Thuốc điều chỉnh rối loạn tiêu hóa

Thuốc làm giảm tiết HCl và pepsin dạ dày Thuốc kháng histamin H2 * Cimetidin - Cơ chế tác dụng + Cụng thức cấu tạo giống histamin tranh chấp trên receptor H2 tại dạ dày tiết acid + Các n

A Thuèc ch÷a viªm loÐt d¹ dµy-t¸ trµng

(ANTIULCER AGENTS)

1 Đại cương

2 Điều trị loét

dạ dày-tá tràng

4

Nội dung trình bày

A Thuốc chữa viêm loét dạ dày-tá tràng

B Thuốc điều chỉnh chức năng vận động

và bài tiết đường tiêu hóa

3

Mục tiêu học tập

Sau khi học xong bài này sinh viên phải:

1 Nêu được cơ chế tác dụng, tác dụng không mong muốn và áp dụng lâm sàng của các thuốc kháng acid tại chỗ, thuốc kháng H2 và thuốc ức chế bơm H+/ K+- ATPase.

2 Phân tích được vị trí tác dụng và chỉ định của các thuốc gây nôn và chống nôn

3 Phân tích được cơ chế, chỉ định và áp dụng điều trị của các thuốc nhuận tràng và tẩy

4 Phân biệt được cơ chế của các thuốc lợi mật và thông mật, cho ví dụ và áp dụng

2

THUỐC ĐIỀU CHỈNH

RỐI LOẠN TIÊU HÓA

TS.Trần Thanh Tùng

Bộ môn Dược lý Đại học Y Hà Nội

1

ở dạ dày 6

øc chÕ b¬m proton

2 ĐIỀU TRỊ VIÊM LOÉT DẠ DÀY-TÁ TRÀNG 2.1 Chèng c¸c yÕu tè x©m h¹i:

+ Kh¸ng acid: toµn th©n & t¹i chç + Gi¶m tiÕt acid vµ pepsin: kh¸ng histamin H2,

+ C¸c kh¸ng sinh diÖt HP

2.2 T¨ng c−êng c¸c yÕu tè b¶o vÖ:

+ Các muối bismuth + Sulcralfat + Misoprostol

8

1 ĐẠI CƯƠNG LoÐt d¹ dµy-t¸ trµng lµ hËu qu¶ sù mÊt c©n b»ng gi÷a:

YÕu tè b¶o vÖ

YÕu tè x©m h¹i Lớp nhày-bicarbonat

Nội sinh: HCl, pepsin, muối mật Lớp tế bào biểu mô

Ngoại sinh: vi khuẩn HP, NSAIDs Prostaglandin corticoid, rượu, cà phê…

1 ĐẠI CƯƠNG

Điều hòa bài tiết H+

1 ĐẠI CƯƠNG

Sinh lý dạ dày 5

Thuèc kh¸ng acid t¹i chç

• Nh«m hydroxyd: Al(OH) 3

Al(OH)3 + 3HCl ↔ AlCl3 + 3H2O

- KÕt tña pepsin

- T¸c dông trung hoµ yÕu nªn kh«ng g©y tiÕt acid håi øng

- T¹o nh«m phosphat ë ruét, kÐo phosphat tõ xư¬ng nªn g©y nhuyÔn xư¬ng

- KÕt hîp víi protein ruét nªn hay g©y t¸o

Kh¾c phôc: dïng cïng Mg(OH)2

12

Thuèc kh¸ng acid t¹i chç T¹o phøc hîp base kh«ng tan nªn kh«ng cã t¸c dông toµn th©n

• Magnesi hydroxyd: Mg(OH)2

Ở dạ dày, magnesi hydroxyd phản ứng nhanh với acid clohydric:

Mg(OH)2 + 2HCl ↔ MgCl2 + 2H2O

3-

- Mg2+ gi÷ n−ưíc nªn hay g©y tiªu ch¶y

Kh¾c phôc: dïng cïng CaC03 hoÆc Al(OH)3

Kremil-S = 325mg Al(OH)3 + 325mg MgC03

11

Thuèc kh¸ng acid toµn th©n

C¸c thuèc: NaHCO3, CaCO3

§Æc ®iÓm:

- HÊp thu vµo m¸u

- Gi¶i phãng nhanh CO2

dÔ ch¶y m¸u, thñng æ loÐt

- T¸c dông nhanh song chãng hÕt

Rebound

- G©y base m¸u

- Gi÷ Na vµ Ca

HiÖn nay Ýt dïng

10

2.1 CHỐNG CÁC YẾU TỐ XÂM HẠI

2.1.1 Thuèc kh¸ng acid (antacid)

Thuèc

Acid

dÞch vÞ Trung

hoµ acid

9

(H2 receptor blockers, H2 antagonists )

* Cimetidin

- Tác dụng không mong muốn và theo dõi sử dụng + Thường gặp:

Tiêu hoá: phân lỏng, buồn nôn Thần kinh: chóng mặt, nhức đầu, đau cơ

+ Dùng lâu: Thiểu năng tình dục, vú to ở đàn ông (Giảm gắn testosteron vào receptor, tăng tiết prolactin,

ức chế CYP chuyển húa estradiol) Giảm bạch cầu, suy tuỷ (có hồi phục)

16

Thuốc kháng histamin H2 (H2 receptor blockers)

* Cimetidin

- Tác dụng

Giảm tiết cả số lượng và nồng độ HCl

Mức độ phụ thuốc vào liều

+ Uống cimetidin liều 200mg: làm tăng PH lên trong 1,5h

+ Uống liều 400mg trước khi đi ngủ sẽ giữ PH dạ dày=3,5 suốt đêm

+ Uống 1000mg/ngày → tỷ lệ liền sẹo 60% sau 4 tuần và 80% sau 8 tuần

15

2.1.2 Thuốc làm giảm tiết HCl và pepsin dạ dày

Thuốc kháng histamin H2

* Cimetidin

- Cơ chế tác dụng

+ Cụng thức cấu tạo giống histamin tranh chấp trên receptor H2 tại dạ dày tiết acid

+ Các nguyên nhân gây tăng tiết histamin tại dạ dày:

cường pgc, thức ăn,

14

Thuốc kháng acid tại chỗ

Thuốc thường dùng

• Mg(OH)2: tiêu chảy

• Al(OH)3: táo

Phối hợp:

400mg Mg(OH)2 + 400mg Al(OH)3

= MAALOX

Nhắc BN: Nhai kỹ trước khi nuốt

13

chuyển thành sản phẩm thuốc

20

Thuốc ức chế bơm proton (PPI)

Lịch sử nhóm thuốc PPIs

Từ năm 1967 bắt đầu nghiên cứu thuốc ức chế bơm proton nhưng không thành công khi muốn

Năm 1979 tìm ra omeprazol có tác dụng ức chế bơm proton và không gây độc trên súc vật

Năm 1982 lần đầu công bố nghiên cứu lâm sàng thuốc nhóm PPI:

Omeprazol

PPI=proton pump inhibitors

Các thuốc kháng histamin H2 thế hệ sau

* Ranitidin:

T¸c dông m¹nh h¬n cimetidin 4 -10 lÇn, Ýt

t¸c dông phô h¬n, thêi gian t¸c dông dµi h¬n

* Nizatidin:

T¸c dông tư¬ng ®ư¬ng ranitidin

* Famotidin

M¹nh h¬n cimetidin 30 lÇn Dïng liÒu thÊp,

ngµy 1 lÇn 40mg tr−íc ®i ngñ

- øc chÕ histamin H2 m¹nh nhÊt

- Ýt øc chÕ Cyt P450, Ýt t¸c dông phô nhÊt 19

Các thuốc kháng histamin H2 thế hệ sau

(Ranitidin, Nizatidin, Famotidin)

Nhìn chung là an toàn hơn

- Ít có tác động lên hormon sinh dục nam nên ít gây ra biến chứng

suy giảm ham muốn tình dục ở nam giới

- Ít tác động lên các men chuyển hoá ở gan nên cũng ít ảnh hưởng

tới chuyển hoá các thuốc được sử dụng đồng thời

Đây là hai tác dụng được cải thiện nhất so với cimetidin

18

+ Hai tai biÕn cÇn theo dâi:

TiÕt acid håi øng cña d¹ dµy

Ung thư- d¹ dµy: Vi khuÈn t¹o nitrosamin tõ thøc ¨n

- Chỉ định

+ Loét dạ dày- tá tràng lành tính

+ Bệnh trào ngược dạ dày- thực quản (GERD)

+ Hội chứng tăng tiết acid dịch vị (Zollinger- Ellison)

+ Làm giảm tiết acid dịch vị trong một số trường hợp loét đường tiêu hóa

khác có liên quan đến tăng tiết dịch vị

+ Làm giảm các triệu chứng rối loạn tiêu hóa do thừa acid dịch vị

GERD = Gastroesophageal reflux disease

17

Thuốc ức chế bơm proton (PPI)

Chỉ định

- Loét dạ dày- tá tràng lành tính

- Phòng và điều trị các trường hợp loét do dùng thuốc NSAIDs

- Bệnh trào ngược dạ dày- thực quản (GERD)

- Hội chứng Zollinger- Ellison

- Esomeprazol có thêm tác dụng: Diệt HP và ngăn ngừa nguy cơ tái nhiễm ở bệnh nhân loét dạ dày-tá tràng (Phối hợp với kháng sinh)

Chống chỉ định: quá mẫn với thuốc Thận trọng: bệnh gan, phụ nữ có thai hoặc cho con bú Phải loại trừ khả năng ung thư dạ dày trước khi dùng 24

Thuốc ức chế bơm proton (PPI)

Tác dụng không mong muốn

- Nói chung thuốc dung nạp tốt

- Có thể gặp: khô miệng, rối loạn tiêu hóa, đau đầu, chóng mặt, tăng

enzym gan, rối loạn thị giác, thay đổi về máu, viêm thận, liệt dương,

dị ứng

- Tăng nguy cơ gây ung thư dạ dày

(làm giảm độ acid dạ dày → tăng nguy cơ nhiễm khuẩn tiêu hóa)

- Viêm đại tràng giả mạc do Clostridium difficile

- Tăng nguy cơ gãy xương khi dùng kéo dài trên người già

23

Thuốc ức chế bơm proton (PPI)

- Tác dụng và cơ chế + Thuốc ức chế bơm proton là những “tiền thuốc” (prodrug) + Ở tế bào thành dạ dày: thuốc chuyển thành các chất có hoạt tính, gắn vào bơm proton, ức chế đặc hiệu và không hồi phục bơm → làm giảm bài tiết acid do bất kỳ nguyên nhân nào Tác dụng mạnh hơn

nhóm thuốc kháng histamin H2 + Rất ít ảnh hưởng đến: khối lượng dịch vị, sự bài tiết pepsin, yếu tố nội tại của dạ dày

+ Dùng một liều, bài tiết acid dạ dày bị ức chế trong 24 giờ

Parietal cell: tế bào thành

Thuốc ức chế bơm proton (PPI)

PPI

(-)

Omeprazol là thuốc được phát PPI=proton pump inhibitors minh đầu tiên

21

2.1.3 Kháng sinh diệt Helicobacter pylori Test HP(+) → dùng kháng sinh: vết loét liền nhanh và tránh tái phát

* Phác đồ 3 thuốc dùng trong 1 tuần:

1 thuốc ức chế bơm proton + 2 kháng sinh (amoxicilin + clarithromycin hoặc amoxicilin + metronidazol hoặc metronidazol + clarithromycin) VD: lanzoprazol 30mg x 2 lần/ngày + Amoxicilin 1g x 2 lần/ngày + clarithromycin 0,5g x 2 lần/ngày

Phác đồ này diệt H.pylory 85% trường hợp

* Phác đồ 4 thuốc dùng trong 2 tuần:

1 thuốc ức chế bơm proton + muối bismuth + 2 kháng sinh

28

Thuốc ức chế bơm proton (PPI)

C¸c thuèc: omeprazol, lanzoprazol, pantoprazol,

esomeprazol.

27

Thuốc ức chế bơm proton (PPI)

Lưu ý khi sử dụng:

- Thuốc ức chế bơm proton bị phá huỷ trong môi trường acid nên phải dùng dưới dạng viên nang hoặc viên nén bao tan trong ruột Khi uống phải nuốt nguyên cả viên với nước (không nhai, không nghiền)

- Nên uống thuốc 30 phút trước ăn (sáng hoặc tối): cần thời gian chuyển tới tế bào thành ở dạ dày và chuyển thành dạng có hoạt tính

Thức ăn có ảnh hưởng tới hấp thu thuốc

Enteric coated tablets: viên nén bao tan trong ruột 26

Các thuốc ức chế bơm proton thế hệ sau

So sánh với omeprazol:

- Ít hoặc không bị chuyển hóa bởi hệ men

cytocrom P450 trong gan

(Chủ yếu là CYP2C19) nên hạn chế tương

tác với thuốc khác

- Ức chế tiết acid mạnh hơn

- Esomeprazol có tác dụng ức chế tiết acid kéo dài nhờ trong công

thức có đồng phân quang học S

25

2.2 T¨ng cư−êng c¸c yÕu tè b¶o vÖ

* Misoprostol (Cytotec)

- Là prostaglandin E1 tổng hợp

- Tác dụng:

+ Kích thích cơ chế bảo vệ ở niêm mạc dạ dày + Giảm bài tiết acid, làm tăng liền vết loét dạ dày- tá tràng hoặc dự phòng loét dạ dày do dùng thuốc chống viêm phi steroid

- Hấp thu được vào máu → gây tác dụng phụ: tiêu chảy, đầy bụng, khó tiêu, buồn nôn, đau quặn bụng, chảy máu âm đạo bất thường, gây sẩy thai, phát ban, chóng mặt, hạ huyết áp

- Chống chỉ định phụ nữ có thai, cho con bú 32

2.2 T¨ng cư−êng c¸c yÕu tè b¶o vÖ

* Sucralfat (Ulcar, Antepsin)

-Là phức hợp của nhôm hydroxyd và sulfat sucrose

-Ít hấp thu, chủ yếu tác dụng tại chỗ

-Gắn với protein tại ổ loét, bao phủ vết loét, bảo vệ khỏi bị tấn công

bởi acid dịch vị, pepsin và acid mật

-Ngoài ra: kích thích sản xuất prostaglandin (E2, I1,) tại chỗ, nâng pH

dịch vị, hấp phụ các muối mật

- Sucralfat làm giảm hấp thu của nhiều thuốc→ thuốc dùng đồng thời

phải uống trước sucralfat 2 giờ

31

2.2 T¨ng cư−êng c¸c yÕu tè b¶o vÖ

* Các muối bismuth

- Chống chỉ định: quá mẫn với thuốc, suy thận nặng, phụ nữ có thai

- Tác dụng phụ: buồn nôn, nôn, đen miệng, đen lưỡi, đen phân (phản ứng với H2S của vi khuẩn tạo bismuth sulfit có màu đen) -Chế phẩm: Bismuth subcitrat viên nén 120 mg + Uống mỗi lần 1 viên, ngày 4 lần vào 30 phút trước các bữa ăn và 2 giờ sau bữa ăn tối

+ Hoặc mỗi lần uống 2 viên, ngày 2 lần vào 30 phút trước bữa ăn sáng và tối Điều trị trong 4- 8 tuần

30

2.2 T¨ng cư−êng c¸c yÕu tè b¶o vÖ

* Các muối bismuth dùng dạng keo

- Bảo vệ tế bào niêm mạc dạ dày do

+ Tăng tiết dịch nhày và bicarbonat

+ Ức chế hoạt tính của pepsin

+ Bao phủ chọn lọc lên đáy ổ loét, tạo chelat với protein, làm thành

hàng rào bảo vệ ổ loét

+ Diệt H pylori Khi phối hợp với kháng sinh và thuốc ức chế bơm

proton → tăng khả năng diệt khuẩn

- Bismuth dạng keo ít hấp thu qua đường uống (~1%) nên ít gây độc

với liều thông thường

29

1.2 Thuốc làm tăng nhu động ruột

- Thuốc nhuận tràng

Là thuốc làm tăng nhu động ruột già, dùng khi bị táo bón, tránh lạm dụng thuốc vì có thể gây hậu quả hạ kali máu và mất trương lực đại tràng

- Theo cơ chế tác dụng, thuốc nhuận tràng chia thành các nhóm + Thuốc nhuận tràng làm tăng khối lượng phân: methylcellulose

+ Thuốc nhuận tràng kích thích: bisacodyl, glycerin + Chất làm mềm phân: parafin lỏng

+ Thuốc nhuận tràng thẩm thấu: muối magnesi, sorbitol

36

1 Thuốc kích thích và điều chỉnh vận động

đường tiêu hóa

1.1 Thuốc gây nôn

1 Thuốc kích thích và điều chỉnh vận động đường tiêu hóa

- Thuốc gây nôn

- Thuốc làm tăng nhu động ruột

- Thuốc điều hòa chức năng vận động đường tiêu hóa

34

B THUỐC ĐIỀU CHỈNH CHỨC NĂNG VẬN ĐỘNG, BÀI TIẾT ĐƯỜNG TIÊU HÓA

1 Thuốc kích thích và điều chỉnh vận động

đường tiêu hóa

2 Thuốc chống co thắt và làm giảm nhu động

đường tiêu hóa

3 Thuốc chống tiêu chảy

- Thuốc kháng dopamin

- Đối kháng với dopamin chỉ ở ngoại biên

- Chống nôn trung ương: ức chế receptor dopamin vùng nhận cảm hóa học ở sàn não thất IV

(nằm ngoài HRMN)

- Tăng tốc độ đẩy các chất chứa trong

dạ dày xuống ruột

- Tăng trương lực cơ thắt tâm vị,

- Phong bế receptor dopamin

Đối kháng dopamin cả trung ương và ngoại biên

- Ngoại biên tác dụng tương

tự như domperidon

- Có tác dụng an thần

40

1.3 Thuốc điều hòa chức năng vận động đường tiêu hóa

- Làm hồi phục lại nhu động ruột đã bị ỳ, đồng thời hấp phụ hơi,

trung hòa acid

- Điều trị chứng khó tiêu, đầy hơi

Các thuốc:

+ Cường PGC đường tiêu hóa

Prepulsid

+ Tác dụng trên hệ enkephalinergic

Trimebutin (Debridat)

39

1.2 Thuốc làm tăng nhu động ruột

- Thuốc tẩy

Là thuốc tác dụng ở ruột non và ruột già, dùng tống mọi chất chứa trong ruột ra ngoài (chất độc, giun sán), thường chỉ dùng 1 lần

+ Thuốc tẩy muối

ít hấp thu, làm tăng áp lực thẩm thấu, giữ nước, làm tăng thể tích lòng ruột VD magnesi sulfat

liều cao 15-30g với nhiều nước có tác dụng tẩy + Thuốc tẩy dầu

Thường dùng dầu thầu dầu có chứa triglycerid của acid ricinoleic

38

1.2 Thuốc làm tăng nhu động ruột

- Thuốc nhuận tràng

Bisacodyl

- Làm tăng nhu động ruột do kích thích đám rối thần kinh trong thành

ruột, làm tăng tích lũy ion và dịch trong lòng đại tràng

Magnesi sulfat

Là thuốc nhuận tràng thẩm thấu Do ít được hấp thu, magnesi sulfat

làm tăng áp lực thẩm thấu trong lòng ruột, giữ nước, làm tăng thể tích

lòng ruột, gây kích thích tăng nhu động ruột

liều thấp 5g có tác dụng thông mật, nhuận tràng

37

3 Thuốc chống tiêu chảy 3.1 BÖnh tiªu ch¶y ?

Tiêu chảy là sự gia tăng số lần đi tiêu

trong một ngày (trên 3 lần)

Phân chứa trên 90% nước

Nguyên nhân:

nhiễm vi khuẩn, virus, ký sinh trùng, thuốc, rối loạn đường ruột

44

2 Thuốc chống co thắt, giảm nhu động tiêu hóa

2.2 Thuốc chống co thắt cơ trơn đường tiêu hóa

Chống co thắt cơ trơn với cơ chế khác nhau, điều trị triệu chứng các

cơn đau do co thắt đường tiêu hóa, đường mật, sinh dục, tiết niệu

43

2 Thuốc chống co thắt, giảm nhu động tiêu hóa

- Thuốc chống nôn

- Thuốc chống co thắt cơ trơn đường tiêu hóa 2.1 Thuốc chống nôn

- Gây tê ngọn dây cảm giác ở dạ dày

- Thuốc ức chế phó giao cảm

- Thuốc kháng histamin H1

- Thuốc kháng receptor D2 (hệ dopaminergic)

- Thuốc kháng serotonin

- Các thuốc khác

42

Domperidon Metoclopramid

41

ORS cú độ thẩm thấu thấp Cỏc nghiờn cứu cho thấy nhúm trẻ dựng ORS mới làm:

Giảm tới 33% số trẻ phải truyền dịch

Giảm 20% số lượng phõn bài tiết

Giảm 30% số trẻ bị nụn so với nhúm trẻ dựng dung

dịch oresol cũ (cú tỷ trọng cao hơn).

Lưu ý: Oresol được đúng gúi trong giấy nhụm hàn kớn, pha trong nước đun sụi để nguội, khụng được pha đặc hay loóng hơn Dung dịch pha xong chỉ nờn uống trong ngày, qua ngày hụm sau thừa phải đổ đi và pha gúi mới.

48

ORS cú độ thẩm thấu thấp

Năm 2008, WHO và UNICEF lại đưa ra khuyến cỏo dựng oresol cú tỷ trọng thấp (so với oresol cũ)

ORSTTT: ORS thẩm thấu th 47ấp

3.2 Thuốc điều trị tiờu chảy 3.2.1 Thuốc uống bự nước và điện giải

- Thành phần một gúi bột (ORS của Unicef) pha với 1 lớt nước Natri clorid 3,5g; Kali clorid 1,5g; Natribicarbonat 2,5g; Glucose 20,0g

- Cơ chế tỏc dụng: hấp thu của natri và nước ở ruột được tăng cường bởi glucose

- Chỉ định: phũng, điều trị mất nước và điện giải mức độ nhẹ và vừa

- Chống chỉ định: giảm niệu hoặc vụ niệu do giảm chức năng thận, mất nước nặng, nụn nhiều và kộo dài, tắc ruột, liệt ruột

46

3.2 Thuốc điều trị tiờu chảy

Phân loại

- Thuốc uống bự nước và điện giải

- Các chất hấp phụ, bao phủ niêm mạc ruột

- Các chất làm giảm tiết dich ruột, giảm nhu

động ruột

- Các chất là vi khuẩn, nấm

45