BAI 5 PHAN UNG CO HAI CUA THUOC 5.1.2.16

Phân loại  Phân loại theo DoTS 2003, Aronson và Ferner Cách phân loạn, chia 3 trục:  Liên quan đến liều dùng dose relatedness  Diễn biến theo thời gian time course – T  Các yếu tố nh

PHẢN ỨNG CÓ HẠI CỦA THUỐC VÀ CẢNH

GIÁC DƯỢC

GV: Ths Võ Văn Bảy

2

MỤC TIÊU

 Trình bày định nghĩa và phân loại ADR

 Trình bày 2 nhóm yếu tố liên quan đến phát sinh ADR

 Trình bày 4 biện pháp hạn chế ADR

 Trình bày 3 lĩnh vực ưu tiên của cảnh giác dược

 Các biểu hiện lâm sàng của phản ứng có hại.

 Các yếu tố liên quan đến sự phát sinh ADR

 Các biện pháp hạn chế ADR

 Báo cáo ADR

II Cảnh giác thuốc

 Xuất hiện ở liều thường dùng cho người để

phòng bệnh, chẩn đoán hay chữa bệnh hoặc làm

thay đổi một chức năng sinh lý

Các sự kiện quan trong trong lich sử của ADR

 1839: lần đầu tiên Megenta quan sát được sốc phản vệ

ở thỏ

 1880: ngộ độc thuốc mê được ghi nhận

 1952: quyển sách đầu tiên về ADR xuất bản

 1953: Phenacetin và các rối loạn về thận

 1961: ghi nhận các case quái thai do sử dụng

Thalidomid

Thất bại trong điều trị

NHỮNG VẤN ĐỀ CẢNH GIÁC DƯỢC QUAN TÂM

Ở Mỹ, kết quả khảo sát trong một số BV:

 Số người bị chết do sai lầm trong điều trị hàng năm:

 12.000 chết do phẩu thuật không cần thiết;

 7.000 chết do dùng thuốc sai lầm trong các bệnhviện;

 20.000 chết do các sai lầm khác trong bệnh viện;

 80.000 do nhiễm trùng bệnh viện;

 106.000 chết do thuốc không có hiệu quả;

 Và họ nêu ra quy kết: Bác sĩ là nguyên nhân thứ ba gâychết 250.000 bệnh nhân/năm (sau bệnh tim và ung thư)

(Journal American Medical Association, july 26, 2000; 284(4):483-5)

Sai lầm trong sử dụng thuốc

Thảm họa Thalidomid (tác hại của đồng phân quang học

THALIDOMIDE

THALIDOMIDE

Hữu truyền (D) THALIDOMIDE Tả truyền (L)

An thần, gây ngủ

Lượng rất nhỏ

Quái thai

Thảm họa 1962 !

 Sai lầm trong dùng thuốc

 Tương tác do dùng nhiều loại thuốc

 Do sản xuất, bào chế thuốc

3.2 Theo mức độ nặng của bệnh ADR gây ra

 Nhẹ: không cần điều trị, không cần giải độc

 Trung bình: cần thay đổi đtrị, cần nằm viện 1 ngày

 Nặng: có thể đe dọa tính mạng, gây bệnh tật lâu dài,

cần chăm sóc tích cực

 Chết người: trực tiếp or gián tiếp liên quan đến tử

vong bệnh nhân

3 Phân loại

3.3 Phân loại theo type

Tác giả Rawlins MD và Thompson JW lần

đầu tiên phân thành 2 type: A và B

 Type A (dạng phụ thuộc liều)

 Tiên lượng được về mặt dược lý

 Thường phụ thuộc liều dùng (thường gặp

các thuốc có phạm vi điều trị hẹp)

 Là tác dụng dược lý quá mức hoặc một biểu

hiện của tác dụng dược lý ở một vị trí khác

3 Phân loại

 Cường độ vượt quá mức cần thiết

 Khi quá liều thuốc chống đông Wafarin,

enoxaparin, fondaparinux dẫn đến chảy máu

 Quá liều thuốc điều trị đái tháo đường dẩn

đến hạ đường huyết: Gliclazid,

Glibenclamid, Glipirid (sulfonylurea)

3 Phân loại

 Là thuốc có tác dụng điều trị nhưng vị trí cơ

quan khác nhau hoặc do tính chất chọn lọc

 NSAID: COX1 -> tác dụng phụ lên hệ tiêu hóa

 Beta blocker: không chọn lọc beta 1 -> co thắt khí

quản.

 Kháng Histamin H2 (cimetidin) -> kháng androgen

 Chống trầm cảm 3 vòng tác dụng cả thụ thể

Muscarinic -> khô miệng, táo bón, giảm thị lực:

không có vai trò trong điều trị

3 Phân loại

3.3 Phân loại theo type

 Type B (dạng không phụ thuộc liều)

 Thường không tiên lượng được về mặt dược

lý

 Không liên quan tác dụng dược lý đã biết

 Thường liên quan đến yếu tố di truyền, miễn

dịch, ung bướu hoặc yếu tố gây quái thai

3 Phân loại

3.3 Phân loại theo type

 Type B (dạng không phụ thuộc liều)

 Cơ chế: cơ chế miễn dịch dị ứng

 Biểu hiện lâm sàng đa dạng, đa cơ quan (da,

gan, thận, tiêu hóa, toàn thân…);

 Mức độ: nhẹ -> tử vong (hội chứng lyell,

stevens- Jonhnson…)

 Cần theo dõi chặt chẽ và phát hiện sớm

3 Phân loại

3.3 Phân loại theo type

Tuy nhiên một số ADR khó phân loại vào 1

type, một số tác giả bổ sung: type C, D E

3 Phân loại

3.3 Phân loại theo type

 Type D (dạng liên quan đến thời gian –

dạng xuật hiệm chậm)

 Các ADR ít gặp

 Liên quan đến liều dùng và xuất hiện hoặc

biểu hiện rõ sau một thời gian dùng thuốc

3 Phân loại

3.3 Phân loại theo type

 Type E (dạng xuât hiện sau khi ngưng

thuốc)

 Các ADR ít gặp

 Xuất hiện sau một thời gian ngắn ngưng

thuốc

3 Phân loại

3.3 Phân loại theo type

 Type F (thất bại điều trị không mong

muốn)

 Các ADR thường gặp

 Phụ thuộc liều dùng và thường do hậu quả

của tương tác thuốc.

3 Phân loại

 Phân loại theo DoTS (2003, Aronson và Ferner)

Cách phân loạn, chia 3 trục:

 Liên quan đến liều dùng (dose relatedness)

 Diễn biến theo thời gian (time course – T)

 Các yếu tố nhạy cảm của ADR (susceptibility – S)

Ưu điểm hơn hệ thống phân loại cũ, ứng dụng trong tài liệu quan trọng về phản ứng có hại của thuốc

4 Nguyên nhân

 Liên quan đến bào chế ( type A và B)

 Liên quan đến thay đổi dược động học (gặp

nhiều type A)

 Liên quan đến sự thay đổi dược lực học do yếu

tố về di truyền, bệnh lý dẫn đến sự thay đổi

nhạy cảm của cơ quan đối với thuốc (gặp nhiều

type B)

4.1 Nguyên nhân về bào chế

 Nguyên nhân về bào chế gây ra type A

 Hàm lượng thuốc:

Sai sót làm hàm lượng cao hơn thực tế - > có thể

gây ADR type A

 Tốc độ giải phóng hoạt chất

Tốc độ giải phóng hoạt chất cao có thể gây ADR

tại chổ (KCl không tác dụng kéo dài -> loét

DD-TT; Kaleorid LA -> khắc phục được loét DD-TT)

Tốc độ giải phóng hoạt chất cao có thể gây ADR

toàn thân: gặp ở dạng TD kéo dài khi bị vở ->

nồng độ rất cao -> gây ADR toàn thân

4.1 Nguyên nhân về bào chế

 Nguyên nhân về bào chế gây ra type B

 Sự phân hủy các thành phân dược chất:

Sản phẩm phân hủy của thuốc có thể gây độc tính cao thậm chí tử vong

Tetracylin bảo quản ở nhiệt độ cao -> khi sử dụng gây hội chứng Fanconi (tăng bài tiết aa, glucose,

aceton…qua tiết niệu và tăng nhạy cảm ánh sáng)

4.1 Nguyên nhân về bào chế

 Nguyên nhân về bào chế gây ra type B

 Tác dụng của tá dược có trong thành phần của thuốc

Dung môi propylen glycol/dầu thầu dầu dùng hòa tan hoạt chất -> hạ huyết áp, sốc phản vệ

Chất màu (tatrazine), chất bảo quản (benzoate):

gây phản ứng miễn dịch

4.1 Nguyên nhân về bào chế

 Nguyên nhân về bào chế gây ra type B

 Sản phẩm phụ trong quá trình tổng hợp hóa

4.2 Các nguyên nhân liên quan đến thay đổi DĐH

 Nhóm nguyên nhân gây ra type A:

Do sự tăng nồng độ thuốc trong huyết tương và

mô đích

 Hấp thu (thức ăn, nhu động dạ dày – ruột, chuyến

hóa vòng tuần hoàn đầu qua gan)

 Phân bố (% gắn protein; khả năng thuốc găn kết

với mô)

 Chuyển hóa

 Thải trừ

4.2 Các nguyên nhân liên quan đến thay đổi DĐH

 Hấp thu

 Ảnh hưởng của thức ăn

Thức ăn có thể làm tăng sự hấp thu hoặc giảm sự

thải trừ ở vòng tuần hoàn đầu qua gan một số thuốc

Hydrochlorothiazid, Phennyltoin, Albendazol,

Mebendazol…

 Nhu động dạ dày – ruột

những thuốc làm giảm nhu động ruột làm SKD

Digoxin tăng lên

4.2 Các nguyên nhân liên quan đến thay đổi DĐH

 Hấp thu

 Chuyến hóa vòng tuần hoàn đầu qua gan

Sự giảm chuyển hóa thuốc tại gan ảnh hưởng nhiều

đến các nhóm thuốc bị chuyển hóa mạnh khi qua

gan trước khi vào hệ tuần hoàn chung.

Chlopromazin, cyclosporin, glycerin trinitrat,

lidocain, ethinylestradiol, morphin, propanolol…

Nguyên nhân

Do yếu tố chủng tộc (gen chuyến hóa chậm

Do tương tác thuốc (tăng hấp thu)

4.2 Các nguyên nhân liên quan đến thay đổi DĐH

 Phân bố

 Tỷ lệ thuốc gắn kết protein huyết tương

Tỷ lệ gắn kết giảm -> tăng nồng độ thuốc dạng tự do

trong máu và tổ chức -> ADR

 Khả năng gắn thuốc với mô

Thể tích phân bố lớn của thuốc có thể do liên kết của

thuốc với mô -> cơ chế gây ra ADR.

Metroxetrat, Amiodaron tích lũy gây ra độc tính trên

phổi và gan

Tetracylin tạo chelat với mô xương mới (tetracylin –

calcium orthophosphat, t1/2: vài tháng), gây ức chế phát triển xương trẻ con, mất màu và phá hũy men răng.

4.2 Các nguyên nhân liên quan đến thay đổi DĐH

 Chuyển hóa thuốc

 Tốc độ chuyển hóa giảm -> tích lũy thuốc -> tăng nguy

4.2 Các nguyên nhân liên quan đến thay đổi DĐH

 Chuyển hóa thuốc

 Oxy hóa ở microsome

Người cao tuổi, bệnh lý về gan tốc độ oxy hóa thuốc

giảm, dẫn đến tăng ADR type A

Nguyên nhân:

Khối lượng gan giảm;

lưu lượng máu qua gan giảm;

Hoạt tính enzyme gan thay đổi.

4.2 Các nguyên nhân liên quan đến thay đổi DĐH

 Chuyển hóa thuốc

 Các phản ứng thủy phân

Khác biệt về gen có thể là nguyên nhân gây ra khác biệt

về tốc độ thủy phân suxamethonium (chất ức chế thần

kinh cơ) các chủng tộc khác nhau.

4.2 Các nguyên nhân liên quan đến thay đổi DĐH

 Chuyển hóa thuốc

 Acetyl hóa

 Các thuốc chuyển hóa bằng acetyl hóa: dapson, isoniazid, hydralazin, procanamid, sulfamid

 Tỷ lệ acetyl hóa chậm dẫn đến ADR type A

 Tỷ lệ acetyl hóa nhanh (50%) thường gặp ở người Anh, Nhật (Eskimo)

 Tỷ lệ acetyl hóa chậm: người Châu phi

4.2 Các nguyên nhân liên quan đến thay đổi DĐH

 Thải trừ

 Giảm khả năng lọc của thận

Người cao tuổi, trẻ sơ sinh, bệnh thận

Khả ăng xuất hiện ADR type A ở liều bình thường

Dạng thải trừ đa số còn hoạt tính

Nhóm thuốc: Digoxin, ACEI, aminoglycosid, thuốc

chống loạn nhịp (disopyramid), thuốc độc tế bào

4.2 Các nguyên nhân liên quan đến thay đổi DLH

 Nhóm nguyên nhân gây ra type A:

Do tăng độ nhạy cảm của mô hoặc cơ quan đích

 Liên quan đến thụ thể của thuốc

 Cơ chế điều hòa sinh lý

 Nhóm nguyên nhân gây ra type B:

 Nguyên nhân về gen

 Các nguyên nhân về miễn dịch gây ra các đáp ứng

bất thường.

5 Các yếu tố liên quan đến sự phát sinh ADR

 5.1 Các yếu tố thuộc về thuốc

 5.2 Các yếu tố thuộc về bệnh nhân

 a Tuổi (đặc biệt trẻ sơ sinh và người già)

 b Giới ( như nhau ở 2 giới)

 c Đa dạng về gen và chủng tộc

 d Bệnh lý kèm theo

 e Tiền sử dị ứng hoặc phản ứng với thuốc

5.1 Yếu tố thuộc về thuốc

 Đặc tính của thuốc

 Ảnh hưởng của kỹ thuật bào chế

 Ảnh hưởng của chất lượng sản phẩm

 Tương tác thuốc

 Liệu trình điều trị kéo dài

From: Olbe et al, Nat Rev Drug Discovery 2:132, 2003

5.1 Yếu tố thuộc về thuốc

Ảnh hưởng của kỷ

thuật bào chế

Tên INN Nguyên nhân Năm sử dụng /Năm rút raTT

 Fenfluramin Tăng HA động mạch phổi / bệnh van tim 1973/1997

 Dexfenfluramin -nt- 1996 /1997

 Bromfenac Gây độc gan nghiêm trọng 1997/1998

 Enkainide Gây tử vong cao 1987/1991

 Flosequinan Gây tử vong cao 1992/1993

 Temafloxacin Thiêu máu tán huyết 1992/1992

 Benoxaprofen Gây xơ gan 1982/1982

 Mibefradil Tương tác nhiều thuốc 1997/1998

5.1 Yếu tố thuộc về thuốc – chất lượng sản phẩm

Tên INN Nguyên nhân Năm sử dụng /Năm rút raTT

 Terfenadine Loạn nhịp tim chết người 1985/1998

 Astemizol Loạn nhịp tim, tương tác nhiều thuốc 1988/1999

 Grepafloxacin Gây torsade de pointes, loạn tâm thất 1997/1999

 Troglitazon Độc với gan 1997/ 2000

 Cisaprid Loạn nhịp tim 1993/2000

 Alosetron Thiếu máu cục bộ, Viêm ruột kết, 2000/2000

 Rapacuronium bromid Co thắt phế quản 1999/2001

 Cerivastatin Suy thận và cơ quan khác, tiêu cơ vân, 1997/2001

5.1 Yếu tố thuộc về thuốc –chất lượng sản phẩm

5.1 Yếu tố thuộc về thuốc

 Tương tác thuốc

 Tương tác bất lợi của thuốc có thể làm thay đổi

sinh khả dụng or thay đổi dược lực của thuốc

→ gây ra các ADR trên bệnh nhân

 Khi điều trị nhiều thuốc cùng lúc → tần suất

ADR tăng lên theo cấp số nhân

5.1 Yếu tố thuộc về thuốc

 Liệu trình điều trị kéo dài

 Nhiều ADR ít khi xuất hiện khi dùng thuốc

trong thời gian ngắn, nhưng tỷ lệ tăng lên khi

dùng dài ngày

 Non steroid, corticoid

 Amiodaron

 Thiếu máu bất sản gặp ở phụ nữ nhiều gấp 2 lần

so với nam giới

 Phụ nữ nhạy cảm hơn với độc tính digoxin,

heparin, captopril

5.2 Các yếu tố thuộc về bệnh nhân

 Về gen và chủng tộc

 Nhiều phản ứng trước đó được mô tả là phản

ứng đặc ứng, ngày nay đã xác định là nguyên

nhân về gen

 Người thiếu men G6PD do di truyền khi dùng

những thuốc có tính oxy hóa có thể bị thiếu

máu tán máu Như primaquin, isoniazid

 Aminoglycosid ở người có bất thường về thính giác.

 Chảy máu trầm trọng do dùng warfarin, heparin ởnhững người tiềm tàn thiếu hụt yếu tố đông máu

 BN bị bệnh gan, thận có nguy cơ cao ADR với nhữngthuốc thải trừ còn nguyên hoạt tính

5.2 Các yếu tố thuộc về bệnh nhân

 Tiền sử dị ứng or phản ứng với thuốc

 Bệnh nhân có tiền sử dị ứng với 1 số thuốc

khác có cấu trúc tương tự

 BN dị ứng với pennicilin có thể dị ứng chéo

với Cephalosporin

6 Các biện pháp hạn chế ADR

 Hạn chế số lượng thuốc dùng

 Chỉ kê đơn các thuốc thật sự cần thiết

 Nếu BN đang dùng nhiều thuốc, cần cân nhắc

ngưng thuốc chưa thật sự cần thiết Đánh giá

tương tác bất lợi

 Kiểm tra và hỏi BN những thuốc đang dùng

6 Các biện pháp hạn chế ADR

 Nắm vững thông tin về thuốc dùng cho BN

 Hiểu rõ tính chất dược lý, TTT, cơ chế chuyểnhóa và ADR của thuốc Chỉ kê những thuốc biếtđầy đủ thông tin

 Thường xuyên cặp nhật thông tin

 Thận trọng kê đơn thuốc dễ xảy ra TTT, thuốcvới thức ăn, thức uống

6 Các biện pháp hạn chế ADR

 Nắm vững thông tin về bệnh nhân có nguy cơ cao

 Trẽ em, người già

 Người có cơ địa dị ứng,

 Bệnh gan, thận, bệnh nhân có bất thường về gen

 Theo dõi giám sát BN

 Phát hiện sớm các phản ứng bất lợi do thuốc, xử lýkịp thời

7 Báo cáo ADR

 Sự cần thiết phải giám sát và báo cáo ADR

 Vai trò của báo cáo ADR

 Vai trò của các nhân viên y tế trong việc báo

cáo ADR

 Những ADR cần báo cáo

 Hướng báo cáo ADR

7 Báo cáo ADR

 Sự cần thiết phải giám sát và báo cáo ADR

 Thông tin về tính an toàn trong quá trình nghiên

cứu và thử nghiệm lâm sàng của 1 thuốc không thể ghi nhận tất cả ADR có thể xảy ra.

 Thử nghiệm trên động vật không đủ để xác

định độ an toàn của thuốc trên người

7 Báo cáo ADR

 Sự cần thiết phải giám sát và báo cáo ADR

 Bệnh nhân thử nghiệm được lựa chọn và có sốlượng, điều kiện thử nghiệm lâm sàng khác vớithực tế khi sử dụng trên lầm sàng; thời gian thửnghiệm ngắn → chưa phản ánh đầy đủ các ADRcủa thuốc

 Tại thời điểm lưu hành thuốc, thông tin về ADR,TTT…k đầy đủ do số lượng người chưa đủ lớn,khó phát hiện ADR có tần suất thấp

 Việc giám sát lưu hành thuốc cho phép phát hiện ADR không phổ biến nhưng

nghiêm trọng

Đây là nhiệm vụ củacác bộ y tế các nước

Dị tật bẩm sinh mất chi - Thailidomide.

Giảm bạch cầu hạt - phenacetin, amidopyrin

7 Báo cáo ADR

 Thay đổi thông tin trên nhãn sản phẩm

 Losartan (1995) tại Mỹ, sau 1 thời gian, bổ sung thêm

ADR: viêm mạch, ban xuất huyết dị ứng, sốc phản vệ, phản ứng kiểu phản vệ.

 Levofloxacin (1997) tại Mỹ, 02/2000 bổ sung thêm ADR mới: xoắn đỉnh.

 Primperan, bổ sung thêm ADR: < 18 tuổi: người cao tuổi: tăng nguy cơ hội chứng ngoại tháp

 N-acetyl cystein bổ sung thêm ADR mới: chống chỉ định trẻ

7 Báo cáo ADR

Vai trò của nhân viên y tế

 Cán bộ y tế là người trực tiếp chăm sóc, và có điều

kiện tốt BC ADR

 Người báo cáo: BS, DS, ĐD, nha sĩ, y tá…

 Là trách nhiệm chuyên môn

7 Báo cáo ADR

Những ADR cần báo báo

 Thuốc mới đưa ra thị trường

 BC tất cả các ADR nghi ngờ nghiêm trọng hoặc chưa nhận được trước đó.

 ADR nào đó xuất hiện ngày càng nhiều.

 BC tất cả ADR nghi ngờ liên quan đến TTT

 BC ADR liên quan đến: lạm dụng thuốc, PNMT & cho con bú, ADR liên quan đến ngừng thuốc.

 Do dùng quá liều hay do sai sót.

 Do dùng thuôc không hiệu quả hay nghi ngờ sai sót về sản phẩm.

7 Báo cáo ADR – hướng dẫn BC ADR

 Khi nào cần báo cáo

 Phản ứng có hại nghiêm trọng

 Phản ứng có hại nghi ngờ do thuốc

 Phản ứng không mong muốn

 Càng sớm càng tốt

 Phải nghĩ đến các yếu tố khác có thể góp phần làm cho phản ứng xảy ra (mô tả )

 Bổ sung những dữ liệu mới, kể cả những dữ liệu nghi ngờ bằng các báo cáo bổ sung

 Báo cáo được viết rõ ràng dễ đọc, dễ hiểu