây MD : đưa KN vào cơ thể bằng đường tĩnh mạch thì sẽ có hiệu quả hơn bằng đường uống Cách gây MD có thể cũng làm thay đổi bản chất đáp ứng

không khuyến khích sử dụng tá dược vì tá chất có thể gây sốt và viêm

III BẢN CHẤT HÓA HỌC CỦA KHÁNG NGUYÊN

hoặc lipoprotein Nhìn chung, các protein thường là những KN mạnh

có tính sinh MD mạnh

mình hoặc tạo phức hợp với protein

IV CÁC LOẠI KHÁNG NGUYÊN

A KN không phụ thuộc tuyến ức: là những KN trực tiếp kích hoạt tế bào B tạo ra kháng thể mà không cần trình diện trước tế bào T Thông thường, các

polysaccharide là những KN không phụ thuộc tuyến ức Sự đáp ứng của các KN này khác với đáp ứng của các KN khác.

Đặc tính của các KN không phụ thuộc tuyến ức

1 Cấu trúc polymer: Các KN này được xác định bởi sự lặp lại của những quyết

định KN nhiều lần.

2 Kích hoạt tế bào B: KN có khả năng kích hoạt tế bào B nhân lên nhiều lần

3 Chống lại sự thoái hóa: Các KN không phụ thuộc tuyến ức thì có sức kháng cự

sự thoái biến nhiều hơn và do đó chúng tồn tại lâu hơn và tiếp tục kích hoạt hệ

thống MD

B KN phụ thuộc tuyến ức: là những KN không trực tiếp kích hoạt sự sản xuất kháng thể mà phải thông qua sự có mặt của tế bào T hỗ trợ Những KN phụ thuộc tuyến

ức thường có bản chất là protein Về cấu trúc, những KN này có đặc điểm là nhiều quyết định Kn khác nhau được lặp lại.

V PHỨC HỢP HAPTEN-CHẤT TẢI

A Định nghĩa: phức hợp Hapten-chất tải là sự gắn kết giữa những phân tử

có tính MD với những hapten bằng liên kết cộng hóa trị Phân tử có tính

MD đó gọi là chất tải

B Cấu trúc: Về cấu trúc, phức hợp này có đặc điểm là vừa có những quyết định KN tự nhiên của chất tải, vừa có những quyết định KN mới của

Hapten (haptenic determinants) Trong phức hợp này, loại chất tải đóng vai trò quyết định đáp ứng sẽ là phụ thuộc hay không phụ thuộc tuyến ức

VI QUYẾT ĐỊNH KHÁNG NGUYÊN (QĐKN)

A Những QĐKN được nhận diện bởi tế bào B

kháng thể được tạo ra từ tế bào B đều có cấu trúc bậc 1(mạch

thẳng),bậc 2,bậc 3 hay bậc 4(cấu trúc lập thể)

amino axit hay đường Các QĐKN gắn kết tại vị trí đặc hiệu nằm trên kháng thể cũng có cấu tạo gồm 4-8 amino axit

một đơn vị QĐKN, nhưng trên thực tế có các QĐKN được cấu tạo với

số lượng amino axit ít hơn

B Những QĐKN được nhận diện bởi tế bào T

1 Cấu tạo: QĐKN nhận diện bởi tế bào T có cấu tạo bởi các protein bậc 1

Tế bào T không nhận biết KN polysaccharide hay KN acid nucleic

Đó là lý do vì sao những KN không phụ thuộc T thường là polysaccharide

và những KN phụ thuộc T thường là protein Sau khi được tế bào T nhận diện, KN bị phân hủy thành những peptide nhỏ hơn và những QĐKN

không nằm trên bề mặt của KN nữa Tế bào T không nhận diện peptid tự

do Tuy nhiên, những peptid liên kết với phân tử mã hóa phức hợp phù hợp tổ chức chính (MHC) hay phức hợp MHC-peptid thì lại được tế bào T nhận diện

2 Kích thước: nhỏ và được thành từ khoảng 8-15 amino axit

3 Số lượng: trên lý thuyết, mỗi đơn vị QĐKN được tạo thành từ 8-15 amino axit, nhưng trên thực tế số lượng amino axit của QĐKN ít hơn nhiều

Những QĐKN quy định những đoạn KN có thể liên kết với phân tử MHC

Đó là lý do tại sao có những đáp ứng khác nhau trên những cá thể khác nhau

VII SIÊU KHÁNG NGUYÊN

Khi hệ thống MD gặp một KN phụ thuộc T thông thường, chỉ một tỉ lệ nhỏ (1/10^4 -1/10^5) tế bào T được hoạt hóa và nhận diện KN (kích thích đơn clone) Tuy nhiên, có một số KN có thể kích hoạt một số lượng lớn tế bào T (đa clone), khoảng trên 25% Chúng được gọi là siêu KN

VD: các loại độc tố của tụ cầu trùng: độc tố gây ngộ độc thức ăn, độc tố shock (gây hội chứng sốc độc tố), độc tố gây tróc da (hội chứng bỏng da), ngoại độc tố gây sốt (sốc) Mặc dù siêu KN vi khuẩn được biết đến nhiều nhất, tuy nhiên siêu KN cũng có liên quan nhiều đến virus và những vi sinh vật khác

Những bệnh do siêu KN gây ra một phần là do kích hoạt quá mức hệ thống miễn dịch và kéo theo là sự phóng thích hàng loạt các sản phẩm sinh học như Cytokine

Siêu kháng nguyên

Siêu KN là một KN (VD: độc tốc của vi khuẩn) có khả năng kích hoạt các tế bào lympho T, đặc biệt là CD4+, phóng thích một lượng lớn các hoạt chất trung gian Cytokine Các độc tố vi khuẩn có thể kích thích tất cả lympho T trong cơ thể có chứa chuỗi Vβ của thụ thể tế bào Siêu KN gắn với chuỗi Vβ trên tế bào T và với HLA-DRα-1 của phân tử MHC, nhờ đó có thể làm cho tế bào CD4+ tăng sinh nhanh đến 10%

Siêu KN là KN phụ thuộc tuyến ức (TD) mà không cần thông qua quá trình thực bào Thay vì gắn với rảnh thụ thể tế bào T, siêu KN sẽ gắn với một

vùng bên ngoài của thụ thể αβ của tế bào T và đồng thời kết nối với phân tử

DP, DQ, hoặc DR trên tế bào trình diện kháng nguyên

Siêu KN phản ứng lại với phân tử thụ thể tế bào T vì cấu trúc bên ngoài của

nó giống nhau Do đó, chúng kích thích tế bào T, làm tăng đáp ứng MD Điều này làm tăng sự đáp ứng lại với KN (độc chất của tụ cầu và liên cầu) là một

cơ chế bảo vệ quan trọng của cơ thể sống Một vài độc tố của tụ cầu là siêu

KN và có thể kích hoạt nhiều tế bào T, kết quả của các kích thích này là việc sản xuất hàng loạt các Cytokine và gây ra các hội chứng trên lâm sàng như sốc nhiễm trùng

Tài liệu

Roitt, Brostoff, Male Immunology 6th Edition, Mosby, 2002