Đề tài khóa luận bào chế gel natri diclophenac

Việc sử dụng dược chất, tá dược và các chất phụ vào dạng thuốc đóng một vai trò rất quan trọng đối với chất lượng của chế phẩm. Xuất phát từ những lý do trên chúng tôi tiến hành đề tài “ Nghiên cứu bào chế gel natri diclofenac 1% ” với các mục tiêu sau: 1. Bào chế được gel natri diclofenac 1% ở quy mô phòng thí nghiệm 2. Khảo sát ảnh hưởng của một số tá dược tạo gel đối với sự giải phóng natri diclofenac trong chế phẩm gel natri diclofenac 1%

Đặt vấn đề

Phần 1: Tổng quan

1.1 Sơ lược về gel

1.1.1 Định nghĩa gel

1.1.2 Ưu nhược điểm của gel

1.1.3 Phân loại gel

1.2 Đại cương về natri diclofenac

1.2.1 Công thức cấu tạo

1.2.10 Các dạng chế phẩm và biệt dược trên thị trường

1.3 Một số yếu tố ảnh hưởng đến sự giải phóng và hấp thu của dược chất dưới dạng thuốcdùng qua da

1.3.1 Ảnh hưởng của yêu tố sinh lý

1.3.2 Ảnh hưởng của các yếu tố công thức, kỹ thuật bào chế

1.3.3 Ảnh hưởng của dược chất

1.3.4 Ảnh hưởng của tá dược

1.3.5 Ảnh hưởng của các chất làm tăng hấp thu

1.3.6 Một số công trình nghiên cứu về giải phóng và hấp thu thuốc qua da của natri

diclofenac

Phần 2: Nguyên liệu, phương tiện và phương pháp nghiên cứu

2.1 Nguyên liệu, phương tiện nghiên cứu

2.2 Nội dung nghiên cứu

2.3 Phương pháp nghiên cứu

2.3.1 Xây dựng công thức và phương pháp bào chế gel natri diclofenac 1%

2.3.2 Phương pháp kiểm tra, đánh giá chất lượng gel

a Tiêu chuẩn chất lượng gel

b Phương pháp định lượng natri diclofenac

c Phương pháp nghiên cứu khả năng giải phóng của natri diclofenac ra khỏi gel

Phần 3: Thực nghiệm và Kết quả

3.1 Chỉ tiêu chất lượng gel natri diclofenac sử dụng tá dược khác nhau

3.2 Đường chuẩn biểu thị mối quan hệ giữa nồng độ natri diclofenac và mật độ quang3.3 Định lượng natri diclofenac trong các mẫu gel nghiên cứu

3.4 Khả năng giải phóng của natridiclofenac ra khỏi gel chế với tá dược khác nhau

3.4.1 Ảnh hưởng của tá dược CMC

3.4.2 Ảnh hưởng của tá dược HPMC

3.4.3 Ảnh hưởng của tá dược NaCMC

3.4.3 Ảnh hưởng của tá dược Carbopol

3.4.5 So sánh giữa các tá dược

Phần 4 Bàn luận

Phần 5 Kết luận và đề xuất

ĐẶT VẤN ĐỀ

Những năm gần đây, số công trình nghiên cứu về thuốc hấp thu qua da, số chế phẩmthuốc được sản xuất cũng như lưu thông sử dụng ngày càng gia tăng Điều này khôngchỉ ở các nước trên thế giới, ở nước ta, các dạng thuốc hấp thu qua da ngày càngphong phú

Thuốc điều trị đau xương khớp có rất nhiều loại với nhiều cơ chế tác dụng và được chỉđịnh trên từng bệnh lý, từng bệnh nhân cụ thể để có tác dụng, hiệu quả điều trị cao,đặc biệt là không sử dụng nếu có chống chỉ định Các nhóm thuốc hay được chỉ địnhđiều trị là: thuốc giảm đau thông thường như paracetamol, thuốc kháng viêm khôngsteroid, corticoid Bên cạnh những lợi ích trong điều trị: giảm cơn đau cấp, chốngviêm trong các bệnh về khớp như thấp khớp, viêm khớp dạng thấp, thoái khớp, nhómthuốc chống viêm không steroid (NSAIDS) có một số tác dụng bất lợi như gây viêmloét dạ dày, đôi khi đưa đến biến chứng nặng như xuất huyết tiêu hoá, thủng dạ dày;corticoid cũng có một số tác dụng bất lợi là gây viêm loét dạ dày, lệ thuộc thuốc, bệnhcushing và loãng xương do người bệnh sử dụng trong thời gian kéo dài đưa đến xươngdòn và dễ gãy

Các NSAID đặc biệt diclofenac ngày càng được sử dụng nhiều dưới dạng thuốc hấpthu qua da do khắc phục nhiều tác dụng không mong muốn trên đường tiêu hóa so vớikhi dùng đường uống

Việc sử dụng dược chất, tá dược và các chất phụ vào dạng thuốc đóng một vai trò rấtquan trọng đối với chất lượng của chế phẩm Xuất phát từ những lý do trên chúng tôitiến hành đề tài “ Nghiên cứu bào chế gel natri diclofenac 1% ” với các mục tiêu sau:

1 Bào chế được gel natri diclofenac 1% ở quy mô phòng thí nghiệm

2 Khảo sát ảnh hưởng của một số tá dược tạo gel đối với sự giải phóng natridiclofenac trong chế phẩm gel natri diclofenac 1%

Phần 1 TỔNG QUAN 1.1 Sơ lược về Gel

1.1.3 Phân loại Gel:

a Theo bản chất của 2 pha:

+ Gel vô cơ ( hệ gel 2 pha) : tá dược tạo gel là chất rắn phân tán dạng keo: silica vitinh thể, sét, cellulose vi tinh thể Ví dụ : bentonit mắc – ma, gel nhôm hydroxid

+ Gel hữu cơ ( hệ gel 1 pha): chất tạo gel là các polyme tự nhiên ( alginat, pectin );bán tổng hợp (MC, CMC, HPMC, NaCMC ) hay tổng hợp (Carbomer) và một sốchất khác như: polyethylen, poloxamer 407, sáp, xà phòng, polyethylen oxid

b Theo bản chất dung môi:

+ Oleogels: có dung môi không tan trong nước làm pha liên tục Ví dụ Plastibase ( PEphân tử thấp hòa tan trong dầu khoáng và được lắc mạnh).

+ Hydrogels: là dạng gel thân nước, chứa polyme không tan trong nước nhưng có khảnăng hút nước và trương nở

+ Xerogel ( gel khô): có tỷ lệ dung môi thấp, tạo thành bằng cách bay hơi dung môi đểhình thành cấu trúc gel Chúng có thể trở lại trạng thái gel khi thêm những chất hút ẩm

và làm trương nở cốt gel Ví dụ: gelatin khô, acacia, cellulose khô và polystylen

1.2 Đại cương về natri diclofenac

1.2.1 Công thức cấu tạo

Công thức hóa học: C14H10Cl2NNaO2 P.t.l: 318,1

Tên khoa học: Natri 2-[(2,6-diclorophenyl)amino]phenyl]acetate

Bảng 1: Sự phụ thuộc của độ tan natri diclofenac vào pH

Natri diclofenac cũng được hấp thu qua da Mức độ hấp thu qua da đạt khoảng 6% sovới liều tương ứng khi dùng qua đường uống

b Phân bố:

Ở nồng độ điều trị, hơn 99,7% dược chất liên kết với protein huyết tương

Natri diclofenac được phân bố nhiều ở dịch khớp sau khi uống thuốc khoảng 2-4 giờ.Nồng độ này được duy trì không đổi trong 9 giờ tiếp theo

c Chuyển hóa:

Natri diclofenac bị chuyển hóa chủ yếu ở gan thành 4- hydroxy diclofenac, 5- hydroxydiclofenac; 3’- hydroxy diclofenac; 4’,5- hydroxy diclofenac và thải trừ dưới dạng liênhợp glucoronic sulfat

Khi bôi ngoài da, NaD được hấp thu trực tiếp vào máu nên tránh được chuyển hóa lầnđầu ở gan.

Diclofenac có tác dụng giảm đau, hạ sốt, chống viêm Cơ chế tác dụng của thuốc:

- Ức chế tổng hợp prostaglandin, ức chế cycloxygenase làm giảm tổng hợpprostaglandin E2 và F là những chất trung gian hóa học của phản ứng viêm

- Ức chế tác nhân làm biến đổi protein, biến đổi màng

- Ở ổ viêm trong quá trình thực bào, các đại thực bào làm giải phóng các enzym củalysosom làm tăng thêm quá trình viêm Do làm bền vững màng lysosom, các NSAIDngăn cản việc giải phóng các enzym gây viêm, do đó có tác dụng ức chế quá trìnhviêm

- Đối kháng tác dụng của histamin, serotonin, brandikinin

- Hủy fibrin: Khi viêm khớp, fibrinogen máu tăng và lắng đọng nhiều ở nơi viêm

- Ngoài ra có thể do một số cơ chế khác như: Ức chế sự di chuyển bạch cầu, ức chếphản ứng kháng nguyên-kháng thể, đối lập và làm mất tác dụng của menhyaluronidase, là men do vi khuẩn tiết ra để thủy phân acid hyaluronic có tác dụngliên kết và gây ra viêm

1.2.5 Chỉ định:

Diclofenac được sử dụng dưới dạng muối natri và diethylamoni để giảm đau trongviêm như: Thấp khớp, viêm xương khớp, viêm cứng đốt sống, viêm thận, giảm đausau phẫu thuật.

Ngoài ra còn được áp dụng trong những trường hợp sau:

- Nhỏ mắt trong viêm phù nề sau mổ đục nhân mắt

- Giảm đau trong đau thận, mật

- Hạ sốt

- Viêm cầu thận, nhưng chức năng thận vẫn bình thường

1.2.6 Liều lượng và cách dùng

- Liều uống:

Người lớn: 75-150mg/ngày, chia làm 2-4 lần

Trẻ em: 1-3mg/kg thể trọng/ ngày Chia làm nhiều lần

- Dùng bôi ngoài da: Bôi thuốc và thoa nhẹ mỗi lần 2-4 gam thuốc mỡ, hay cream có1% dược chất, 2-4 lần/ 24 giờ

1.2.7 Chống chỉ định:

- Chống chỉ định tương đối:

Không dùng phối hợp với thuốc chống đông dạng uống, heparin, các thuốc sulfamid

hạ đường huyết, muối lithi và ticlopirin

Không dùng cho trẻ em dưới 1 tuổi có rối loạn tạo máu

Dùng thuốc chống đông (thuốc tiêm)

1.2.8 Tương tác thuốc:

- Diclofenac có thể làm tăng nồng độ digoxin, lithium máu ( gây độc ), làm tăng độctính của methotrexat (liều cao)

- Dùng diclofenac với triemteren hay cyclosporin làm giảm chức năng thận

- Dùng diclofenac kéo dài phải định kỳ kiểm tra công thức máu

- Thận trọng với bệnh nhân rối loạn chuyển hóa porphyrin

- Không phối hợp với các chống viêm không steroid khác (do tăng nguy cơ loét vàchảy máu đường tiêu hóa)

- Thận: Hoại tử thận, hội chứng thận hư, đái ra máu(hiếm gặp)

- Gan: Tăng amino tranfenase trong huyết tương, hiếm gây viêm gan kịch phát

- Da: Mẩn ngứa, phát ban, viêm da nốt phồng, xuất huyết

- Mẫn cảm: Những người mẫn cảm với aspirin cũng có phản ứng tương tự vớidiclofenac, sốc phản vệ

1.2.10 Các dạng chế phẩm và biệt dược trên thị trường

Viên nén giải phóng kéo dài (100mg): Voltaren-XR.

Viên nén tan trong ruột : Dicloberl 50, Colmyblu ,Cellartfenac

- Ống tiêm 75 mg/2 ml; 75 mg/3 ml: Diclofenac, Voltaren, Caflaamtil, Clovana, ddtiêm Diclodex ( diclofenac + diclofenac sodium + lidocaine hydroch )

-Viên đạn 25 mg; 100 mg: Diclofenac

-Thuốc nước nhỏ mắt 0,01% : Voltaren ophtha , Naclof, Voltamicin

-Thuốc gel để xoa ngoài 10 mg/g : Voltaren Emulgel ,Diclofenac Stada® Gel

1.3 Một số yếu tố ảnh hưởng đến sự giải phóng và hấp thu của dược chất dưới dạng thuốc dùng qua da

1.3.1 Ảnh hưởng của yêu tố sinh lý:

a Loại da và tình trạng da:

Loại da có ảnh hưởng lớn tới tính thấm và khả năng hấp thu thuốc qua da Loại da khô,nghèo mỡ và nước thích hợp với dạng thuốc mỡ sử dụng tá dược thân dầu và nhũ tương.Loại da trơn nhờn ( da " dầu " ) thường khó thấm và hấp thu dược chất hơn

Người có lứa tuổi khác nhau cũng hấp thu dược chất qua da khác nhau, trước tiên là dokhác nhau về bề dày của lớp sừng Da người trẻ tuổi hấp thu tốt hơn da người cao tuổi.Đặc biệt da trẻ em tiếp nhận rất tốt các các loại hóa chất và dược chất độc mạnh do tỷ lệdiện tích bề mặt của da trên tổng trọng lượng cơ thể rất lớn Mặt khác lớp sừng rất mỏng,

vì vậy có một số dược chất, chẳng hạn như corticoid dùng ngoài tác dụng mạnh(Hacinonid, fluocinolon acetonid ) và các dược chất khác như acid boric, hexaclorophen

có thể gây tác dụng phụ và thậm chí dẫn tới tử vong ở trẻ em

Mặc dù da nguyên vẹn được coi là hàng rào bảo vệ khá tốt, nhưng cũng có nhiều tác nhân

có thể gây tổn thương da Những người tiếp xúc và làm việc thường xuyên với hóa chất,các acid, kiềm da gần như không còn lớp sừng, vì vậy thuốc dễ thấm qua Khi da bị tổnthương, mất lớp sừng, nhìn chung, tính thấm của nhiều dược chất tăng lên Ngược lại, ở

những vùng da bị sừng hóa, dầy lên, sự hấp thu thuốc qua da sẽ giảm Tuy nhiên cũngphải kể đến các yếu tố khác như bản chất của dược chất và tá dược sử dụng.

b Nhiệt độ bề mặt da và khả năng dãn mạch.

Số lượng thuốc thấm và hấp thu bởi một đơn vị diện tích trong một dơn vị thời gian làhàm số mũ của nhiệt độ da Khi tăng nhiệt độ da( điều kiện bệnh lý, chà xát, băng bó ),

sự hấp thu thuốc sẽ tăng lên Lý do là khi nhiệt độ tăng( cả nhiệt độ da và nhiệt độ thuốc )

sẽ làm giãn mạch, tăng hoạt động tuần hoàn làm cho sự chênh lệch nồng độ hoạt chấttrên, dưới da sẽ cao, vì vậy làm tăng tốc độ khếch tán qua da

c Mức độ hydrat hóa lớp sừng:

Là một trong những yếu tố quan trọng đối với sự thấm và hấp thu thuốc Da ẩm ( mức

độ hydrat hóa cao ) làm tăng khả năng hấp thu Chẳng hạn băng bó sau khi bôi thuốc làmtăng lượng thuốc hấp thu tới 4- 5 lần Khi da được bão hòa nước, lớp sừng sẽ trươngphồng, mềm da và dễ dàng cho thuốc thấm qua

1.3.2 Ảnh hưởng của các yếu tố công thức, kỹ thuật bào chế

Tính chất lý hóa của dược chất: là yếu tố có ý nghĩa căn bản đối với sự giải phóng thuốc rakhỏi tá dược (cốt thuốc), cả mức độ và tốc độ; do đó ảnh hưởng tới mức độ và tốc độ hấpthu dược chất qua da Bao gồm một số vấn đề như độ tan, tính đa hình, kích thước tiểuphân, pH, hệ số khếch tán, hệ số phân bố, nồng độ, mức độ phân ly, bản chất hóa học (dẫnchất, đồng phân )

 Ảnh hưởng của độ tan:

Độ tan của một dược chất quyết định mức độ và tốc độ giải phóng nó ra khỏi tá dược

Do đó quyết định mức độ và tốc độ hấp thu thuốc qua da Trong thực tế sử dụng, điềutrị, nhiều chế phẩm như mỡ, kem gel, chứa nhiều nhóm dược chất ít tan hoặc thực tếkhông tan như các thuốc chống nấm,corticoid dùng ngoài, chống viêm không steroid

Để tăng độ tan của dược chất ít tan,nhằm cải thiện khả năng giải phóng và SKD củadạng thuốc, có thể áp dụng nhiều biện pháp Một số biện pháp được sử dụng là:

* Giảm kích thước tiểu phân tới mức tối đa Cụ thể là : Dùng nguyên liệu dưới dạng bộtsiêu mịn hoặc siêu siêu mịn

* Dùng các chất diện hoạt: Có thể là diện hoạt ion hóa hoặc không ion hóa, nhằm mụcđích làm tăng tính thấm, tăng độ tan của dược chất ít tan, ví dụ: Tween, polyxamer

* Dùng các dung môi trơ: hòa tan dược chất vào dung môi trơ, sau đó phối hợp với tádược Thường dùng là: Propylen glycol, dimethyl acetamid (DMA), trascutol

* Các chất tạo phức dễ tan: Hay dùng nhất là cyclodextrin và dẫn chất

* Hệ phân tán rắn: Có thể định nghĩa hệ phân tán rắn là hệ trong đó các dược chất ít tanđược hòa tan hay phân tán trong các chất mang trơ, thân nước (carier) hoặc cốt (matrix)trơ, có tính thân nước cao do chứa nhiều nhóm thân nước trong phân tử

 Ảnh hưởng của hệ số khếch tán, pH và mức độ ion hóa:

Cơ chế chính của sự hấp thu thuốc qua da là sự khếch tán thụ động, vì vậy trong đa sốcác trường hợp, hằng số tốc độ hấp thu thuốc qua da là hàm số của hệ số phân bố và hệ

số khếch tán Hệ số khếch tán thể hiện khả năng của các phân tử chuyển từ vùng cónồng độ cao sang vùng có nồng độ thấp, do đó xác định khả năng đâm xuyên qua lớpsừng của dược chất Tăng hệ số khếch tán khi sử dụng các dung môi trung gian, các tádược khác nhau, các dẫn chất khác nhau của cùng một dược chất có hệ số khếch tánkhác nhau, phụ thuộc vào khả năng ion hóa của dược chất và pH của hệ

Với các dược chất có tính acid yếu hay kiềm yếu thì mức độ ion hóa phụ thuộc vào pHmôi trường Tính thấm qua da của một số dược chất rất khác nhau khi ở dạng ion hóavới dạng không ion hóa

 Ảnh hưởng của hệ số phân bố (K) :

Hệ số phân bố của dược chất trong hai pha khác nhau (dầu- nước) là tỷ số độ tan bãohòa của nó trong hai pha ở cùng điều kiện.

Hệ số phân bố dầu - nước của dược chất có ý nghĩa quan trọng bởi vì nó liên quan trựctiếp đến năng lượng để dược chất đi từ pha này sang pha khác Có thể sử dụng hệ sốphân bố làm thước đo để lựa chọn tá dược cho dạng thuốc hấp thu qua da

Da được cấu tạo bởi nhiều lớp thân dầu, thân nước xen kẽ nhau, cho nên nếu dược chấtchỉ thân dầu hoặc chỉ thân nước (K≥ 1 hoặc K≤ 1) thì sẽ khó thấm qua da Qua thựcnghiệm, người ta nhận thấy, các dược chất có hệ số phân bố có hệ số phân bố dầu- nướcxấp xỉ bằng 1 sẽ dễ hấp thu qua da

 Ảnh hưởng của nồng độ thuốc:

Theo định luật Fick, tốc độ khếch tán tỷ lệ thuận với sự chênh lệch nồng độ dược chấtkhếch tán trên và dưới màng Cũng vì vậy, trong thực tế, người ta thường sử dụng nồng

độ dược chất khá cao để tạo ra sự chênh lệch nồng độ Tuy nhiên cần có sự nghiên cứuđầy đủ mới có thể chọn được nồng độ tối ưu

b Ảnh hưởng của tá dược

Đặc tính của tá dược có ý nghĩa rất lớn đối với mức độ và tốc độ giải phóng dược chấtcũng như mức độ và tốc độ hấp thu dược chất qua da Rõ ràng là tùy thuộc vào bản chấtcủa tá dược sử dụng, có thể làm thay đổi SKD của thuốc

Tá dược thuốc mỡ có ảnh hưởng tới quá trình hydrat hóa lớp sừng, nhiệt độ bề mặt da,

độ bám dính của thuốc trên da Mặt khác, rất nhiều trường hợp độ tan, hệ số phân bố, hệ

số khếch tán của dược chất cũng chịu ảnh hưởng của tá dược Mức độ ion hóa của cácdược chất mang tính acid yếu hoặc base yếu cũng như sự hấp thu của các chất khôngion hóa phụ thuộc vào pH của tá dược Những thuộc tính này dẫn tới làm thay đổi độtan, tốc độ tan của dược chất, do đó trực tiếp ảnh hưởng tới mức độ giải phóng hoạt chấtcũng như mức độ hấp thu thuốc qua da

c Ảnh hưởng của các chất làm tăng hấp thu:

Các chất sử dụng làm tăng hấp thu qua da trong công thức của chế phẩm phải đạt đượccác yêu cầu sau:

+ Không độc, không kích ứng da và niêm mạc

+ Phải tương đối trơ về các mặt ( lý, hóa, vi sinh vật), không có tác dụng dược lý riêng.+ Làm tăng hấp thu với nồng độ tương đối thấp

+ Không gây ra các tương kỵ hoặc tương tác với dược chất hoặc các thành phần khác cótrong chế phẩm

Một số chất làm tăng hấp thu thuốc thường dùng:

- Các chất diện hoạt: với mục đích làm tăng độ tan của dược chất ít tan, làm chất nhũ

hóa, gây thấm và làm tăng hấp thu

Các chất diện hoạt ảnh hưởng tới tính thấm và hấp thu của dược chất vì nó làm giảm khảnăng đối kháng của lớp sừng Chúng tác dụng lên các màng sinh học, vì vậy làm thay đổithành phần và tốc độ của quá trình tổng hợp một vài phospholipid, làm thay đổi quá trìnhhydrat hóa colagen, làm biến tính protein, tăng nhiệt độ bề mặt da, tăng tuần hoàn của hệmạch

- Dung môi:

Một số dung môi hữu cơ được sử dụng như các chất mang đối với các dược chất khácnhau bởi vì nó có thể mang thuốc qua da vào tới hệ tuần hoàn Cơ chế có thể giải thíchnhư sau: Dung môi làm giảm tính đối kháng của da vì nó hòa tan các lipid trong da, làmthay đổi cấu trúc của các lipoprotein, làm tăng quá trình hydrat hóa của da Ngoài ra,dung môi cũng làm tăng độ tan của các dược chất ít tan, do đó làm tăng mức độ, tốc độgiải phóng cũng như mức độ và tốc độ hấp thu.

Các dung môi được coi là vạn năng hay dùng hiện nay là:

Nhiều công trình nghiên cứu đã chứng tỏ rằng DMSO, DMA, DMF làm tăng hấp thu qua

da của nhiều loại dược chất khác nhau như: các barbituric, các steroid, chống viêm khôngsteroid

- Một số chất khác làm tăng hấp thu thuốc:

Cũng như các chất diện hoạt, các dung môi trơ, các chất làm tăng hấp thu qua da ngàycàng được nghiên cứu và sử dụng rộng rãi, nhất là các hợp chất ít thấm qua da như cáccorticosteroid, chống viêm không steroid ( NSAID)

Cơ chế làm tăng hấp thu qua da của các hợp chất này còn chưa rõ ràng Nhưng nhìnchung, nhiều người giải thích là các chất này có tương tác với lipid của lớp sừng, làmgiảm khả năng đối kháng của chúng, giúp dược chất thấm qua dễ dàng hơn

- Ngoài các dung môi đã nói ở trên, các chất làm tăng hấp thu có thể kể tới:

 Các acid béo no và các ester alkyl của chúng

 Acid béo không no và các ester alkyl của chúng

 Azon

d Ảnh hưởng của kỹ thuật bào chế:

Phương pháp bào chế có ý nghĩa rất căn bản đối với mức độ và tốc độ giải phóng củahoạt chất ra khỏi tá dược Do đó ảnh hưởng tới SKD của chế phẩm Bởi vì biện pháp kỹthuật xác định trạng thái lý, hóa của dược chất ( phân tử, ion )

Điều kiện sản xuất, máy móc và trang thiết bị cũng có ý nghĩa đối với quá trình phân tán,hòa tan dược chất vào trong hệ nói chung Chẳng hạn như: chế độ gia nhiệt, khuấy trộn,hút không khí

Ngoài ra, còn phải kể tới chất lượng vật liệu dùng để chế tạo bao gói trực tiếp sản phẩm

và chế độ bảo quản Các yếu tố này ảnh hưởng trực tiếp tới độ ổn định, chất lượng củachế phẩm

1.3.4 Một số công trình nghiên cứu về giải phóng và hấp thu thuốc qua da của natri

diclofenac

- Trong nước:

* Nguyễn Tuấn Thịnh tiến hành nghiên cứu bào chế thuốc mỡ natri diclofenac 1%, kết

quả nghiên cứu cho thấy: Khả năng giải phóng của NaD ra khỏi tá dược thuốc mỡđược sắp xếp theo thứ tự sau:

Tá dược thân dầu < tá dược khan < Tá dược nhũ tương < Tá dược thân nước < Tádược emugel

Trong trường hợp này, độ tan của NaD trong tá dược thân nước lớn hơn so với tá dượcnhũ tương, tá dược khan và tá dược thân dầu Trong tá dược thân nước, thuốc mỡ cócấu trúc kiểu dung dịch Trong tá dược nhũ tương, tá dược emugel, thuốc mỡ có cấu

trúc kiểu hỗn dịch Như vậy, thuốc mỡ có cấu trúc kiểu dung dịch ưu điểm hơn so vớithuốc mỡ kiểu nhũ tương và hỗn dịch.

Từ kết quả thực nghiệm cho thấy: đối với tá dược nhũ tương, tá dược emugel phươngpháp hòa tan (PPHT) và phương pháp phân tán (PPPT) có sự ảnh hưởng đến tốc độcũng như mức độ giải phóng của NaD ra khỏi hệ tá dược PPHT ưu điểm hơn trongvấn đề giải phóng dược chất so với PPPT, tuy nhiên trong một số trường hợp dượcchất không bền ở dạng dung dịch thì PPPT lại tốt hơn

Trong các tá dược trên, tá dược emugel và gel carbopol là những hệ tá dược có ýnghĩa thực tế để bào chế dạng thuốc hấp thu qua da của NaD nói riêng và các chấtthích hợp nói chung [1]

* Phạm Thị Lan tiến hành nghiên cứu ảnh hưởng của tá dược và chất làm tăng hấp thuđến khả năng giải phóng và hấp thu của natri diclofenac dưới dạng thuốc qua da: kếtquả cho thấy mức độ giải phóng natri diclofenac ra khỏi các thuốc mỡ chế với tá dượckhác nhau theo thứ tự tăng dần như sau: Tá dược thân dầu < tá dược nhũ tương < tádược emugel< tá dược gel; ảnh hưởng của acid oleic và l- menthol trên khả năng giảiphóng natri diclofenac từ thuốc mỡ: đối với tá dược PEG và gel carbopol, l- menthol

có tác động tốt hơn acid oleic [3]

- Quốc tế:

* Arora P và cộng sự tiến hành nghiên cứu công thức thuốc mỡ có chứa diclofenacdiethylamine được chuẩn bị với tỷ lệ khác nhau của polyvinylpyrrolidone (PVP) vàethylcellulose (EC) Kết quả cho thấy tỷ lệ PVP: EC =1: 2 là lựa chọn tốt nhất trongcác công thức nghiên cứu [6]

* Nghiên cứu của Ed Kisak Jagat Singh và cộng sự :gel chứa natri diclofenac 1-5%w/w , DMSO 30-60% w/w , ethanol 1-50% w/w , PG 1-15% w/w ,tá dược tạo gel(cellulose polyme, carbomer polyme, polyvinyl alcohol, poloxamers, polysaccharides)

có tỷ lệ thích hợp, nước vừa đủ 100% Kết quả tạo gel có độ nhớt 10-50000cps, pH

6-10 và hàm lượng NaD giảm hơn 0,04% sau 6 tháng bảo quản [7]

* Nghiên cứu của Chul Soon Yong và các cộng sự: Trong công thức của gel có chứapoloxamer và ít hơn 1%NaCl thì làm giảm nhiệt độ đông đặc của gel,thể chất gel ổnđịnh,tăng thời gian tác dụng của chế phẩm [8]

* Nokhodchi và cộng sự tiến hành nghiên cứu ảnh hưởng của terpene đối với sự thấm

và hấp thu thuốc qua da của NaD từ hỗn hợp ethanol: glycerin: đệm phosphate =(60:10:30) Sử dụng các terpene khác nhau (menthone, limonenoxide, carvone,nerolidol, famsol) với tỷ lệ 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2.5 % v/v sử dụng thiết bị Franz để đánhgiá Kết quả là ở nồng độ cao nhất của terpene 2.5% v/v ảnh hưởng tới tác dụng củaNaD theo thứ tự nerolidol > farnesol > carvone > methone > limonenoxide Còn khinông độ của terpene là 0.25% thì farnesol > carvone > nerolidol > menthone >limonenoxide Như vậy không tồn tại mối tương quan giữa nồng độ terpene và tỷ lệthấm thuốc qua da.Việc dùng nerolidol làm tăng hệ số thấm của NaD lên 198 lần,farnesol là 78 lần [9]

* M.L Gonza´lez-Rodrı´guez và cộng sự tiến hành nghiên cứu ảnh hưởng củaalginate/ chitosan tới sự giải phóng của natri diclofenac: khi thêm Alginate/chitosanthì pH tăng 6,4-7,2 giúp cho tốc độ giải phóng dược chất tăng lên [10]

*Young-Joon Park và cộng sự tiến hành nghiên cứu ảnh hưởng của NaCl tới sự giảiphóng,hấp thu và tác dụng của Na Diclofenac trong tá dược poloxamer

[natri diclofenac/poloxamer407/poloxamer188 /NaCl (2.5/15/17/0.8%)] Kết quả thuốchấp thu nhanh và có tác dụng tốt [11]

* Jean-Luc Kienzler và cộng sự nghiên cứu sinh khả dụng và dược động học của gelnatri diclofenac 1% so với thuốc uống dạng viên nén 50mg trên người tình nguyệnkhỏe mạnh Ba nghiên cứu ngẫu nhiên trên người tình nguyện (n= 40) được tiến hànhtrong 7 ngày dùng diclofenac: (a) gel bôi cho khớp gối 4 lần/ngày (4g trong 400cm2

diện tích bề mặt da) (b) gel bôi cho khớp gối và khớp tay 4 lần/ngày(12g trong1200cm2 diện tích bề mặt da), và (c) 150mg đường uống chia 50mg viên nén 3 lầntrong ngày 39 người tham gia áp dụng cả ba cách Lượng thuốc vào cơ thể theo (c)

nhiều hơn so với cách điều trị (a) và (b) Tuy nhiên uống diclofenac gây ức chế tiểucầu, enzym cyclooxygenase COX-1 và COX-2 nhiều hơn so với khi dùng tại chỗ Tácdụng phụ gặp ở gel natri diclofenac thấp hơn 5-17 lần so với dạng thuốc viên.

* Carlos bregni và cộng sự nghiên cứu sự giải phóng diclofenac từ tá dược tạo gelcarbomer: tá dược tạo gel là carbopol 974 P và dẫn chất carbopol mới là Ultrez 21.Thành phần trong công thức có hoặc không có polymer kết dính sinh học(Polycarbophil AA-1) và chất diện hoạt Miglyol 840 Nghiên cứu độ ổn định của dượcchất trong 1 năm Đánh giá sự giải phóng natri diclofenac bằng bình franz Khi thêmpolycarbophil AA-1 vào công thức gel làm tăng độ nhớt của gel và giảm khả năng giảiphóng của dược chất

* Selcan và các đồng sự nghiên cứu ảnh hưởng của Lypogel đối với SKD của natridiclofenac trong điều trị đau khớp: Các thuốc chống viêm không steroid có tác dụngđiều trị viêm khớp mãn tính, ví dụ như natri diclofenac nhưng có một số tác dụng phụnghiêm trọng Các ứng dụng thông thường và sự kết hợp của các thành phần trongcông thức thuốc dựa trên dạng bào chế liposome có thể làm giảm tác dụng phụ và tăngtác dụng của thuốc bằng cách giảm sự có mặt của thuốc trong hệ tuần hoàn và tăngcường sự tích tụ và thời gian lưu thuốc tại các tổ chức viêm Ở đây, tác dụng chốngviêm hiệu quả của gel natri diclofenac có chứa lipogel trong công thứcL1J1(DMPC:DCP:CHOL (7:1:2) + C-940) đã được đánh giá và thấy rằng L1J1 có tácdụng chống viêm tốt hơn ở liều điều trị đơn độc so với các sản phẩm đã có trên thịtrường, VE-CPw, được sử dụng tại chỗ Kiểm tra mô bệnh học ở các mô của khớpthấy rằng khớp được điều trị với L1J1 , có ý nghĩa thống kê (p=0,05)

* Iraji Fariba và cộng sự tiến hành nghiên cứu hiệu quả của gel diclofenac 3% có chứa 2,5% tá dược tạo gel hyaluronan trong điều trị viêm khớp bằng thử nghiệm ngẫu nhiên và thử nghiệm mù kép.64 tổn thương ở 20 bệnh nhân được điều trị với gel diclofenac 3% hoặc giả dược chỉ chứa tá dược hyaluronan trong thời gian 3 tháng Các dữ liệu thu thập được phân tích bằng cách sử dụng biến cố t.

* Judith J May và cộng sự nghiên cứu hiệu quả của gel diclofenac 1% trong điều trị

viêm bao gân duỗi cổ tay ở các vận động viên bơi thuyền 42 vận đông viên được điềutrị viêm bao gân duỗi cổ tay trong khi thi đấu bơi thuyền đơn và đôi Tất cả các đốitượng đều được mát xa, căng cơ trước khi điều trị bởi gel diclofenac 1% hoặc một giảdược

* Rathapon Asasutjarit và cộng sự tiến hành nghiên cứu gel mắt diclofenac: họ lựa

chọn công thức tối ưu và lựa chọn dẫn chất Pluronic f127 trong công thức và tiến hànhkiểm tra tính chất vật lý của gel như pH, điểm nhỏ giọt, điểm đông đặc, thể chất gel vàtính chất lưu biến của gel Nghiên cứu invivo trên mắt thỏ Khi tăng Pluronic F127làm giảm nhiệt độ đông đặc của gel, trong khi dẫn chất Pluronic F68 làm tăng nhiệt độđông đặc của gel Trong nghiên cứu này thì carbopol 940 không ảnh hưởng tới nhiệt

độ đông đặc gel nhưng ảnh hưởng tới pH, thể chất gel Ở nhiệt độ đông đặc 32,6+_1,1 làm ảnh hưởng tới nồng độ của diclofenac nhung nó được công nhận là an toàncho mắt và tăng skd của thuốc Tuy nhiên không thể tiệt khuẩn bằng nhiệt độ

* H Richard Barthel và cộng sự nghiên cứu việc kiểm soát diclofenac trong gel bôi

trong điều trị viêm xương khớp: Tiến hành nghiên cứu ngẫu nhiên hoặc mù đôi, 492người lớn trên 35 tuổi với các triệu chứng viêm khớp đầu gối trên 6 tháng, dùng geldiclofenac 4 lần/ ngày trong 12 tuần,chia 2 nhóm: nhóm sử dụng gel diclofenac 1%(n= 254) và nhóm sử dụng giả dược (n= 238) Kết quả sau 12 tuần nhóm sử dụngdiclofenac triệu chứng đau giảm so với nhóm dùng giả dược với ý nghĩa thống kê làp= 0,01, tác dụng phụ ở nhóm diclofenac là 5,1% nhóm 2 là 2,5% Tỷ lệ mắc rối loạnđường tiêu hóa ở nhóm 1 la 5,9% và nhóm 2 la 5% Như vậy trong 3 tháng điều trị vớigel diclofenac đã cải thiện được các triệu chứng đau của viêm khớp và có ý nghĩathống kê trong các nghiên cứu

* Anroop Nair và cộng sự nghiên cứu ảnh hưởng của chất trợ thấm trong việc vận

chuyển và lưu giữ metoprolol trên da Công thức gel gồm các tá dược tạo gel( carbopol, HPMC, CMC) chất tăng tính thấm ( 5% Natri lauryl sulfat (SLS), dimethyl