NGỘ ĐỘC THUỐC GÂY TÊ CỤC BỘ

Các biểu hiện độc tính có thể được phân loại như sau: + Hệ thần kinh trung ương + Hệ tim mạch + Hệ tạo máu + Dị ứng + Mô tại chỗ Biểu hiện thần kinh trung ương Về kinh điển, ngộ độc hệ

NGỘ ĐỘC THUỐC GÂY TÊ CỤC BỘ

BSNT Nghiêm Huyền Trang 1 , ThS BS Lương Quốc Chính 2

I NHỮNG ĐIỀU CẦN THIẾT TRONG THỰC HÀNH

Trong hầu hết các trường hợp, gây tê cục bộ rất an toàn, tuy nhiên nó có thể gây ngộ độc nếu được sử dụng không thích hợp Và ngay cả khi đã được sử dụng thích hợp nhưng vẫn có thể gây ra các phản ứng phụ không mong muốn Độc tính của thuốc gây tê cục bộ và thuốc gây tê thẩm thấu có thể có tác dụng tại chỗ hoặc toàn thân Phần lớn độc tính toàn thân của thuốc gây tê thường ảnh hưởng tới hệ thần kinh trung ương hoặc hệ tim mạch

1 Dấu hiệu và triệu chứng

Các biểu hiện điển hình của ngộ độc thuốc gây tê cục bộ xảy ra từ 1 đến 5 phút sau khi tiêm, nhưng có thể dao động từ 30 giây tới 60 phút[1] Các biểu hiện độc tính có thể được phân loại như sau:

+ Hệ thần kinh trung ương

+ Hệ tim mạch

+ Hệ tạo máu

+ Dị ứng

+ Mô tại chỗ

Biểu hiện thần kinh trung ương

Về kinh điển, ngộ độc hệ thống bắt đầu với các triệu chứng kích thích thần kinh trung ương như:

+ Tê quanh miệng và/hoặc lưỡi

+ Vị kim loại

+ Suy hô hấp, ngừng hô hấp

+ Suy tuần hoàn, ngừng tuần hoàn

Biểu hiện tim mạch

Biểu hiện huyết học

Methemoglobin thường gặp ở các trường hợp sử dụng benzocain; tuy nhiên, cũng có trường hợp sử dụng lidocain và prilocain Ở mức độ thấp (1-3%), methemoglobin có thể không có triệu chứng, nhưng mức độ cao hơn (10-40%) có thể xuất hiện các triệu chứng như:

+ Tím

+ Đổi màu da (xám)

+ Thở nhanh

+ Khó thở

+ Suy giảm khả năng thực hiện bài tập thể dục (exercise intolerance)

Xử trí ngộ độc thuốc gây tê cục bộ có thể tiến hành như sau[1]:

+ Kiểm soát đường thở

+ Giảm co giật (benzodiazepin)

+ Xử trí các rối loạn nhịp tim

+ Liệu pháp lipid

II CƠ SỞ LÝ THUYẾT

Trong hầu hết các trường hợp, gây tê cục bộ rất an toàn, tuy nhiên nó có thể gây ngộ độc nếu được sử dụng không thích hợp Và ngay cả khi đã được sử dụng thích hợp nhưng vẫn có thể gây ra các tác dụng không mong muốn Các tác dụng phụ thường xuất hiện khi nồng độ chất gây tê cao trong huyết thanh,

có thể do các nguyên nhân sau:

+ Vô tình tiêm thuốc vào mạch máu

+ Quá liều thuốc hoặc tốc độ tiêm

+ Thuốc thải trừ chậm

+ Tiêm vào tổ chức nhiều mạch máu

Các yếu tố về phía bệnh nhân cũng góp phần ảnh hưởng tới độc tính Ví dụ, lidocain chuyển hoá qua gan, vì vậy suy gan sẽ làm tăng nguy cơ gây độc Lidocain gắn với protein nên tình trạng protein máu thấp cũng làm tăng nguy

cơ Toan chuyển hoá làm tăng nguy cơ vì góp phần thúc đẩy cho sự phân tách lidocain ra khỏi protein huyết tương Tương tác với các thuốc khác (như cimetidin, chẹn beta giao cảm) cũng ảnh hưởng tới nồng độ lidocain trong máu

Độc tính của thuốc gây tê cục bộ và thuốc gây tê thẩm thấu có thể tác dụng tại chỗ hoặc toàn thân Tác dụng phụ của thuốc gây tê cục bộ bao gồm các biểu hiện thần kinh-mạch máu như mất cảm giác kéo dài và dị cảm, thậm chí có thể không phục hồi được

Phần lớn độc tính toàn thân của thuốc gây tê thường ảnh hưởng tới hệ thần kinh trung ương hoặc hệ tim mạch Dùng đồng thời với các thuốc khác như benzodiazepin có thể làm lu mờ các triệu chứng thần kinh trung ương, nhưng vẫn có các triệu chứng tim mạch

Trường hợp hiếm gặp (< 1%), thuốc gây tê cục bộ có thể ảnh hưởng tới hệ thống miễn dịch, sinh ra phản ứng dị ứng qua trung gian IgE Phần lớn các trường hợp có liên quan tới sử dụng các chất amino este Một số thuốc gây tê, điển hình là benzocain, độc với hệ tạo máu, gây methemoglobin

Độc tính trên hệ thần kinh trung ương có 2 pha Pha sớm, thần kinh trung ương bị kích thích với các triệu chứng như co giật Pha sau có các biểu hiện

ức chế thần kinh trung ương như ngừng co giật và xuất hiện mất ý thức, suy

hô hấp hoặc ngừng thở

Khi nồng độ thuốc gây tê cục bộ cao hơn một chút sẽ bắt đầu tác động tới hệ tim mạch Những tác động này có thể bao gồm cả rối loạn nhịp tim do vòng vào lại Nhịp nhanh thất có thể xảy ra trên các bệnh nhân có rối loạn nhịp nhĩ

Xử trí ngộ độc thuốc gây tê cục bộ bao gồm[1]:

+ Kiểm soát đường thở

+ Giảm co giật

+ Xử trí các rối loạn nhịp tim

+ Liệu pháp lipid

III CƠ CHẾ BỆNH SINH

Thời gian khởi phát, hiệu lực và thời gian tác dụng của thuốc gây tê cục bộ được xác định bởi pKa của thuốc, độ hoà tan trong lipid, độ gắn với protein

và các tác dụng giãn mạch, cùng với pH mô Tăng liều bằng việc sử dụng nồng độ cao để rút ngắn thời gian khởi phát trong khi đó cũng làm tăng hiệu lực và thời gian tác dụng, đồng thời cũng sẽ làm tăng khả năng tác dụng phụ/phản ứng gây độc

pKa của thuốc là yếu tố đầu tiên xác định thời gian khởi phát pKa thấp làm tăng độ thẩm thấu mô, rút ngắn thời gian khởi phát bởi độ hoà tan trong lipid của các phân tử không ion hoá tăng lên pKa gần với pH làm tối ưu hoá độ thẩm thấu Ngoài ra, sự viêm nhiễm trong khoảng gian bào có thể làm giảm

pH và làm chậm sự khởi phát tác dụng của thuốc Vị trí tiêm cũng là một yếu

tố, thời gian khởi phát sẽ kéo dài hơn tại các vị trí mô dày hoặc vỏ dây thần kinh dày

Các yếu tố sau ảnh hưởng tới mức độ tác dụng của thuốc:

+ Hệ số phân tách cao (high partition coefficients) làm tăng tính ưa mỡ thúc đẩy thuốc gây tê đi vào màng lipid của dây thần kinh, làm tăng hiệu lực thuốc

+ Giãn mạch làm tăng tính thấm thành mạch, do đó làm giảm nồng độ thuốc sẵn có tại chỗ và giảm tác dụng của thuốc

+ Bổ sung thêm epinephrin (adrenalin) hoặc natri bicarbonat làm tăng pH, do

đó làm tăng các phân tử không ion hoá mà hòa tan trong lipid nhiều hơn

+ Hầu hết các thuốc gây tê cục bộ có chứa chất bảo quản trộn với epinephrin; trong hỗn hợp này, pH được điều chỉnh thấp để duy trì sự ổn định của epinephrin và chất chống oxy hoá

Các yếu tố ảnh hưởng tới thời gian tác dụng:

+ Bổ sung epinephrin vào thuốc gây tê cục bộ làm kéo dài thời gian tác dụng

do tác dụng co mạch và giảm tính thấm hệ thống

+ Mức độ gắn protein chủ yếu ảnh hưởng tới thời gian tác dụng, gắn nhiều với protein làm kéo dài thời gian tác dụng

+ Tăng pH (bằng natri bicarbonat) cũng kéo dài thời gian tác dụng

1 Nồng độ và độ pha loãng thuốc gây tê

Nồng độ thuốc được thể hiện bằng phần trăm (ví dụ, bupivacain 0,25%, lidocain 1%) Phần trăm được đo bằng gam trên 100mL (ví dụ, 1% tức là 1g/100mL [1000mg/100mL], hoặc 10mg/mL)

Để tính nhanh nồng độ theo đơn vị mg/mL từ phần trăm, chỉ cần chuyển vị trí dấu phẩy sang phải 1 đơn vị, theo ví dụ sau:

Với độ pha loãng cao hơn, xem bảng 1 dưới đây

Tác dụng trên hệ tim mạch xảy ra do thuốc gây tê chẹn kênh natri theo cơ chế vào-nhanh, ra-chậm, do đó ảnh hưởng sự dẫn truyền các xung động qua tim

và mô thần kinh Tại tim, nó làm giảm Vmax (ví dụ: tốc độ khử cực trong pha

0 của điện thế hoạt động tim) và có thể dẫn tới rối loạn nhịp do vòng vào lại Ngoài ra, dẫn truyền qua nút xoang và nút nhĩ thất cũng bị chặn lại

IV NGUYÊN NHÂN

Thuốc gây tê cục bộ có thể được chia làm 2 nhóm: loại este và loại amide Xem bảng 2

Nhiều trường hợp tử vong do độc tính bupivacain lên tim mạch đã dẫn tới việc tìm kiếm loại thuốc gây tê cục bộ tác dụng kéo dài ít độc hơn Và sự tìm kiếm này đã mở ra hướng phát triển của levobupivacain và ropivacain

Bảng 2 Các thuốc gây tê cục bộ thường dùng đường thẩm thấu

tiêm cộng dồn trong mỗi liệu trình*) Ester

Procain(Novocain) Ngắn (15-60 phút) 7 mg/kg; không quá 350-600 mg Chloroprocain (Nesacain) Ngắn (15-30 phút) Không có epinephrin: 11 mg/kg;

không quá 800 mg tổng liều

Có epinephrin: 14 mg/kg; không quá

Lidocain chứa epinephrin Dài (120-360 phút) Có epinephrine: 7 mg/kg

Mepivacain (Polocain,

Carbocain)

Trung bình (45-90 phút)

Dài (120-360 phút chứa epinephrin)

7 mg/kg; không quá 400 mg

Bupivacain (Marcain) Dài (120-240 phút) Không có epinephrin: 2.5 mg/kg;

không quá 175 mg tổng liều Bupivacain chứa

epinephrin

Dài (180-420 phút) Có epinephrin: Không quá 225 mg

tổng liều Etidocain (Duranest)

Hiện không còn dùng ở

Mỹ

Dài (120-180 phút) Không có epinephrin: 0.4 mg/kg;

không quá 300 mg tổng liều

Có epinephrine: 8 mg/kg

Prilocain (Citanest) Trung bình (30-90

phút)

Trọng lượng < 70 kg: 8 mg/kg; không quá 500 mg

Trọng lượng >70 kg: 600 mg Ropivacain (Naropin) Dài (120-360 phút) 5 mg; không quá 200 mg cho khối

lượng nhỏ thần kinh

* Không sử dụng trong nha khoa, dùng liều nhỏ tăng dần, dùng liều nhỏ nhất và nồng độ thấp nhất phù hợp để đạt được hiệu quả mong muốn, tránh tiêm nhanh

Bupivacain là một hỗn hợp racemic tỉ lệ 50:50 của một R-(+)-enantiomer quay phải và một S-(-)-enantiomer quay trái Các nghiên cứu lâm sàng cho thấy S-(-)-enantiomer, levobupivacain có ít khả năng gây độc cho hệ thần kinh trung ương và hệ tim mạch hơn Đặc biệt, liều gây chết khi tiêm tĩnh mạch của levobupivacain cao hơn gần 78% so với liều gây chết của R-(+)-enantiomer

Một số thử nghiệm lâm sàng khác vào những năm 90 dẫn tới sự ra đời của ropivacain vào năm 1996, một chất S-(-)-enantiomer đơn thuần Ropivacain, như bupivacain, có khả năng phong bế thần kinh khác nhau nhưng có sự phân

ly cảm giác-vận động tốt hơn ở liều thấp hơn Loại amid tác dụng kéo dài này

là loại thuốc gây tê cục bộ đầu tiên được phát triển với các nghiên cứu độc tính rộng rãi ban đầu trước khi sử dụng trên lâm sàng Mặc dù ropivacain có khả năng gây độc tính cấp trên thần kinh trung ương và tim mạch, nhưng tỉ lệ xảy ra rất thấp

Độc tính của thuốc gây tê cục bộ có thể xảy ra do vô tình tiêm vào lòng mạch hoặc sai liều Tiêm vào lòng mạch cũng có thể gây ngộ độc kể cả khi liều thuốc gây tê trong khoảng liều khuyến cáo

Liều tối thiểu thuốc gây tê gây ra tác dụng phụ được liệt kê trong Bảng 3 dưới đây

Bảng 3 Liều gây độc tối thiểu của thuốc gây tê cục bộ trên người theo đường

Ngoài liều cao, tốc độ tiêm quá nhanh cũng tăng nguy cơ gây tác dụng phụ của thuốc gây tê cục bộ Các yếu tố bệnh nhân cũng làm tăng nguy cơ như: + Tổn thương thận hoặc gan

+ Toan chuyển hoá hoặc toan hô hấp

+ Có block tim hoặc bệnh lý tim trước đó

lệ 1:1000 trường hợp chẹn thần kinh ngoại vi, tuy nhiên, phần lớn bệnh nhân chỉ có các triệu chứng nhẹ mang tính chủ quan.[1]

Tại Mỹ năm 2013, theo Hiệp hội các trung tâm chống độc Mỹ (AAPCC),

1238 trường hợp ngộ độc do lidocain được báo cáo cùng với 3849 trường hợp tiếp xúc với các loại thuốc gây tê cục bộ và/hoặc dạng bôi không rõ khác.[3] Trong số các trường hợp ngộ độc lidocain được AAPCC báo cao, có 514 trường hợp trẻ dưới 6 tuổi

VI TIÊN LƯỢNG

Nếu đảm bảo cung cấp đủ oxy, thông khí và cung lượng tim tốt, bệnh nhân sẽ hồi phục hoàn toàn mà không có di chứng nào Nếu không điều trị, ngộ độc thuốc gây tê cục bộ có thể dẫn tới co giật, suy hô hấp/ngừng thở, tụt huyết áp, suy tuần hoàn, ngừng tuần hoàn và tử vong Theo báo cáo thường niên về Hệ thống dữ liệu Chống độc Quốc gia của AAPCC năm 2013, trong số các trường hợp tiếp xúc với lidocain có 150 ca nhẹ, 67 ca trung bình, 14 ca nặng

và 5 ca tử vong.[3]

VII GIÁO DỤC BỆNH NHÂN

Tư vấn cho bệnh nhân về tác dụng phụ của một loại thuốc gây tê cụ thể để họ tránh loại thuốc đó sau này và để họ cảnh báo với các nhân viên y tế về các phản ứng đó Nếu một bệnh nhân đã từng có tác dụng phụ với một nhóm thuốc gây tê (este hoặc amide), nguy cơ gặp các phản ứng phụ sẽ cao hơn ở tất cả các chất trong nhóm đó Tuy nhiên, nếu bệnh nhân bị co giật ở một lần ngộ độc nào đó, hãy trấn an họ rằng điều này không làm tăng nguy cơ gây ra

co giật trong những lần sau

B BIỂU HIỆN LÂM SÀNG

I BỆNH SỬ/DẤU HIỆU VÀ TRIỆU CHỨNG CHỦ QUAN

Các biểu hiện điển hình của ngộ độc thuốc gây tê cục bộ xảy ra từ 1 đến 5 phút sau khi tiêm, nhưng khởi đầu có thể dao động từ 30 giây tới 60 phút.[1] Các biểu hiện ban đầu cũng có thể rất đa dạng Điển hình bệnh nhân có các triệu chứng kích thích thần kinh trung ương như sau:

+ Tê quanh miệng và/hoặc lưỡi

II KHÁM LÂM SÀNG/DẤU HIỆU VÀ TRIỆU CHỨNG THỰC THỂ

Sau khi sử dụng thuốc gây tê cục bộ cần phải quan sát và theo dõi các dấu hiệu hoặc triệu chứng mới vì chúng có thể là dấu hiệu ngộ độc Biểu hiện ngộ

độc phụ thuộc vào cơ quan hoặc hệ cơ quan bị ảnh hưởng Các biểu hiện ngộ độc được phân loại như sau:

+ Hệ thần kinh trung ương

+ Hệ tim mạch

+ Hệ tạo máu

+ Dị ứng

+ Tổ chức tại chỗ

2.1 Biểu hiện thần kinh trung ương

Với liều cao hơn, thần kinh trung ương bị kích thích sau đó nhanh chóng chuyển sang trạng thái ức chế, có các đặc điểm sau:

+ Suy tuần hoàn, ngừng tuần hoàn

Theo tiến triển của bệnh, bệnh nhân có thể bị co giật kiểu giật cứng-giật rung, thậm chí mất ý thức và hôn mê Các triệu chứng thần kinh có thể bị che giấu nếu bệnh nhân đã sử dụng thuốc chống co giật trước đó như benzodiazepin hoặc barbiturate Ở những bệnh nhân này, dấu hiệu đầu tiên của ngộ độc có thể là ngừng tuần hoàn.[4]

Khi nồng độ thuốc gây tê đủ cao trong máu, cả hai con đường kích thích và ức chế thần kinh đều bị chẹn, bệnh nhân ngừng co giật và tiếp theo có thể bị suy/ngừng hô hấp và suy tuần hoàn Nếu tiêm một liều lớn có thể tăng nồng

độ thuốc gây tê lên tới đỉnh điểm mà tại đó hệ thần kinh và hệ tim mạch đều chịu ảnh hướng cùng lúc

2.2 Biểu hiện tim mạch

Nguy cơ độc trên tim mạch sẽ lớn hơn phần nào nếu sử dụng thuốc gây tê cục

bộ tan trong lipid như bupivacain Nguy cơ độc trên tim là lớn nhất khi bệnh nhân có rối loạn dẫn truyền tim hoặc sau nhồi máu cơ tim

Tuỳ thuộc liều thuốc gây tê, các biểu hiện ngộ độc có thể là suy cơ tim (tetracain, etidocain, bupivacain), rối loạn nhịp tim (bupivacain) và độc tính trên phụ nữ có thai Một số loại thuốc gây tê (như lidocain) làm thay đổi trương lực thành mạch, liều thấp làm co mạch, liều cao hơn làm giãn cơ trơn thành mạch, có thể dẫn tới hạ huyết áp

Các dấu hiệu và triệu chứng ngộ độc tim mạch là:

Độc tính trên tim cũng có thể gây toan chuyển hoá, tăng carbonic máu và hạ oxy máu, làm cho tình trạng suy tuần hoàn tồi tệ hơn và tăng khả năng rối loạn nhịp tim Điều này rất quan trọng, cần theo dõi sát bởi co giật có thể tăng nguy cơ rối loạn chuyển hoá

2.3 Biểu hiện huyết học

Methemoglobin thường gặp ở các trường hợp sử dụng benzocain; tuy nhiên, cũng có trường hợp sử dụng lidocain và prilocain O-toluidin, sản phẩm chuyển hoá tại gan của prilocain, là một chất oxy hoá mạnh hemoglobin thành methemoglobin Ở nồng độ thấp (1-3%), methemoglobin có thể không có triệu chứng, nhưng nồng độ cao hơn (10-40%) có thể có các triệu chứng:

tự như PABA, có thể gây ra các phản ứng dị ứng

Các biểu hiện dị ứng của thuốc gây tê tại chỗ bao gồm ban đỏ và mày đay Sốc phản vệ do thuốc gây tê tại chỗ rất hiếm nhưng cần theo dõi nếu bệnh nhân bắt đầu thở rít hoặc có dấu hiệu suy hô hấp sau tiêm thuốc gây tê Bệnh nhân nào có dị ứng với lidocain cũng có thể dị ứng với chất bảo quản methylparaben Lidocain không chứa chất bảo quản có thể được lấy từ ống tiêm lidocain cá nhân hoặc từ các sản phẩm lidocain được sử dụng bởi các bác

sĩ tim mạch hoặc bác sĩ gây mê

2.5 Biểu hiện tại chỗ

Ngoài các biểu hiện tê bì và dị cảm với liều thông thường của thuốc gây tê cục bộ, bệnh nhân còn có các biểu hiện ức chế dẫn truyền không hồi phục trong 5 phút với liều rất cao Ngộ độc thần kinh ngoại vi như giảm cảm giác

và vận động kéo dài cũng đã được ghi lại Một giả thuyết đưa ra rằng sự kết hợp pH thấp và natri bisulfit trong hỗn hợp phần nào dẫn tới những thay đổi này Tổn thương cơ xương có hồi phục cũng được báo cáo

2.6 Các tác dụng phụ của các thuốc bôi

Thuốc gây tê có sẵn có nhiều loại, dạng bôi, niêm mạc (như tetracain, benzocain, lidocain) Các tác dụng phụ của những loại này xảy ra khi bôi vào các vùng da hở, từ đó thuốc được hấp thu toàn thân và có nồng độ cao trong máu Tương tự, thuốc uống lidocain dạng nhày có thể hấp thu gây độc toàn thân, đặc biệt được sử dụng nhiều lần ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ

Các phản ứng toàn thân có thể xảy ra khi sử dụng thuốc gây tê dạng bôi:

+ CNS: Nồng độ cao thuốc gây tê trong máu ban đầu gây kích thích thần kinh trung ương (co giật), sau đó là ức chế thần kinh trung ương (ngừng hô hấp); tác dụng kích thích thần kinh có thể không xuất hiện ở một số bệnh nhân, đặc biệt khi sử dụng loại amid (ví dụ tetracain); dung dịch gây tê chứa epinephrin

có thể có tác dụng kích thích thần kinh trung ương

+ Tim mạch: Điển hình, thuốc gây tê có nồng độ cao trong máu gây suy tim; các tác dụng có thể là chậm nhịp tim, rối loạn nhịp tim, hạ huyết áp, suy tuần hoàn và ngừng tim; thuốc gây tê có chứa epinephrin có thể gây tăng huyết áp, tăng nhịp tim và thiếu máu cơ tim

+ Ức chế phản xạ nôn với đường uống

Một số tác dụng phụ khác bao gồm:

+ Cảm giác bỏng rát, nhức nhối tại chỗ dai dẳng

+ Thay đổi màu sắc da

+ Sưng phù

+ Viêm thần kinh

+ Hoại tử và bong mô

+ Methemoglobin với prilocain

Tác dụng phụ của cocain như một loại thuốc gây tê dạng bôi

Có nhiều hỗn hợp thuốc gây tê có chứa cocain, sử dụng dạng bôi để khâu các vùng rách da nhỏ, đặc biệt trên mặt và da đầu Một loại hỗn hợp như vậy được các nhà thuốc trong bệnh viện chuẩn bị tạm thời bao gồm tetracain 0,5%, epinephrin (adrenalin) 1:2000, và cocain 11,8% (thường được gọi là dung dịch “TAC”) TAC được sử dụng đặc biệt ở những bệnh nhân không thích/sợ