hóa dược kháng sinh họ betalactam

 Các ADR khác có thể gặp là gây chảy máu do tác dụng chống kết tập tiểu cầu của một số cephalosporin; rối loạn tiêu hoá do loạn khuẩn ruột với loại phổ rộng... Phân nhóm Các loại thuốc

CHÀO MỪNG THẦY VÀ CÁC BẠN ĐẾN VỚI BÀI THUYẾT TRÌNH

CỦA NHÓM CHÚNG EM

KHÁNG SINH

HỌ β-LACTAM

Tổ 2 Lớp CĐD5A 2015-2018

GVHD: Th Nguyễn Đình Hiếu

1 Đại cương

1.1 Cấu trúc

Azetidin-2- on + thiazolidin → cấu trúc penam

(nhóm penicillin)

Azetidin- 2- on + dihydrothiazin → cấu trúc cephem (nhóm cephalosporin )

Azetidin-2-on đứng riêng rẽ → cấu trúc monobactam

Hoạt tính kháng khuẩn phụ thuộc vào:

 Vòng β-lactam.

 Một nhóm chức có tính acid trên N hoặc C2.

 Nhánh bên acylamin.

 Sự kết hợp dị vòng β -lactam với một dị vòng khác, cấu dạng

của 2 hoặc nhiều carbon bất đối

1.2 Quan hệ cấu trúc – hoạt tính

 Ức chế hoạt động của các transpeptidase, còn được gọi là các PBP (Penicillin

Binding Proteins).

 Hoạt hóa hệ thống thủy giải ở tế bào vi khuẩn

1.3 Cơ chế tác dụng

 Đề kháng enzym: VK tiết ra beta lactamase, thủy phân vòng β-lactam.

 Đề kháng không enzym: VK thay đổi tính thẩm thấu của màng tế bào, biến

mất hoặc biến đổi các transpeptidase.

1.4 Cơ chế đề kháng

1.6 Tác dụng không mong muốn (ADR)

 Dị ứng với các biểu hiện ngoài da như mề đay, ban đỏ, mẩn ngứa, phù Quincke gặp với tỷ lệ cao Trong các loại dị ứng, sốc phản vệ là ADR nghiêm trọng nhất có thể dẫn đến tử vong.

 Tai biến thần kinh với biểu hiện kích thích, khó ngủ Bệnh não cấp là ADR thần kinh trầm trọng (rối loạn tâm thần, nói sảng, co giật, hôn mê), tuy nhiên tai biến này thường chỉ gặp ở liều rất cao hoặc ở người bệnhngười bệnh suy thận do ứ trệ thuốc gây quá liều.

 Các ADR khác có thể gặp là gây chảy máu do tác dụng chống kết tập tiểu cầu của một số cephalosporin; rối loạn tiêu hoá do loạn khuẩn ruột với loại phổ rộng.

 Năm 1929, Flemming ly trích được

benzyl penicillin từ môi trường nuôi

cấy Penicillium notatum.

2 Nhóm Penicillin

bán tổng hợp.

2.1 Đặc điểm chung

2.1.1 Cấu trúc

Các penicillin là những amid của acid 6-amino penicillanic (6-APA).

2.1.2 Điều chế

 Phương pháp sinh học

 Các penicillin thiên nhiên có được từ môi trường nuôi cấy Penicillium notatum

như penicillin G (benzyl penicillin) và penicillin V (phenoxy methyl penicillin).

 Người ta thêm vào môi trường nuôi cấy các tiền chất để có được penicillin mong muốn

 Ngày nay bằng phương pháp đột biến (dùng tia X hoặc tia cực tím), người ta có thể tạo được những chủng Penicillium cho năng suất cao hơn.

 Phương pháp bán tổng hợp

Từ 1950, xuất hiện những penicillin bán tổng hợp có thể uống được, kháng

Quá trình bán tổng hợp bao gồm 2 giai đoạn:

Giai đoạn tạo 6APA

Giai đoạn acyl hóa 6APA

 Tính chất hóa học

 Các penicillin có khả năng tạo muối natri và kali tan trong nước

 Các penicillin cũng có khả năng tạo muối với các amin

 Nhóm acid của các penicillin có thể phản ứng tạo thành những este

 Tính không bền của vòng β-lactam

 Sự phân hủy trong môi trường kiềm: được ứng dụng để định lượng các

penicillin bằng phương pháp oxy hóa khử (phương pháp iod) hoặc phương pháp chuẩn

độ điện thế [dung dịch chuẩn độ: Hg (II) nitrat].

Sự không bền của vòng –lactam đối với các tác nhân ái nhân

Sự không bền của vòng –lactam đối với các tác nhân ái nhân

Về mặt sử dụng, kháng sinh β-lactam tạo chất bất hoạt khi trộn cùng hoạt chất mang tính kiềm trong ống tiêm.

không hoạt động

Nếu tác nhân ái nhân là hydroxylamin (NH2OH), sản phẩm tạo thành là dẫn chất của acid hydroxamic, tạo phức đỏ với Fe3+ hoặc xanh ngọc với Cu2+.

NH

CH 3 COOH

H

CH 3

C R O

D D

 Sự phân hủy trong môi trường acid : Trong dung dịch acid, sự thủy giải của penicillin rất phức tạp Những ion kim loại như Hg, Zn, Cu xúc tác sự phân hủy penicillin.

Sự không bền của β -lactam trong môi trường acid

Sự không bền của β -lactam trong môi trường acid

 Phương pháp sắc kí lỏng hiệu năng cao (HPLC).

 Phương pháp chuẩn độ điện thế với dung dịch chuẩn độ Hg(NO3)2

2.1.4 Kiểm nghiệm

Phổ kháng khuẩn hẹp, chủ yếu trên:

Cầu khuẩn gram dương: tụ cầu không tiết penicillinase, liên cầu, phế cầu (khuynh hướng tăng MIC và xuất hiện những chủng đề kháng)

Cầu khuẩn gram âm: lậu cầu (khuynh hướng tăng MIC và xuất hiện những chủng đề kháng)

Xoắn khuẩn: xoắn khuẩn giang mai, Leptospira và Borelia

Bán tổng

hợp

Từ penicillin G gồm azidocillin, clometocillin

Từ penicillin V gồm pheneticillin, propicillin, phenbenicillin

2.2 Các nhóm penicillin chính

Phân

nhóm Các loại thuốc Phổ kháng khuẩn

II Methicillin, oxacillin, cloxacillin,

dicloxacillin, fluocloxacillin

Phổ hẹp gần giống penicillin nhóm I, nhưng do có khả năng kháng penicilinase

nên có tác dụng trên các chủng tiết penicillinase như Staphylococcus aureus và

Staphylococcus epidennidis chưa kháng methicillin.

III

A Ampicillin, amoxicillin và các tiền

chất của ampicillin

 Phổ của penicillin G cộng thêm một số vi khuẩn gram âm như Haemophilus,

Escherichia, Proteus mirabilis, Salmonella, Shigella

 Nhóm IIIB: các mầm đề kháng với ampicillin như: Klebsiella, Enterobacter, Proteus indol dương, Serratia, Pseudomonas, vi khuẩn kỵ khí gram dương (Clostridium, Peptococcus, Peptostreptococcus), vi khuẩn kỵ khí gram âm (Bacteroides, Fusobacterium).

 Không tác động: Enterobacter, Serratia, Proteus indol dương, Providencia, Bacillus

pyocyanic.

B N-acyl penicillin: azlocillin,

mezlocillin, piperacillin

2.2 Các nhóm penicillin chính

Phân nhóm Các loại thuốc Phổ kháng khuẩn

IV (α-carboxy

penicillin)

Các penicillin trong cấu trúc chứa nhóm carboxyl trên carbon benzylic: carbenicillin, ticarcillin , carindacillin có hoạt tính trên trực khuẩn mủ xanh

 Tác động giống amino benzylpenicillin đối với cầu khuẩn gram dương, cầu khuẩn gram âm và trực khuẩn gram dương

 Trực khuẩn gram âm: tác động trên những loài nhạy cảm với ampicillin

và thêm những loài như: Pseudomonas aeruginosa, Proteus indol

dương, Enterobacter, Serratia, Providencia, Citrobacter, Acinetobacter,

Yersinia, Klebsiella, Bacteroides fragilis.

 Có hiệu ứng diệt khuẩn đồng vận với aminosid (gentamicin, tobramycin) trên trực khuẩn mủ xanh đa đề kháng

 Ticarcillin có hoạt tính tốt hơn carbenicillin trên trực khuẩn mủ xanh

2.2 Các nhóm penicillin chính

Phân nhóm Các loại thuốc Phổ kháng khuẩn

Phân nhóm Các loại thuốc Phổ kháng khuẩn

VI (Amidino

penicillin)

Mecillinam (tiêm) vàtiền chất của nó là pivmecillinam (uống)

 Phổ kháng khuẩn hẹp, tập trung chủ yếu trên vi khuẩn gram âm

 Rất nhạy cảm: Escherichia coli.

 Nhạy cảm: Yersinia, Salmonella, Shigella, Enterobacter, Citrobacter, Klebsiella (không sản xuất hoặc sản xuất yếu penicillinase)

 Nhạy cảm không thường xuyên: Proteus, Providencia, Serratia…

 Đề kháng với Haemophilus và Pseudomonas

 Amidinopenicillin có hoạt tính rất yếu khi dùng một mình

2.2 Các nhóm penicillin chính

2.3 Một số penicillin thông dụng

3 Nhóm Cephalosporin

trường nuôi cấy Cephalosporium acremonium

X = S: cephalosporin, phân biệt tùy thuộc R7 (R7 = H : cephalosporin; R7 = OCH3 : cephamycin); X = O : oxacephem; X = CH2 : carbacephem

3.1 Đặc điểm chung

3.1.1 Cấu trúc

Tuy không được sử dụng trong lâm sàng, nhưng sự phát hiện cephalosporin có ý nghĩa quan trọng trong việc bán tổng hợp hàng loạt các cephalosporin về sau.

3.1.2 Điều chế

Tất cả các cephalosporin sử dụng trong điều trị

đều được điều chế bằng phương pháp bán tổng hợp:

 Từ cephalosporin C

 Từ penicillin

Bán tổng hợp từ cephalosporin C

Bán tổng hợp từ penicillin

3.1.3 Tính chất

Các cephalosporin thường ở dạng bột tinh thể trắng hoặc có màu nhẹ, không mùi hoặc có mùi thoảng nhẹ Vài cephalosporin có mùi lưu huỳnh (ví dụ cefalexin, cefradin…)

Phổ UV: 260 nm và 220 nm

Phổ IR: như trường hợp penicillin

 Tính không bền của vòng β-lactam

 Sự tấn công của các tác nhân ái nhân (AN):

 Các alcol (alcol phân) tạo các este của acid cephalosporinic.

N

H

H N

N

H

H N R

H

acid hydroxamic

 Sự tấn công của tác nhân ái điện tử (AE): các cephalosporin bền hơn các penicillin trong môi trường acid

 Phản ứng của chuỗi acylamino

3.1.4 Kiểm nghiệm

 Phổ IR, UV.

 Sắc ký lớp mỏng.

 Phản ứng với acid sulfuric-formaldehyd

 Phản ứng của ion (Na là chủ yếu)

 Phương pháp sắc kí lỏng hiệu năng cao (HPLC).

 Kiểm tinh khiết

 pH dung dịch

 Năng suất quay cực

 Cephalosporin thế hệ 1 và 2 được dùng trong dự phòng phẫu thuật nhất là

những trường hợp có nguy cơ nhiễm Staphylococcus sau mổ.

điều trị những nhiễm trùng chưa xác định nhưng đặc biệt nặng: nhiễm trùng não, đường tiểu trên, sản phụ khoa, hô hấp, tiêu hóa hoặc vùng bụng, nhiễm trùng máu mắc phải tại bệnh viện…

3.1.6 Công dụng

Thế hệ Các loại thuốc Phổ kháng khuẩn

I

1 cephalotin, cephapirin,

cephacetril

 Cầu khuẩn gram dương, gram âm và vài trực khuẩn gram âm.

 Tụ cầu khuẩn: hầu hết nhạy cảm (trừ tụ cầu kháng methicillin)

 Trên Enterobacterie:

 Công hiệu trên E.coli, Klebsiella pneumoniae, Salmonella…

 Không có hoạt tính trên trực khuẩn gram âm sản xuất

cephalosporinase: Enterobacter, Serratia, Providencia,

Thế hệ Các loại thuốc Phổ kháng khuẩn

II

Cefamandol, Cefuroxim, Cefuroxim acetyl, Cefoxitin, Cefaclor

- Hoạt tính yếu hơn cephalosporin thế hệ I trên cầu khuẩn gram dương, nhưng mạnh hơn trên cầu khuẩn gram âm (đặc biệt là cầu khuẩn kháng penicillin)

- Hoạt tính tốt đối với vi khuẩn gram âm (gram âm đường ruột đề kháng với cephalosporin I) mắc phải tại bệnh viện

- Cefoxitin có hoạt tính trên vi khuẩn yếm khí Bacteroides

fragilis.

3.2 Các nhóm Cephalosporin chính

Thế hệ Các loại thuốc Phổ kháng khuẩn

III

Nhóm cephalosporin:

 α-Sulfo cephalosporin: Cefsulodin

 Ureido cephalosorin: Cefoperazon

Các cephalosporin thế hệ 3 nói chung có hoạt tính kém hơn thế

hệ 1 trên cầu khuẩngram dương nhưng có hoạt tính mạnh trên vi khuẩn họ Entcrobactcriaccac (mặc dù hiện nay các chủng vi khuẩn thuộc

họ này đang gia tăng kháng thuốc mạnh mẽ do khả năng tiết lactamase) Một số các thuốc như ceftazidim và cefopcrazon có hoạt tính trên P aeruginosa nhưng lại kém các thuốc khác trong cùng thể hệ 3 trên các cầu khuẩn gram dương

β-Nhóm cephamycin

Nhóm oxacephamycin: moxalactam (Latamoxef)

3.2 Các nhóm Cephalosporin chính

Thế hệ Các loại thuốc Phổ kháng khuẩn

 Hoạt tính trên Enterobacterie cũng rất tốt gồm cả những chủng tiết β-lactamase

 Hoạt tính tốt trên Pseudomonas aeruginosae.

Cefepim  Hoạt tính kém hơn trên S aureus so với cefpirom, nhưng tốt hơn so với ceftazidim.

 Hoạt tính trên Enterobacterie và P aeruginosae tương tự cefpirom.

3.2 Các nhóm Cephalosporin chính

Nghiên cứu biến đổi cấu trúc hóa học của penicilin và cephalosporin đã tạo thành một nhóm kháng sinh beta-lactam mới, có phổ kháng khuẩn rộng, đặc biệt có hoạt tính rất mạnh trên vi khuẩn gram âm – đó là kháng sinh nhóm carbapenem.

4 Nhóm Carbapenem

Tên kháng sinh Phổ kháng khuẩn

Imipenem

Phổ kháng khuẩn rất rộng, bao gồm:

- Cầu khuẩn gram dương: Staphylococcus nhạy meticillin (Staphylococcus kháng meticillin đề kháng với imipenem), Strepococcus (kể cả nhóm D), Pneumococcus, Enterococcus

- Cầu khuẩn gram âm: Neisseria

- Trực khuẩn gram dương: Clostridium, Listeria monocytogenes…

- Trực khuẩn gram âm: H influenzae, E coli, Klebsiella, Proteus mirabilis, Enterobacter, Citrobacter, Serratia,

Proteus vulgaris, Bacteroides fragilis, Acinetobacter, P aeruginosae.

Meropenem

Phổ tác dụng tương tự imipenem, có tác dụng trên một số chủng Gram(-) như P aeruginosa, kể cả đã kháng imipenem

Doripenem

- Phổ tác dụng tương tự imipenem và meropenem

- Tác dụng trên vi khuẩn Gram-dương tương tự imipenem, tốt hơn so với meropenem và ertapenem

Ertapenem

Phổ tác dụng tương tự các carbapenem nhưng tác dụng trên các chủng Pseudomonas và Acinetobacler yếu hơn so với

các thuốc cùng nhóm

5 Nhóm Monobactam

Chất điển hình của nhóm này là aztreonam.

hơn với phổ của kháng sinh nhóm aminoglycosid Thuốc chỉ có tác dụng trên vi khuẩn gram

âm, không có tác dụng trên vi khuẩn gram dương và vi khuẩn kỵ khí Tuy nhiên, hoạt tính rất

mạnh trên Enterobacteriaceae và có tác dụng đối với P aeruginosa.

6 Nhóm các chất

ức chế β-lactamse

Các chất này cũng có cấu trúc β-lactam, nhưng không có hoạt tính kháng khuẩn,

mà chỉ có vai trò ức chế enzym β-lactamase do vi khuẩn tiết ra Các chất hiện hay được

sử dụng trên lâm sàng là acid clavulanic, sulbactam và tazobactam.

Bài thuyết trình của nhóm

đến đây là hết.

Xin chân thành cảm ơn

thầy và các bạn

đã chú ý lắng nghe.