3 VI m GAN m n TR EM

Để tiếp cận và từng bước giải quyết được những vấn đề thường gặp trong phân ngành gan-mật trẻ em, các thầy thuốc nhi khoa vừa phải biết rõ các nguyên lý chung về tiếp cận chẩn đoán và đi

VIÊM GAN MẠN Ở TRẺ EM

PGS Nguyễn Văn Bàng

MỤC TIÊU

1 Áp dụng được cách phân loại bệnh gan mạn tính hiện nay trong chẩn đoán và điều tị bệnh lý gan mật ở trẻ em

2 Nắm được các đặc điểm lâm sàng chính của viêm gan mạn tính ở trẻ em

3 Biết cách tiếp cận chẩn đoán xác định, chẩn đoán nguyên nhân và chẩn đoán phân biệt trước một bệnh nhi có biểu hiện viêm gan mạn

MỞ ĐẦU

Các bệnh gan mạn tiến triển là nhóm bệnh chủ yếu thường dẫn đến xơ gan và suy gan sau một thời gian tiến triển dài hay ngắn tùy thuốc vào nguyên nhân và tốc độ tiến triển của bệnh Trên thực tế, đây là nhóm bệnh chủ yếu mà các thầy thuốc nhi khoa phải đối diện Thế nhưng, đây cũng là nhóm bệnh mà các thầy thuốc nhi khoa chúng ta còn chưa hiểu biết nhiều so với các thầy thuốc nội khoa và các nhà tiêu hóa người lớn Để tiếp cận và từng bước giải quyết được những vấn đề thường gặp trong phân ngành gan-mật trẻ em, các thầy thuốc nhi khoa vừa phải biết rõ các nguyên lý chung về tiếp cận chẩn đoán và điều trị các bệnh gan tiến triển như ở người lớn, ngoài ra, cần nắm chắc các đặc điểm bệnh lý này trên

cơ thể trẻ em để có thái độ xử lý thích hợp, vì cơ thể trẻ em luôn biến đổi do đang lớn và đang phát triển

PHÂN LOẠI VIÊM GAN MẠN

Viêm gan mạn được định nghĩa là quá trình bệnh lý viêm tại gan tiến triển quá 6 tháng Thuật ngữ viêm gan mạn được dùng để mô tả một số bệnh rất khác nhau nhưng đáp ứng đầy

đủ các tiêu chuẩn mô bệnh học nhất định (bảng 1)

Bảng 1 Phân loại bệnh gan mạn (theo Desmet et al, 1994)

Theo nguyên nhân Viêm gan virus B/C/D mạn tính

Viêm gan tự miễn Viêm gan mạn do thuốc Theo độ nặng (MBH) Mức độ hoạt tính viêm

Nhẹ Trung bình Nặng Theo giai đoạn (MBH) Chưa tăng sinh xơ

Tăng sinh xơ theo mức độ nhẹ/trung bình/nặng Xơ gan

Có sự khác nhau rất lớn về bệnh nguyên bệnh sinh, tiến triển, tiên lượng cũng như về đáp ứng điều trị giữa các thể bệnh viêm gan mạn Thực ra, đây là một chẩn đoán về mặt mô bệnh học (theo mức độ nặng và theo giai đoạn), và chỉ là một giai đoạn trong quá trình tiến triển của các bệnh lý gan do các nguyên nhân khác nhau (bảng 4) Viêm gan mạn là một quá trình viêm nối tiếp, nhằm vào tế bào gan, dẫn đến tổn thương tế bào ban Để sinh bệnh, cần

có một hay nhiều yếu tố khởi phát (virus, tự miễn hay thuốc), một mô đích (một thành phân cấu trúc tế bào, một siêu cấu trúc hay một con đuỷongf hoạt động của một hay một nhóm enzyme nhất định) và một cơ chế tồn tại dai dẳng (virus thoát miễn dịch, một cơ chế phòng

vệ vật chủ không hiệu quả hay một thuốc nào đó dùng lâu dài)

Có nhiều hệ thống phân loại chi tiết theo chỉ số mô bệnh học (MBH) cùng tồn tại hiện nay như phân loại Scheuer, chỉ số đánh giá hoạt tính MBH sửa đổi (HAI : histological activity index) của Ishak và hệ thống phân loại METAVIR dùng trong đánh giá tổn thương gan trong viêm gan virus C (bảng 2 và 3) Như vậy, chúng ta có thể thấy một số hiện tượng không đồng nhất, cần được hiểu đúng bản chất như sau : Một bệnh nhân có thể bị bệnh gan đang trong quá trình viêm tiến triển mạnh được phân vào nhóm độ nặng (grade) 3 hoặc 4 nhưng lại thuộc nhóm có giai đoạn (stage) 1 hay 2 tức là chưa có hiện tượng tăng sinh xơ Ngược lại, mộ bệnh nhân xơ gan giai đoạn cuối (stage 4) lại không có biểu hiện viêm (grade 1)

Việc quyết định điều trị tùy thuộc chủ yếu vào nguyên nhân, nhưng việc phân loại mức độ nặng và giai đoạn bệnh cho phép quyết định thời điểm, liều lượng thuốc và đánh giá

sự đáp ứng với điều trị ở từng bệnh nhân

Bảng 2 Hệ thống phân loại MBH viêm gan mạn theo Scheuer

Độ nặng Hoại tử vụn thâm nhiễm lympho bào Viêm và hoại tử tiểu thùy

1 Rất ít, thành vệt Đôi khi có một số chấm hoại tử

2 Nhẹ, một số hoặc hầu hết các khoảng

cửa

Rất ít tổn thương tế bào gan

3 Trung bình, tổn thương tất cả các

khoảng cửa

Thay đổi tế bào gan rõ rệt

4 Nặng, có thể có hình ảnh hoại tử bắc

cầu

Tổn thương tế bào gan nặng và lan tỏa

0 Chưa tăng sinh xơ Tổ chức liên kết bình thường

1 Tăng sinh xơ khoảng cửa Xơ hóa lan tỏa khoảng cửa

2 Tăng sinh lan tới quanh khoảng cửa Vách hóa quanh khoảng cửa nhưng ít

khi thấy trong khoảng cửa

3 Tăng sinh thành vách Các vách xơ làm biến dạng cấu trúc gan

nhưng chưa ngạnh kết

4 Xơ hóa toàn bộ Ngạnh kết lan tỏa toàn bộ tổ chức gan

(xơ gan) Bảng 3 Các hệ thống phân loại tiến triển của viêm gan mạn

Hệ thống phân loại Chỉ số

Sinh xơ (giai đoạn) Hoạt tính MBH (mức độ) Scheuer 0-4 Khoảng cửa/quanh khoảng cửa : 0-4

Tiểu thùy : 0-4 HAI Ishak sửa đổi

(tính trên tổng số

18 điểm)

0-6 Viêm quanh khoảng cửa : 0-4

Hoại tử tập trung : 0-6 Hoại tử/viêm thành ổ : 0-4 Viêm khoảng cửa : 0-4 METAVIR 0-4 Hoại tử vụn + hoại tử phân thùy : 0-3

(Brun et al Hepatology 2000 ; 31 : 241)

ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG

Biểu hiện lâm sàng của viêm gan mạn rất thay đổi, ngay cả khi chỉ với một nguyên nhân duy nhất

Không biểu hiện lâm sàng

Nhiều trường hợp viêm gan mạn không có triệu chứng lâm sàng Việc chẩn đoán có thể là :

- Phát hiện tình cờ tăng enzyme gan

- Qua khám sàng lọc :

Những thành viên trong gia đình của người mang virus viêm gan B hay C

Những người được truyền máu/sinh phẩm từ những người cho được phát hiện có bệnh hay mang mầm bệnh

Bệnh nhân có các bệnh kèm theo (như bệnh viêm ruột)

Người buộc phải điều trị các thuốc biết là độc gan (dùng methotrexate chẳng hạn)

Khởi phát âm ỉ

Bệnh có thể khởi phát âm ỉ với các triệu chứng sau :

Từng đợt mệt mỏi, chán ăn, sụt cân,

Tức bụng, khó chịu

Vàng da giao động hay ngắt quãng

Những triệu chứng này có thể xuất hiện một thời gian dài và đã có tổn thương MBH nặng trước khi chẩn đoán được khẳng định Đôi khi triệu chứng khởi đầu lại là một biến chứng nào đó như tăng áp TM cửa hoặc nôn máu do vỡ phình mạch bàng hệ thực quản hay đại tràng

Khởi phát đột ngột

Đôi khi một bệnh mạn tính như viêm gan tự miễn lại có biểu hiện khởi phát rất đột ngột dưới dạng viêm gan virus cấp tính

Các biểu hiện cấp tính của bệnh như trong viêm gan mạn do virus viêm gan B (HBV) đôi khi lại là do bội nhiễm một nguyên nhân khác như nhiễm virus viêm gan D (delta virrus) Đôi khi bệnh gan mạn tính lại thể hiện dưới dạng rất cấp tính và ồ ạt như trong viêm gan tối cấp

Nguyên tắc chung trong thăm dò chẩn đoán bệnh viêm gan mạn là để :

Thiết lập chẩn đoán xác định và loại trừ các chẩn đoán phân biệt

Xác định giai đoạn bệnh và phát hiện các biến chúng

Phát hiện các bệnh lý kèm theo

CHẨN ĐOÁN CÁC BỆNH LÝ GAN MẠN TÍNH TIẾN TRIỂN THƯỜNG GẶP

Nguyên nhân

Các nguyên nhân gây bệnh gan tiến triển được trình bày trong bảng 4 Đa số bệnh gan tiến triển (70-80%) có thể tìm được nguyên nhân nếu có đủ điều kiện như ở các nước phát triển (Âu, Mỹ, Nhật)

Bảng 4 Chẩn đoán nguyên nhân viêm gan mạn Các loại viêm gan Nguyên nhân và chẩn đoán

Virus viêm gan B HBsAg(+), PCR đo tải lượng HBV DNA, nhuộm orcein (+) trên

tiêu bản sinh thiết gan Virus viêm gan C Kháng thể kháng HCV (ELISA/RIBA), PCR xác định HCV

RNA, hạt lympho đặc trưng trên tiêu bản sinh thiết gan Virus viêm gan B và D Kháng thể kháng virus delta (+)

Viêm gan sơ sinh Viêm gan, ứ mật không rõ nguyên nhan ở tuổi xung quanh sơ

sinh Viêm gan tự miễn Chuẩn độ kháng thể kháng cơ trơn <1:80 ; kháng thể kháng nhân

>1 :80 ; tăng IgG máu ; nữ giới/nam : 8 :1 ; viêm tuyến giáp tự miễn

Viêm gan chuyển hóa

Bệnh ứ sắt

(hemochromatosis)

Tăng ferritin máu và tỷ lệ sắt/khả năng gắn sắt toàn phần>55% HLA-A3 (+), PCR (+) cho gene HFE, nhuộm Perl (+) trên tiêu bản

Bệnh ứ đồng (bệnh

Wilson)

Ceruloplasmin máu giảm <0,2g/l, đồng máu tăng, đồng niệu tăng (>0,1mg/24h)

Rối loạn chuyển hóa

đường, acid amine, chất

béo

Galactossemia, fructossemia, bệnh glycogen type 3 và 4 Tyrosinemia, rối loạn chu trình urea Bệnh Gaucher, bệnh Niemann-Pick type C, rối loạn ôxy hóa chuỗi ß của acid béo, rối

loạn peroxisome (hội chứng Zellweger), rối loạn chuỗi hô hấp tế bào, bệnh xơ mang

Thiếu hụt

α1-antitrypsin

Nồng độ α1-antitrypsin máu thấp <0,2g/L, điện di kiểu PIZZ, nhuộm PAS có các hạt (+) trên tiêu bản sinh thiết gan

Bệnh gan do rượu Tiền sử nghiện ruwouj, tăng GGT máu, tăng CMV, tăng IgA, gan

thâm nhiễm mỡ, ti lạp thể khổng lồ, tổ chức kính Mallory trên tiêu bản

Viêm gan nhiễm mỡ

không do rượu

Hình ảnh MBH giống viêm gan do rượu, Tăng ALT với tỷ lệ AST>ALT, quá cân, tăng HA, tăng cholesterol máu

Viêm gan do thuốc Dùng các thuốc : amiodarone, methotrexate, nitrofurantoin,

α-methyldopa, etc MBH thay đổi, có thâm nhiễm bạch cầu ái toan Bệnh lý đường mật

Bệnh đường mật thứ

phát

Teo đường mật ngoài gan, thiểu sản đường mật trong gan, ứ mật trong gan có tính gia đình, hội chứng Alagille, bệnh histocytosis X

Xơ gan ứ mật tiên phát Kháng thể kháng ty lạp thể (+), kháng nguyên M2 đặc hiệu, tăng

IgM máu, tăng sinh đuwongf mật, ngưng tập tế bào dạng lympho

và u hạt trên tiêu bản sinh thiết gan Viêm đường mật xơ

hóa tiên phát

Chụp đường mật qua nội soi (ERCP), soi đại trực tràng và sinh thiết (80% có viêm đại tràng loét phối hợp)

Viêm gan ứ đọng tuần

hoàn

Tắc tĩnh mạch trên gan (hội chứng Budd-Chiari), bệnh tắc tĩnh mạch trong gan, suy tim ứ đọng kéo dài, dày dính màng ngoài tim

Viêm gan vô căn

(cryptogenic)

Các nguyên nhân nếu trên đã được loại trừ, tăng nhẹ tỷ lệ ALP/ALT Rất có thể là do một dạng viêm gan mạn hoạt tính tự miễn

Chẩn đoán bệnh theo nguyên nhân

Tùy vào cách khởi phát bệnh viêm gan mạn, cần chú ý chẩn đoán phân biệt các nguyên nhân viêm gan mạn theo một số bệnh thường gặp sau, vì có biểu hiện rất giống nhau với đặc điểm chung là viêm gan mạn :

- Viêm gan tự miễn

- Viêm đường mật xơ hóa

- Viêm gan virus mạn

- Viêm gan nhiễm trùng cấp

- Bệnh gan do thuốc

- Bệnh gan chuyển hóa

- Bệnh xơ mang

- Bệnh thiếu α1-antitrypsin

- Bệnh Wilson

Hỏi bệnh tỷ mỉ rất có giá trị để đi tới các chẩn đoán bệnh theo các nguyên nhân nêu trên (bảng 5)

Bảng 5 Những điểm bệnh sử chính cần lưu ý khi chẩn đoán nguyên nhân viêm gan mạn Nguồn gốc chủng tộc : nguy cơ viêm gan B cao ở một số chủng tộc và quốc gia

Các yếu tố nguy cơ nhiễm víu ở bệnhn nhân/thành viêm hộ gia đình :

Truyền máu và các chế phẩm máu

Lọc máu

Tiêm chích thuốc gây nghiện

Tiền sử phẫu thuật

Xâu tai, xăm minh

Vàng da sơ sinh keo dài

Tiền sử tiêm chủng

Tiền sử viêm gan cấp (có thể từ nhiều năm trước)

Tiền sử dị ứng

Tiền sử có người mắc các bệnh tự miễn trong gia đình

Tiền sử dùng thuốc, có thuốc/hóa chất trong nhà

Tiền sử phơi nhiễm nghề nghiệp

Tiền sử phơi nhiễm bệnh lây truyền qua đuwongf tình dục

Tiền sử đi qua hay sống ở những vùng có dịch tễ viêm gan cao

Các biểu hiện ngoài gan, tiền sử bệnh tự miễn

Tiền sử phát triển/biểu hiện rối lọa thần kinh thoái hóa (bệnh Wilson)

Các xét nghiệm cận lâm sàng

Hóa sinh

Các xét nghiệm hóa sinh thường biến đổi nhưng không đặc hiệu cho chẩn đoán viêm gan mạn, bao gồm :

Các enzyme gan (AST, ALT) thường tăng và có thể giao động tự nhiên về mức bình thường, không tương ứng với mức độ tổn thương MBH

Phosphatase kiềm (ALP) và gamma-glutamyl transpeptidase (GGT) thuwofng ở mức bình thường hoặc tăng nhẹ

Bilirubin huyết thanh thay đổi, có thể ở mức bình thường

Thăm dò chẩn đoán tìm nguyên nhân trong viêm gan mạn :

Các markers tự miễn : các kháng thể tự miễn và các immunoglobulin

Các markers virus viêm gan (B,C,D) (xem thêm bài « Viêm gan virus B mạn tính ở trẻ em »)

Nồng độ α1-antitrypsin huyết thanh và kiểu hình

Định lượng nồng độ đồng và ceruloplasmin huyết thanh và định lượng đồng niệu 24h

Định lượng nồng độ một số thuốc nghi ngờ là nguyên nhân gây viêm gan mạn, nếu

có thể

Mô bệnh học

Vai trò sinh thiết gan là để đánh giá mức độ tổn thương mô bệnh học của bệnh, vì hình ảnh MBH không có tính đặc hiệu cho từng nguyên nhân

- Đặc điểm viêm gan : dù cấp hay mạn đều có những đặc tính sau :

Thâm nhiễm các tế bào viêm, chủ yếu là lympho và tương bào trong tổ chức gan Tổn thương tế bào gan : tế bào gan sưng (tổn thương bóng) hay nhăn nheo

Hoại tử tế bào gan, có thể là một hay nhiều thể sau :

Hoại tử chấm (thành ổ)

Hoại tử bắc cầu kiểu cửa-cửa hoặc cửa-trung tâm

Hoại tử thành mảng (giao diện giữa nhu mô và tổ chức liên kết) : có thể bao quanh TM cửa hoặc quanh vách

- Đặc điểm theo giai đoạn viêm gan mạn : tùy theo mức độ tăng sinh tổ chức xơ.

Nhẹ : chỉ mới lan đến khoảng cửa

Trung bình : cầu xơ cửa-cửa hoặc vách-cửa

Nặng : các vách xơ từ khoảng của đến đế trung tâm tiểu thùy gây đảo lộn cấu trúc bình thường của gan

Xơ gan : các vách xơ bao bọc các nốt tăng sinh của nhu mô gan

- Một số đặc điểm giúp hướng tới phân biệt tổn thuxong do virus viêm gan C với viêm gan tự miễn :

Trong viêm gan C :

đường mật : tổn thương hoặc biến mất các tiểu mật quản

nhiễm mỡ : các túi lymphoo to nhỏ không đều tụ thành đám hoặc thành túi trong

khoảng cửa

Trong viêm gan tự miễn :

hoại tử tiểu thùy hoặc hoại tử đám nặng

xẹp nhu mô từng đám lan rộng

tế bào gan đa nhân

gan xơ

- Một số đặc điểm gợi ý viêm gan mạn do thuốc/hóa chất :

Hoại tử tế bào gan tương đối nhẹ không tương ứng với bệnh cảnh lâm sàng nặng Thâm nhiễm tế bào viêm chủ yeus là bạch cầu ái toan

Hình ảnh các túi mỡ nhỏ trong nhu mô

Nhiều đám tổ chức hạt

Cùng tồn tại hiện tượng ứ mật và tổn thương đường mật

- Bằng kỹ thuật hóa-mô-miễn dịch, có thể xác định đuwocj một số nguyên nhân sau : Viêm gan B : phát hiện được các kháng nguyên virus viêm gan B nằm trong tế bào gan : HBsAg bằng nhuộm miễn dịch và HBcAg bằng nhuộm orcein

Viêm gan D : phát hiện kháng nguyên HDV trong tế bào gan bằng kỹ thuật nhuộm miễn dịch huỳnh quang hoặc miễn dịch peroxidase

CÁC BỆNH VIÊM GAN MẠN THƯỜNG GẶP

Viêm gan virus

Viêm gan B

Viêm gan C

Viêm gan tự miễn

Xơ gan ứ mật tiên phát

Xơ gan ứ sắt

Xơ gan đồng đen hay bệnh Wilson

Bệnh gan thoái hóa mỡ và viêm gan nhiễm mỡ không do rượu

ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN MẠN

Nguyên tắc chung trong đieuf trị viêm gan mạn là :

- Loại bỏ nguyên nhân nếu có thể,

- Cải thiện tình trạng viêm,

- Hạn chế tổn thương mô bẹnh học tiến triển,

- Tránh các biến chứng của bệnh và do điều trị

Để thực hiện được các nguyên tắc trên, việc xác định nguyên nhân cùng các yếu tố có tính tiên lượng cũng như hiểu biết về diễn biến tự nhiên của quá trình bệnh là những điều cốt yếu giúp cho việc quyết định biện pháp điều trị thích hợp

Chiến lược điều trị nguyên nhân sẽ được trình bày cụ thể trong từng phần tương ứng trong tài liệu này

KẾT LUẬN

Các bệnh viêm gan mạn tiến triển tạo nên một bệnh cảnh phong phú và phức tạp và là tiền thân của xơ gan nếu không được chẩn đoán và điều trị nguyên nhân kịp thời Việc chẩn đoán thường phức tạp, phải phối hợp giữa các xét nghiệm sinh học kỹ thuật cao với việc sinh thiết gan và chẩn đoán mô bệnh học Tiên lượng bệnh phụ thuộc chủ yếu vào việc phát hiện bệnh sớm, vì vậy cần gửi ngay bệnh nhi đến các trung tâm có điều kiện nhân lực và kỹ thuật cao khi có nghi ngờ để được chẩn đoán và điều trị kịp thời, tránh để xơ gan vì chậm trễ

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1 Davison S (2004) Chronic hepatitis In : Kelly D.A Diseases of the liver and biliary

system in children 2nd edition, Blackwell Publishing, Inc, Masachusetts, USA: 127-162

2 Krawitt EL (2006) Autoimmune hepatitis N Engl J Med, 354: 54-66.

3 Shneider BL, Suchy FJ (2007) Autoimmune and chronic hepatitis In : Kliegman

R.M, Behrman R.E, Jenson H.B, Stanton B.F Nelson Texbook of Pediatrics 17th

edition, Saunders Elsevier, Philadelphia : 1698-1701

4 Travis SPL, Ahmad T, Collier J, Steinhart AH (2005) Progressive liver disease In : Pocket consultant Gastroenterology Third edition, Blackwell Publishing, Inc, Masachusetts, USA : 162-173