Bài giảng thuốc điều chỉnh rối loạn tiêu hóa TS tung

Thuốc thường dùng• MgOH2: tiêu chảy • AlOH3: táo Phối hợp: 400mg MgOH2 + 400mg AlOH3 = MAALOX Nhắc BN: Nhai kỹ trước khi nuốt Thuốc kháng acid tại chỗ 13 * Cimetidin - Cơ chế tác dụng +

THUỐC ĐIỀU CHỈNH

RỐI LOẠN TIÊU HÓA

TS.Trần Thanh Tùng

Bộ môn Dược lý Đại học Y Hà Nội

1

Mục tiêu học tập

Sau khi học xong bài này sinh viên phải:

1 Nêu được cơ chế tác dụng, tác dụng không mong muốn và áp dụng lâm sàngcủa các thuốc kháng acid tại chỗ, thuốc kháng

H2và thuốc ức chế bơm H+/ K+- ATPase

2 Phân tích được vị trí tác dụng và chỉ định của các thuốc gây nôn và chống nôn

3 Phân tích được cơ chế, chỉ định và áp dụng điều trị của các

thuốc nhuận tràng và tẩy

4 Phân biệt được cơ chế của các thuốc lợi mật và thông mật, cho

Nội dung trình bày

A Thuốc chữa viêm loét dạ dày-tá tràng

B Thuốc điều chỉnh chức năng vận động

và bài tiết đường tiêu hóa

3

A Thuèc ch÷a viªm loÐt

d¹ dµy-t¸ trµng

(ANTIULCER AGENTS)

1 Đại cương

2 Điều trị loét

dạ dày-tá tràng

4

Sinh lý dạ dày

1 ĐẠI CƯƠNG

5

Điều hòa bài tiết H+

ở dạ dày

1 ĐẠI CƯƠNG

6

LoÐt d¹ dµy-t¸ trµng lµ hËu qu¶ sù mÊt c©n b»ng gi÷a:

YÕu tè b¶o vÖ Lớp nhày-bicarbonat Lớp tế bào biểu mô Prostaglandin

YÕu tè x©m h¹i

Nội sinh: HCl, pepsin, muối mật

Ngoại sinh: vi khuẩn HP, NSAIDs

corticoid, rượu, cà phê…

1 ĐẠI CƯƠNG

7

2 ĐIỀU TRỊ VIÊM LOÉT DẠ DÀY-TÁ TRÀNG

2.1 Chèng c¸c yÕu tè x©m h¹i:

+ Kh¸ng acid: toµn th©n & t¹i chç + Gi¶m tiÕt acid vµ pepsin: kh¸ng histamin H2,

øc chÕ b¬m proton + C¸c kh¸ng sinh diÖt HP 2.2 T¨ng c−êng c¸c yÕu tè b¶o vÖ:

+ Các muối bismuth + Sulcralfat

+ Misoprostol

8

Thuèc Acid

acid

2.1 CHỐNG CÁC YẾU TỐ XÂM HẠI

2.1.1 Thuèc kh¸ng acid (antacid)

9

C¸c thuèc:NaHCO3, CaCO3

§Æc ®iÓm:

- HÊp thuvµo m¸u

- Gi¶i phãng nhanhCO2

dÔ ch¶y m¸u, thñng æ loÐt

- T¸c dông nhanhsong chãng hÕt

Rebound

- G©y base m¸u

- Gi÷ Na vµ Ca

HiÖn nay Ýt dïng

Thuèc kh¸ng acid toµn th©n

10

T¹o phøc hîp base kh«ng tan nªn kh«ng cã t¸c dông toµn th©n

• Magnesi hydroxyd: Mg(OH)2

Ở dạ dày, magnesi hydroxyd phản ứng nhanh với acid clohydric:

Mg(OH)2 + 2HCl ↔ MgCl2 + 2H2O

- Xuèng ruét: kÕt hîp víi P043-, C03

2 Mg2+ gi÷ n−ưíc nªn hay g©y tiªu ch¶y

Kh¾c phôc: dïng cïng CaC03 hoÆc Al(OH)3

Kremil-S = 325mg Al(OH)3 + 325mg MgC03

Thuèc kh¸ng acid t¹i chç

11

Al(OH)3 + 3HCl ↔ AlCl3 + 3H2O

- KÕt tña pepsin

- T¸c dông trung hoµ yÕu nªn kh«ng g©y tiÕt acid håi øng

- T¹o nh«m phosphat ë ruét, kÐo phosphat tõ xư¬ng nªn g©y

nhuyÔn xư¬ng

- KÕt hîp víi protein ruét nªn hay g©y t¸o

Kh¾c phôc: dïng cïng Mg(OH)2

Thuèc kh¸ng acid t¹i chç

12

Thuốc thường dùng

• Mg(OH)2: tiêu chảy

• Al(OH)3: táo

Phối hợp:

400mg Mg(OH)2 + 400mg Al(OH)3

= MAALOX

Nhắc BN: Nhai kỹ trước khi nuốt

Thuốc kháng acid tại chỗ

13

* Cimetidin

- Cơ chế tác dụng

+ Cụng thức cấu tạo giống histamin
tranh chấp trên receptor H2 tại dạ dày
 tiết acid

+ Các nguyên nhân gây tăng tiết histamin tại dạ dày:

cường pgc, thức ăn, 

Thuốc kháng histamin H2 (H2 receptor blockers, H2 antagonists)

2.1.2 Thuốc làm giảm tiết HCl và pepsin dạ dày

14

* Cimetidin

- Tác dụng

Giảm tiết cả số lượngvà nồng độHCl

Mức độ phụ thuốc vào liều

+ Uống cimetidin liều 200mg: làm tăng PH lên trong 1,5h

+ Uống liều 400mg trước khi đi ngủ sẽ giữ PH dạ dày=3,5 suốt đêm

+ Uống 1000mg/ngày → tỷ lệ liền sẹo 60% sau 4 tuần và 80% sau 8

tuần

Thuốc kháng histamin H2 (H2 receptor blockers)

15

* Cimetidin

- Tác dụng không mong muốn và theo dõi sử dụng

+ Thường gặp:

Tiêu hoá: phân lỏng, buồn nôn Thần kinh: chóng mặt, nhức đầu, đau cơ

+ Dùng lâu: Thiểu năng tình dục, vú to ở đàn ông (Giảm gắn testosteron vào receptor, tăng tiết prolactin,

ức chế CYP chuyển húa estradiol) Giảm bạch cầu, suy tuỷ (có hồi phục)

16

+ Hai tai biÕn cÇn theo dâi:

TiÕt acid håi øng cña d¹ dµy

Ung thư- d¹ dµy: Vi khuÈn t¹o nitrosamin tõ thøc ¨n

- Chỉ định

+ Loét dạ dày- tá tràng lành tính

+ Bệnh trào ngược dạ dày- thực quản (GERD)

+ Hội chứng tăng tiết acid dịch vị (Zollinger- Ellison)

+ Làm giảm tiết acid dịch vị trong một số trường hợp loét đường tiêu hóa

khác có liên quan đến tăng tiết dịch vị

+ Làm giảm các triệu chứng rối loạn tiêu hóa do thừa acid dịch vị

17 GERD = Gastroesophageal reflux disease

Các thuốc kháng histamin H2 thế hệ sau

Nhìn chung là an toàn hơn

-Ít có tác động lên hormon sinh dục nam nên ít gây ra biến chứng suy giảm ham muốn tình dục ở nam giới

-Ít tác động lên các men chuyển hoá ở gan nên cũng ít ảnh hưởng tới chuyển hoá các thuốc được sử dụng đồng thời

Đây là hai tác dụng được cải thiện nhất so với cimetidin

18 (Ranitidin, Nizatidin, Famotidin)

* Ranitidin:

T¸c dông m¹nh h¬n cimetidin 4 -10 lÇn, Ýt

t¸c dông phô h¬n, thêi gian t¸c dông dµi h¬n

* Nizatidin:

T¸c dông tư¬ng ®ư¬ng ranitidin

* Famotidin

M¹nh h¬n cimetidin 30 lÇn Dïng liÒu thÊp,

ngµy 1 lÇn 40mg tr−íc ®i ngñ

- øc chÕ histamin H2 m¹nh nhÊt

Các thuốc kháng histamin H2 thế hệ sau Thuốc ức chế bơm proton (PPI)

PPI=proton pump inhibitors

20

Lịch Lịch sửsử nhómnhóm thuốcthuốc PPIsPPIs

 TừTừ nămnăm 1967 1967 bắtbắt đầuđầu nghiênnghiên cứucứu thuốcthuốc ứcức chếchế bơm

bơm proton proton nhưngnhưng khôngkhông thànhthành côngcông khikhi muốnmuốn chuyển

chuyển thànhthành sảnsản phẩmphẩm thuốcthuốc

 NămNăm 1979 1979 tìmtìm rara omeprazolomeprazol cócó táctác dụngdụng ứcức chếchế bơm

bơm proton proton vàvà khôngkhông gâygây độcđộc trêntrên súcsúc vậtvật

Năm Năm 1982 1982 lần lần đầu đầu công công bố bố nghiên nghiên cứu cứu lâm

lâm sàng sàng thuốc thuốc nhóm nhóm PPI: PPI: Omeprazol Omeprazol

Thuốc ức chế bơm proton (PPI)

(-)

PPI=proton pump inhibitors

PPI

21

Omeprazol là thuốc được phát

minh đầu tiên

- Tác dụng và cơ chế

+ Thuốc ức chế bơm proton là những “tiền thuốc” (prodrug) + Ở tế bào thành dạ dày: thuốc chuyển thành các chất có hoạt tính, gắn vào bơm proton, ức chế đặc hiệu và không hồi phục bơm→ làm giảm bài tiết acid do bất kỳ nguyên nhân nào Tác dụng mạnh hơn

nhóm thuốc kháng histamin H2 + Rất ít ảnh hưởng đến: khối lượng dịch vị, sự bài tiết pepsin, yếu tố nội tại của dạ dày

+ Dùng một liều, bài tiết acid dạ dày bị ức chế trong 24 giờ

Thuốc ức chế bơm proton (PPI)

22

Parietal cell: tế bào thành

Tác dụng không mong muốn

- Nói chung thuốc dung nạp tốt

- Có thể gặp: khô miệng, rối loạn tiêu hóa, đau đầu, chóng mặt, tăng

enzym gan, rối loạn thị giác, thay đổi về máu, viêm thận, liệt dương,

dị ứng

- Tăng nguy cơ gây ung thư dạ dày

(làm giảm độ acid dạ dày → tăng nguy cơ nhiễm khuẩn tiêu hóa)

- Viêm đại tràng giả mạc do Clostridium difficile

- Tăng nguy cơ gãy xương khi dùng kéo dài trên người già

Thuốc ức chế bơm proton (PPI)

23

Chỉ định

- Loét dạ dày- tá tràng lành tính

- Phòng và điều trị các trường hợp loét do dùng thuốc NSAIDs

- Bệnh trào ngược dạ dày- thực quản (GERD)

- Hội chứng Zollinger- Ellison

- Esomeprazol có thêm tác dụng: Diệt HP và ngăn ngừa nguy cơ tái nhiễm ở bệnh nhân loét dạ dày-tá tràng (Phối hợp với kháng sinh)

Chống chỉ định: quá mẫn với thuốc

Thận trọng: bệnh gan, phụ nữ có thai hoặc cho con bú Phải loại trừ khả năng ung thư dạ dày trước khi dùng

Thuốc ức chế bơm proton (PPI)

24

Các thuốc ức chế bơm proton thế hệ sau

So sánh với omeprazol:

-Ít hoặc không bị chuyển hóa bởi hệ men cytocrom P450 trong gan

(Chủ yếu là CYP2C19) nên hạn chế tương tác với thuốc khác

-Ức chế tiết acid mạnh hơn

-Esomeprazol có tác dụng ức chế tiết acid kéo dài nhờ trong công

thức có đồng phân quang học S

25

Thuốc ức chế bơm proton (PPI)

Lưu ý khi sử dụng:

- Thuốc ức chế bơm proton bị phá huỷ trong môi trường acid nên phải dùng dưới dạng viên nang hoặc viên nén bao tan trong ruột Khi uống phải nuốt nguyên cả viên với nước

(không nhai, không nghiền)

- Nên uống thuốc 30 phút trước ăn (sáng hoặc tối): cần thời gian chuyển tới tế bào thành ở dạ dày và chuyển thành dạng có hoạt tính

Thức ăn có ảnh hưởng tới hấp thu thuốc

26

Enteric coated tablets: viên nén bao tan trong ruột

C¸c thuèc : ome prazol , lanzo prazol ,

panto prazol , esome prazol

Thuốc ức chế bơm proton (PPI)

27

2.1.3 Kháng sinh diệt Helicobacter pylori

Test HP(+) → dùng kháng sinh: vết loét liền nhanh và tránh tái phát

* Phác đồ 3 thuốc dùng trong 1 tuần:

1 thuốc ức chế bơm proton + 2 kháng sinh (amoxicilin + clarithromycin hoặc amoxicilin + metronidazolhoặc metronidazol + clarithromycin) VD: lanzoprazol 30mg x 2 lần/ngày + Amoxicilin 1g x 2 lần/ngày + clarithromycin 0,5g x 2 lần/ngày

Phác đồ này diệt H.pylory 85% trường hợp

* Phác đồ 4 thuốc dùng trong 2 tuần:

1 thuốc ức chế bơm proton + muối bismuth + 2 kháng sinh

28

2.2 T¨ng cư−êng c¸c yÕu tè b¶o vÖ

* Các muối bismuth dùng dạng keo

- Bảo vệ tế bào niêm mạc dạ dày do

+ Tăng tiết dịch nhày và bicarbonat

+ Ức chế hoạt tính củapepsin

+ Bao phủ chọn lọc lên đáy ổ loét, tạo chelat với protein, làm thành

hàng rào bảo vệ ổ loét

+ Diệt H pylori Khi phối hợp với kháng sinh và thuốc ức chế bơm

proton → tăng khả năng diệt khuẩn

- Bismuth dạng keoít hấp thuqua đường uống (~1%) nên ít gây độc

với liều thông thường

29

2.2 T¨ng cư−êng c¸c yÕu tè b¶o vÖ

* Các muối bismuth

- Chống chỉ định: quá mẫn với thuốc, suy thận nặng, phụ nữ có thai

- Tác dụng phụ: buồn nôn, nôn, đen miệng, đen lưỡi, đen phân(phản ứng với H2S của vi khuẩn tạo bismuth sulfit có màu đen)

-Chế phẩm: Bismuth subcitrat viên nén 120 mg + Uống mỗi lần 1 viên, ngày 4 lần vào 30 phút trước các bữa ăn và 2 giờ sau bữa ăn tối

+ Hoặc mỗi lần uống 2 viên, ngày 2 lần vào 30 phút trước bữa ăn sáng và tối Điều trị trong 4- 8 tuần

30

2.2 T¨ng cư−êng c¸c yÕu tè b¶o vÖ

* Sucralfat (Ulcar, Antepsin)

-Là phức hợp của nhôm hydroxyd và sulfat sucrose

-Ít hấp thu, chủ yếu tác dụng tại chỗ

-Gắn với protein tại ổ loét, bao phủ vết loét, bảo vệ khỏi bị tấn công

bởi acid dịch vị, pepsin và acid mật

-Ngoài ra: kích thích sản xuất prostaglandin (E2, I1,) tại chỗ, nâng pH

dịch vị, hấp phụ các muối mật

- Sucralfat làm giảm hấp thu của nhiều thuốc→ thuốc dùng đồng thời

phải uống trước sucralfat 2 giờ

31

2.2 T¨ng cư−êng c¸c yÕu tè b¶o vÖ

* Misoprostol (Cytotec)

- Là prostaglandin E1tổng hợp

- Tác dụng:

+ Kích thích cơ chế bảo vệ ở niêm mạc dạ dày + Giảm bài tiết acid, làm tăng liền vết loét dạ dày- tá tràng hoặc dự phòng loét dạ dày do dùng thuốc chống viêm phi steroid

-Hấp thu được vào máu → gây tác dụng phụ: tiêu chảy, đầy bụng, khó tiêu, buồn nôn, đau quặn bụng, chảy máu âm đạo bất thường, gây sẩy thai, phát ban, chóng mặt, hạ huyết áp

-Chống chỉ định phụ nữ có thai, cho con bú 32

B THUỐC ĐIỀU CHỈNH

CHỨC NĂNG VẬN ĐỘNG, BÀI TIẾT

ĐƯỜNG TIÊU HÓA

1 Thuốc kích thích và điều chỉnh vận động

đường tiêu hóa

2 Thuốc chống co thắt và làm giảm nhu động

đường tiêu hóa

3 Thuốc chống tiêu chảy

4 Thuốc lợi mật và thông mật 33

- Thuốc gây nôn

- Thuốc làm tăng nhu động ruột

- Thuốc điều hòa chức năng vận động đường tiêu hóa

1 Thuốc kích thích và điều chỉnh vận động đường tiêu hóa

34

1.1 Thuốc gây nôn

35

1 Thuốc kích thích và điều chỉnh vận động

- Thuốc nhuận tràng

Là thuốc làm tăng nhu động ruột già, dùng khi bị táo bón, tránh lạm dụng thuốc vì có thể gây hậu quả hạ kali máu và mất trương lực đại tràng

-Theo cơ chế tác dụng, thuốc nhuận tràng chia thành các nhóm + Thuốc nhuận tràng làm tăng khối lượng phân: methylcellulose

+ Thuốc nhuận tràng kích thích: bisacodyl, glycerin + Chất làm mềm phân: parafin lỏng

+ Thuốc nhuận tràng thẩm thấu: muối magnesi, sorbitol

36

- Làm tăng nhu động ruột do kích thích đám rối thần kinh trong thành

ruột, làm tăng tích lũy ion và dịch trong lòng đại tràng

Magnesi sulfat

Là thuốc nhuận tràng thẩm thấu Do ít được hấp thu, magnesi sulfat

làm tăng áp lực thẩm thấu trong lòng ruột, giữ nước, làm tăng thể tích

lòng ruột, gây kích thích tăng nhu động ruột

liều thấp 5g có tác dụng thông mật, nhuận tràng

1.2 Thuốc làm tăng nhu động ruột

- Thuốc nhuận tràng

37

1.2 Thuốc làm tăng nhu động ruột

- Thuốc tẩy

Là thuốc tác dụng ở ruột non và ruột già, dùng tống mọi chất chứa trong ruột ra ngoài (chất độc, giun sán), thường chỉ dùng 1 lần

+ Thuốc tẩy muối

ít hấp thu, làm tăng áp lực thẩm thấu, giữ nước, làm tăng thể tích lòng ruột VD magnesi sulfat

liều cao 15-30g với nhiều nước có tác dụng tẩy + Thuốc tẩy dầu

Thường dùng dầu thầu dầu có chứa triglycerid của acid ricinoleic

38

1.3 Thuốc điều hòa chức năng vận động đường tiêu hóa

39

- Làm hồi phục lại nhu động ruột đã bị ỳ, đồng thời hấp phụ hơi,

trung hòa acid

- Điều trị chứng khó tiêu, đầy hơi

Các thuốc:

+ Cường PGC đường tiêu hóa

Prepulsid

+ Tác dụng trên hệ enkephalinergic

Trimebutin (Debridat)

Domperidon Metoclopramid

- Đối kháng với dopamin chỉ ở ngoại biên

- Chống nôn trung ương: ức chế receptor dopamin vùng nhận cảm hóa học ở sàn não thất IV

(nằm ngoài HRMN)

- Tăng tốc độ đẩy các chất chứa trong

dạ dày xuống ruột

- Tăng trương lực cơ thắt tâm vị, chống trào ngược dạ dày- thực quản

- Phong bế receptor dopamin

Đối kháng dopamin cả trung ương và ngoại biên

- Ngoại biên tác dụng tương

tự như domperidon

- Có tác dụng an thần

- Thuốc kháng dopamin

40

Domperidon Metoclopramid

41

2 Thuốc chống co thắt, giảm nhu động tiêu hóa

- Thuốc chống nôn

- Thuốc chống co thắt cơ trơn đường tiêu hóa

2.1 Thuốc chống nôn

- Gây tê ngọn dây cảm giác ở dạ dày

- Thuốc ức chế phó giao cảm

- Thuốc kháng histamin H1

- Thuốc kháng receptor D2(hệ dopaminergic)

- Thuốc kháng serotonin

- Các thuốc khác

42

2 Thuốc chống co thắt, giảm nhu động tiêu hóa

2.2 Thuốc chống co thắt cơ trơn đường tiêu hóa

Chống co thắt cơ trơn với cơ chế khác nhau, điều trị triệu chứng các

cơn đau do co thắt đường tiêu hóa, đường mật, sinh dục, tiết niệu

43

3 Thuốc chống tiêu chảy

 Tiêu chảy là sự gia tăng số lần đi tiêu trong một ngày (trên 3 lần)

 Phân chứa trên 90% nước

 Nguyên nhân:

nhiễm vi khuẩn, virus, ký sinh trùng, thuốc, rối loạn đường ruột

3.1 BÖnh tiªu ch¶y ?

44

Phân loại

- Thuốc uống bự nước và điện giải

- Các chất hấp phụ, bao phủ niêm mạc ruột

- Các chất làm giảm tiết dich ruột, giảm nhu

động ruột

- Các chất là vi khuẩn, nấm

3.2 Thuốc điều trị tiờu chảy

45

3.2.1 Thuốc uống bự nước và điện giải

- Thành phần một gúi bột (ORS của Unicef) pha với 1 lớt nước Natri clorid 3,5g; Kali clorid 1,5g; Natribicarbonat 2,5g; Glucose 20,0g

- Cơ chế tỏc dụng: hấp thu của natri và nước ở ruột được tăng cường bởi glucose

- Chỉ định: phũng, điều trị mất nước và điện giải mức độ nhẹ và vừa

- Chống chỉ định: giảm niệu hoặc vụ niệu do giảm chức năng thận, mất nước nặng, nụn nhiều và kộo dài, tắc ruột, liệt ruột

3.2 Thuốc điều trị tiờu chảy

46

ORS cú độ thẩm thấu thấp

47

ORSTTT: ORS thẩm thấu thấp

Năm 2008, WHO và UNICEF lại đưa ra khuyến cỏo dựng

oresol cú tỷ trọng thấp (so với oresol cũ) Cỏc nghiờn cứu cho thấy nhúm trẻ dựng ORS mới làm:

dịch oresol cũ (cú tỷ trọng cao hơn).

48

ORS cú độ thẩm thấu thấp

Lưu ý: Oresol được đúng gúi trong giấy nhụm hàn kớn, pha trong nước đun sụi để nguội, khụng được pha đặc hay loóng hơn Dung dịch pha xong chỉ nờn uống trong ngày, qua ngày hụm sau thừa phải đổ đi và pha gúi mới.

3.2.2 Chất hấp phụ, bao phủ niêm mạc ruột

- Trọng lượng phõn tử cao, cấu trỳc phiến mỏng (leaflet structure)

- Tớnh chất dẻo dai → gắn với protein của niờm mạc đường tiờu húa, tạo thành một lớp mỏng bao phủ, bảo vệ niờm mạc

* Smecta

- Bảo vệ niêm mạc ruột

* Actapulgit

- Bảo vệ niêm mạc ruột

- Hấp phụ độc tố vi khuẩn và hơi khí trong ruột, cầm máu

Lưu ý: uống xa bữa ăn, không dùng điều trị tiêu chảy cấp ở trẻ em

50

Loperamid

Là thuốc tổng hợp, tác dụng theo kiểu

morphin do có cấu trúc tương tự

Tác dụng

- Chống xuất tiết niêm mạc ruột do tăng tái

hấp thu nưước

- Làm chậm sự chuyển vận trong đại tràng

- Có tác dụng nhanh, kéo dài, không có tác

dụng trung ương

3.2.3 Chất làm giảm tiết dich ruột, giảm nhu động ruột

51

3.2.4 Chất là vi khuẩn, nấm

Lactobacilus acidophilus

* Cơ chế

- Bình thường:

Cân bằng giữavi khuẩn huỷ saccharosevàvi khuẩn huỷ protein

(đều cộng sinh trong ruột)

- Một số yếu tố (rượu, stress, kháng sinh,) làm ↓ vi khuẩn huỷ saccharose và ↑ vi khuẩn huỷ protein gây tiêu chảy, táo bón, trướng bụng

52