Bài giảng Ung thư gan

Cung thị Tuyết Anh Mục tiêu bài giảng 1- Học viên nêu được các yếu tố thuận lợi làm tăng nguy cơ mắc bệnh ung thư gan 2- Học viên kể được các tình huống lâm sàng của bệnh ung thư gan 3-

UNG THƯ GAN Ung thư gan

Ts Cung thị Tuyết Anh

Mục tiêu bài giảng

1- Học viên nêu được các yếu tố thuận lợi làm tăng nguy cơ mắc bệnh ung thư gan

2- Học viên kể được các tình huống lâm sàng của bệnh ung thư gan

3- Học viên nêu được các phương tiện lâm sàng và cận lâm sàng giúp chẩn đoán vị trí bướu, giải phẫu bệnh và giai đoạn bệnh ung thư gan 4- Học viên trình bày được nguyên tắc điều trị bệnh ung thư gan

1- Xuất độ ung thư gan

Ung thư gan là bệnh phổ biến ở các nước vùng Đông Á, Đông Nam châu Á và châu Phi, ít gặp ở châu Aâu và châu Mỹ Theo thống kê năm 2008, xuất độ bệnh trên 100 000 người tại Nhật Bản là 17,8 ở nam, 5,8 ở nữ; xuất độ tại Trung Quốc 37,4 ở nam, 13,7 ở nữ; xuất độ tại Việt Nam là 42,3 ở nam và 18 ở nữ Tại Hoa kỳ (với 284 triệu dân), xuất độ là 7 ở nam và 2,2 ở nữ

2- Các yếu tố nguyên nhân và yếu tố thuận lợi làm tăng nguy cơ ung thư gan

- Tình trạng viêm gan sau nhiễm siêu vi gây viêm gan B (HBV) hoặc C (HCV)

- Tình trạng xơ gan, sau viêm gan do bệnh tự miễn hoặc do rượu

- Cơ địa ứ sắt trong gan

- Tiếp xúc lâu dài với chất cản quang Thorotrast, độc tố aflatoxin trong ngũ cốc nhiễm nấm Aspergillus flavus, chất chlorur-vinyl, thuốc trừ sâu

Cơ chế bệnh sinh trong ung thư gan

Có khoảng 400 triệu người trên thế giới bị nhiễm HBV, phần lớn ở châu Á và châu Phi, nơi có đến 70% số trường hợp ung thư gan của toàn cầu Người bị nhiễm HBV mạn tính có nguy cơ xảy ra ung thư tế bào gan tăng gấp 100 lần so với người không bị nhiễm; và một khi tình trạng xơ gan liên quan đến nhiễm HBV xảy ra thì nguy cơ này tăng lên 1000 lần

Ở các nướu Âu Mỹ, HCV là nguy cơ thường gặp hơn HBV với tỷ lệ bệnh nhân ung thư gan có kháng thể kháng virus viêm gan C (anti-HCV antibodies) lên đến 70% Khác với các nước vùng châu Á, Nhật Bản lại có tỷ lệ ung thư gan

liên quan đến HCV rất cao 80% bệnh nhân nhiễm HCV sẽ diễn tiến thành nhiễm mạn tính và tình trạng này làm tăng nguy cơ chuyển sang ung thư gan lên 20 lần so với người không nhiễm Ở bệnh nhân nhiễm HCV, yếu tố thuận lợi cho sự diễn tiến sang ung thư gan gồm giới tính nam, lớn tuổi, có bệnh lý liên quan đến rượu và độ nặng của tình trạng viêm gan

Nếu bị nhiễm đồng thời HBV và HCV thì nguy cơ ung thư gan tăng lên gấp nhiều lần hơn là nhiễm một loại

Ngoài yếu tố virus, các yếu tố nguy cơ khác thường gặp ở các nước Âu Mỹ gồm độc tố trong môi trường (ví dụ aflatoxin, uống rượu nhiều), bệnh lý chuyển hóa (gan thoái hóa mỡ, béo phì, tiểu đường kháng insulin, ứ sắt trong gan) hoặc bệnh lý miễn dịch (viêm gan tự miễn, xơ hóa đường mật nguyên phát)

Cơ chế bệnh sinh của ung thư gan bao gồm nhiều cơ chế phức tạp, chủ yếu gan trải qua các giai đoạn làm tế bào gan bị biến đổi: (1) tổn thương gan mạn tính, (2) biến đổi gen

Tế bào gan có đời sống khá lâu nên ít khi phân bào để đổi mới, nếu gan khỏe mạnh Trong trường hợp gan bị viêm mạn tính và tiếp xúc với các yếu tố gây tổn thương gan kéo dài, các tế bào gan phải phân bào, đổi mới liên tục để thay thế các tế bào bị tổn thương, hoại tử, dần dần sẽ đưa đến tình trạng xơ hóa mô gan Tình trạng sinh sản liên tục của tế bào gan cũng tạo điều kiện cho các rối loạn gen xảy ra gồm đột biến gen, xắp xếp lại gen, mất đoạn, đa bội thể, khuếch đại gen Hậu quả là sự kích hoạt các oncogen kích thích tăng trưởng số lượng tế bào và bất hoạt các gen đè nén bướu Về mặt mô bệnh học, trong gan hình thành những ổ tân tạo tế bào gan, tiến triển thành những nốt tăng sinh, rồi trở thành dị sản, là tiền thân của ung thư gan

Bên cạnh cơ chế sinh ung căn bản như vừa mô tả, thì HBV và HCV còn có những cơ chế sinh ung trực tiếp trên tế bào gan HBV (virus DNA) có khả năng cài đặt DNA của nó vào bộ gen của tế bào gan cơ thể chủ và gây ra những thay đổi, kích hoạt sự sinh sản tế bào theo hướng ác tính HCV (virus RNA) thì không xen vào bộ gen của tế bào gan, nhưng có thể có tác động sinh ung thông qua hoạt động của một số protein do virus sản xuất ra

3- Giải phẫu bệnh

Carcinôm tế bào gan (hepatocellular carcinoma: HCC) thường gặp nhất, chiếm 90% các trường hợp

Carcinôm đường mật, trong và ngoài gan (cholangiocellular carcinoma: CCC) Bướu nguyên bào gan (hepatoblastoma) hiếm gặp, chỉ ở trẻ nhỏ

Một số sarcôm ở gan như sarcôm mạch máu (hemangiosarcoma)

4- Các tình huống lâm sàng

Bệnh nhân có thể đến khám vì các lý do sau:

- Đau bụng mơ hồ, nặng tức vùng hạ sường phải; đau có thể lan lên vai phải

- Thể trạng có thể suy nhược, khó ở, chán ăn, sụt cân

- Sờ thấy gan to hoặc khối u dưới bờ sườn phải, hoặc lách to

- Có các triệu chứng của suy gan nặng như báng bụng, vàng da vàng mắt, ngứa da, xuất huyết tiêu hóa, tri giác lơ mơ

- Thỉnh thoảng có trường hợp bệnh nhân bị sốc do xuất huyết trong ổ bụng vì bướu gan vỡ

- Tuy nhiên cũng không ít trường hợp không có triệu chứng, được phát hiện tình cờ qua khám sức khỏe hoặc đi khám vì một bệnh khác (nhân khi làm siêu âm bụng)

5- Cận lâm sàng

- Hình ảnh học: siêu âm và CT-scan bụng có thể đánh giá số ổ bướu, vị trí,

kích thước bướu, sự xâm lấn vào tĩnh mạch cửa, túi mật; tình trạng xơ gan và các cơ quan trong ổ bụng

- Dấu hiệu sinh học AFP (Alpha Foeto-Protein) được tiết ra bởi tế bào bướu, tăng

trong 70-80% các trường hợp ung thư tế bào gan (HCC)

(AFP/ huyết thanh cũng tăng trong các trường hợp viêm gan, nhưng mức độ thấp hơn Ngoài ra AFP cũng tăng trong các ung thư tế bào mầm ở cơ quan sinh dục, ở sau phúc mạc, trung thất, nội sọ …)

- Sinh thiết bướu: có thể chọc hút tế bào bằng kim nhỏ xuyên qua da (FNA) Thủ

thuật chọc hút thường thực hiện dưới sự hướng dẫn của siêu âm để tránh đâm phạm vào mạch máu Đôi khi cần sinh thiết một cách an toàn hơn qua nội soi ổ bụng (laparoscopy) hoặc mở bụng nhỏ (mini-laparotomy) nếu bướu nằm quá sâu hoặc ở mặt dưới gan

- Khảo sát yếu tố nguyên nhân: Xét nghiệm HBsAG, Anti-HCV sẽ dương tính nếu

bệnh nhân có nhiễm HBV hoặc HCV

- Đánh giá chức năng gan bằng các xét nghiệm sinh hóa máu gồm SGOT,

SGPT, GGT, Bilirubin, Albumin, Bộ xét nghiệm đông máu

Hình ảnh chụp CT-scan ung thư gan đa ổ 2 thùy

6- Chẩn đoán

Việc chẩn đoán bệnh ung thư bao gồm chẩn đoán vị trí bướu, chẩn đoán bản chất mô học của bướu và chẩn đoán giai đoạn bệnh Để chẩn đoán các nội dung này thầy thuốc vận dụng các phương tiện lâm sàng (khai thác bệnh sử, tiền căn, khám thực thể) và cận lâm sàng (hình ảnh học, dấu hiệu sinh học AFP/ huyết thanh, giải phẫu bệnh) đã trình bày ở trên

Để chẩn đoán xác định, bằng chứng giải phẫu bệnh (là carcinôm tế bào gan)

của mẫu mô sinh thiết là tiêu chuẩn chính xác nhất Tuy nhiên, nếu siêu âm, CT-scan hoặc MRI chẩn đoán là bướu gan cộng với xét nghiệm AFP/ huyết thanh > 400 ng/ml (ng, nanogram = 10 -9 g), cũng có giá trị chẩn đoán xác định là carcinôm tế bào gan (Bình thường AFP có nồng độ từ 10-20 ng/ml)

Chẩn đoán phân biệt: nếu không có bằng chứng mô học, AFP lại âm tính, cần

chẩn đoán phân biệt với các tổn thương lành tính của gan (nang gan, bướu mạch máu trong gan, gan nhiễm mỡ cục bộ, hamartôm, …) và đặc biệt với các tổn thương ung thư từ nơi khác di căn đến gan

Chẩn đoán giai đoạn bệnh: thầy thuốc vận dụng các phương tiện lâm sàng

(khám thực thể) và các phương tiện cận lâm sàng (hình ảnh học: siêu âm, CT-scan, MRI bụng , X-quang, CT-scan ngực, xạ hình xương, các xét nghiệm sinh hóa đánh giá chức năng gan …) để đánh giá mức độ xâm lấn của bướu tại chỗ (trong gan và quanh gan), tại vùng (hạch lymphô quanh gan) và tình trạng di căn xa đến cơ quan khác (ví dụ: phổi, xương…) Ngoài ra cần khảo mức độ suy chức năng gan để đánh giá khả năng phẫu thuật và tiên lượng

Xếp hạng TNM theo AJCC 2002

T1: Bướu đơn độc, không xâm lấn m/máu

T2: Bướu đơn độc, có xâm lấn m/máu hoặc nhiều bướu ≤ 5cm

T3: Nhiều bướu > 5cm hoặc xâm lấn nhánh chính của TM Cửa / TM trên gan

T4: Bướu xâm lấn các cơ quan lân cận ngoài túi mật hoặc làm thủng phúc mac tạng

N1: Di căn hạch vùng

M1: Di căn xa

Xếp giai đoạn

Giai đoạn I: T1

Giai đoạn II: T2

Giai đoạn IIIA: T3

Giai đoạn IIIB: T4

Giai đoạn IIIC: Bất kỳ T, N1

Giai đoạn IV: Bất kỳ T, bất kỳ N, M1

Xếp giai đoạn để đánh giá khả năng phẫu thuật, theo tác giả OKUDA

Thông số Giá trị Điểm

< 50% thể tích gan 0

Giai đoạn 1: 0 điểm; Giai đoạn 2: 1-2 điểm; Giai đoạn 3: 3-4 điểm

7- Điều trị ung thư gan

Việc điều trị ung thư gan tùy thuộc vào nhiều yếu tố:

- Giai đoạn bệnh ung thư gan: Bướu ở giai đoạn sớm, còn khu trú ở một phân thùy hoặc một thùy gan phải hoặc trái, thì có nhiều khả năng phẫu thuật cắt được bướu hoặc nửa gan

- Tình tráng beônh lyù saün coù ôû gan: Tyû leô ung thö gan tređn neăn xô gan raât thöôøng gaịp, hán cheâ khạ naíng phaêu thuaôt Tình tráng vieđm gan, gan nhieêm môõ, öù ñóng saĩt trong gan, suy chöùc naíng gan khieân cuoôc moơ khođng an toaøn, gađy nhieău bieân chöùng trong vaø sau moơ (chạy maùu, hođn međ gan)

- Theơ tráng, tuoơi cụa beônh nhađn: Beônh nhađn lôùn tuoơi, nhieău beônh lyù noôi khoa ñi keøm, theơ tráng suy nhöôïc cuõng hán cheâ khạ naíng phaêu thuaôt hoaịc söû dúng hoùa trò

- Ñieău kieôn kinh teâ, caùc phöông tieôn ñieău trò saün coù tái beônh vieôn, tái ñòa phöông Aûnh höôûng cụa töøng phöông phaùp leđn tình tráng gan hoaịc tình tráng söùc khoûe cụa beônh nhađn

Ñieău trò ung thö gan giai ñoán I-II

Trong tröôøng hôïp caùc ñieău kieôn veă theơ tráng thuaôn lôïi, khođng beônh lyù noôi khoa

ñi keøm, coù theơ caĩt moôt phaăn gan (caĩt thuøy gan, caĩt gan phại/ traùi) Tröôøng hôïp mođ gan laønh coøn lái khođng nhieău, hoaịc coù beônh lyù saün coù tái gan, coù theơ caĩt toaøn boôû gan roăi gheùp gan

Khi caùc ñieău kieôn khođng thuaôn lôïi, coù theơ duøng phöông phaùp phaù hụy böôùu tái choê nhö: phaêu ñođng lánh (cryosurgery), tieđm alcool (ethanol) vaøo böôùu, tieđm acid acetic vaøo böôùu, hoaịc hụy böôùu baỉng nhieôt qua ñaău doø phaùt soùng cao taăn (RFA: Radio-Frequency Ablation)

Ñieău trò ung thö gan giai ñoán III

Coù theơ duøng lieôu phaùp tái vuøng, baỉng caùch ñaịt catheter vaøo ñoông mách gan ñeơ:

- Bôm hoùa chaât vaøo ñoông mách gan: hoùa chaât ñeân tröïc tieâp vaøo khoâi böôùu

- Bôm chaât laøm thuyeđn taĩc (gelfoam): giạm löôïng maùu ñeân nuođi böôùu

- Bôm chaât laøm thuyeđn taĩc + hoùa chaât (TACE: Transarterial chemo-embolization)

- Bôm chaât ñoăng vò phoùng xá 131Iod-Lipiodol hoaịc bôm caùc vi hát

90Yttrium (Yttrium microspheres): tia phoùng xá phaù hụy böôùu tái choê

Tuy nhieđn moôt soâ ñođng beônh nhađn giai ñoán III cuõng khođng thöïc hieôn ñöôïc caùc lieôu phaùp tái vuøng naøy do böôùu lan toûa ña oơ hai thuøy, do ñaõ suy gan naịng, hoaịc ñôn giạn vì lyù do kinh teâ (phöông phaùp TACE khaù toân keùm)

Ngoài ra đối với giai đoạn I-II, có thể kết hợp thực hiện các liệu pháp tại chỗ-tại vùng trước (ví dụ: cột động mạch gan), để khối bướu giảm kích thước, sau đó mới tiến hành phẫu thuật cắt thùy gan

Liệu pháp mới đang được nghiên cứu: liệu pháp nhắm đích (targeted therapy) dùng các chất ức chế dẫn truyền tín hiệu nội bào, ngăn chặn sự kích hoạt phân bào của các yếu tố tăng trưởng, hiện diện nhiều trong tế bào ung thư Chất đang được sử dụng hiện nay đối với các trường hợp ung thư gan giai đoạn III-IV là sorafenib hoặc sunitinib làm tăng trung vị thời gian sống còn thêm khoảng 3 tháng so với giả dược

8- Tiên lượng

Tiên lượng của ung thư gan khá xấu Đối với giai đoạn I và II, sau điều trị triệt để bằng cắt gan hoặc ghép gan, tỷ lệ sống còn sau 3 năm từ 40-75% Sau 5 năm còn khoảng 25-55%

Giai đoạn III-IV, nếu chỉ chăm sóc nâng đỡ, thời gian sống còn khoảng 3-5 tháng Các liệu pháp tại vùng cho tỷ lệ đáp ứng từ 30-70%, nhưng không cải thiện sống còn

Kết luận

Ung thư gan là bệnh rất phổ biến ở châu Á (trong đó có Việt Nam) và châu Phi Việc điều trị khó khăn, phức tạp và tỷ lệ tử vong còn rất cao

Cách tốt nhất để giảm xuất độ là phòng ngừa với những biện pháp sau đây:

- Tiêm vắc-xin phòng viêm gan siêu vi B từ sơ sinh

- Cẩn thận trong vấn đề truyền máu

- Quan hệ tình dục an toàn, vì siêu vi viêm gan B, C có thể lây qua đường tình dục

- Vô trùng các dụng cụ y-nha khoa (dụng cụ tiêm chích, phẫu thuật, nội soi )

- Tiết giảm uống rượu, nhất là khi có tiền căn nhiễm siêu vi viêm gan, để tránh xơ gan

- Tránh sử dụng ngũ cốc đã hư mốc

Biện pháp tầm soát để phát hiện sớm ung thư gan được một số quốc gia thực hiện là khuyến cáo những đối tượng nhiễm HBV hoặc HCV thể hoạt động, bệnh nhân xơ gan, nên khám định kỳ mỗi 3-6 tháng, với khảo sát siêu âm bụng và xét nghiệm AFP/ huyết thanh