Bài 12 thuốc kháng sinh

THUỐC KHÁNG SINH KS 1-1- Định nghĩa: KS là những chất có tác động chống lại sự sống của vi khuẩn VK, ngăn VK nhân lên tác động ở mức phân tử, ở một hay nhiều giai đoạn chuyển hóa cần

THUỐC KHÁNG SINH (KS)

1-1- Định nghĩa: KS là những chất có tác động chống lại

sự sống của vi khuẩn (VK), ngăn VK nhân lên (tác động ở mức phân tử, ở một hay nhiều giai đoạn chuyển hóa cần

thiết của đời sống VK), không gây độc cho tế bào cơ thể.

1-2- Lịch sử: + Thế kỷ XVII: - Quinine điều trị sốt rét.

- Emetin điều trị kiết lỵ + Thế kỷ XX:

- 1905 Paul Ehrlich: Arphenamine điều trị giang mai

- 1929 Fleming: Penicilline ức chế Staphylococcus.

- 1936 Tréfouel: Sulfanilamide,Sulfonamides

- 1941 Florey, Chain: ứng dụng lâm sàng

1-3- Nguồn gốc:

Động vật, thực vật, vi sinh vật Tổng hợp, bán tổng hợp

1-4- Phổ tác động:

+ Phổ rộng: có hoạt tính với nhiều loại VK

+ Phổ hẹp: có hoạt tính với một hay một số ít VK

1-5- Phân biệt KS (antibiotic) với:

Chất sát khuẩn (antiseptic)

Chất tẩy uế (disinfectant)

2- CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG:

2-1- Ức chế sự thành lập vách tế bào VK:

ª KS: Bacitracin, ß lactam, Vancomycin, Ristocetin

ª Cơ chế: thuốc gắn vào các PBPs

(penicillin binding protein)

→ phong bế transpeptidase, ngăn chặn tổng hợp

peptidoglycan

→ hoạt hóa các enzym tự tiêu

Hậu quả: + Ở môi trường đẳng trương, VK bị ly giải

+ Ở môi trường ưu trương, VK bị biến đổi

→ dạng vách không hoàn chỉnh: protoplast: VK Gram (+) hình cầu

spheroplast: VK Gram (-) hình que

ª Thuốc có độc tính chọn lọc đối với VK Gram (+)

(peptidoglycan của VK Gram (+) dày hơn VK Gram (-)

ª Không có độc tính với tế bào hữu nhũ,

vì vách tế bào hữu nhũ không có peptidoglycan

2-2- Ức chế nhiệm vụ của màng tế bào VK:

ª KS: Polyènes (Amphotericin B, Nystatin), Colistin,

Imidazoles, Polymycins

ª Cơ chế: độc tính chọn lọc

+ Polymyxins: tác động trên màng giàu chất

phosphotidyl—ethanolamin của các VK Gram (-)

+ Polyènes: gắn vào ergoterol chuyên biệt gây

2-3- Ức chế tổng hợp Protein:

ª KS: Chloramphenicol, Erythromycin, Tetracycline, Aminoglycoside

ª Cơ chế:

+ Aminoglycoside, Macrolides: gắn vào thụ thể chuyên

biệt trên tiểu đơn vị 30S, 50S của ribosome → phong bế hoạt tính của phức hợp đầu tiên của quá

trình thành lập chuỗi peptid

→ thông tin của mRNA bị đọc sai → tạo ra acid amin (AA) sai → nhập vào chuỗi peptid → protein không có chức năng

Sự gắn của thuốc cắt các polysomes thành monosomes

không có khả năng tổng hợp protein

+ Tetracycline: gắn vào thụ thể trên tiểu đơn vị 30S

→ ngăn các AA mới vào chuỗi peptid

+ Chloramphenicol: gắn vào thụ thể trên tiểu đơn vị 50S,

ức chế peptidyl transferase

→ ngăn AA mới vào chuỗi peptid

2-4- Ức chế tổng hợp acid nucleic:

+ Nalidixic acid: phong bế enzym DNA gyrase

+ Sulfamide, Trimethroprim lần lượt ức chế enzym

dihydropteroate synthetase, dihydrofolate reductase → ức chế tổng hợp acid folic - purines -

DNA, RNA

+ Actinomycin: tạo phức chất DNA- actinomycin

→ ức chế RNA polymerase

→ ngăn tổng hợp RNA

→ ngăn quá trình sao chép DNA của virus.

+ Mitomycin: tạo mối ngang giữa 2 dây DNA tương hợp

→ ngăn sự sao chép DNA (Thuốc tác động trên tế bào vi sinh vật cũng như tế bào động vật nên không có độc tính chọn lọc,

không dùng rộng rãi trong trị liệu)

3- SỰ KHÁNG THUỐC:

3-1- Nguồn gốc:

+ không do di truyền, tạm thời

+ do di truyền, đột biến kháng thuốc: ở nhiễm sắc thể, ngoài nhiễm sắc thể (yếu tố R của plasmid)

Di truyền theo 4 cơ chế:

chuyển thể (transformation)

chuyển nạp (transduction)

giao phối (conjugation)

chuyển vị (transposition)

3-2- Cơ chế kháng thuốc:

ª Sản xuất men phá hủy tác động của thuốc

Vd: -Staphylococcus kháng Penicillin do có men ß lactamase.

- VK Gram (-):

& Kháng Aminoglycoside do có men adenycyclase, phosphorylase, acetylase;

& Kháng Chloramphenicol do men acetyltransferase;

& Kháng Cephalosporin do men ESBL ( Extented-

ª VK thay đổi con đường biến dưỡng làm mất

tác động của thuốc

3.3- Sự kháng chéo

VK kháng một loại thuốc nào đó thì cũng có thể kháng với những thuốc khác có cùng một cơ chế tác động hoặc có cấu trúc hóa học gần giống nhau.

Các th i đi m xu t hi n kháng thu c ờ ể ấ ệ ố

C ch tác đ ng c a thu c kháng ơ ế ộ ủ ố

sinh

Cơ chế tác động của Beta-lactamase

4 CÁCH SỬ DỤNG KHÁNG SINH

4-1- Chọn lựa thuốc: tùy thuộc

+ Chẩn đoán lâm sàng

+ Cận lâm sàng: định danh VK, kháng sinh đồ

4-2- Sử dụng phối hợp KS:

ª Chỉ định:

+ Tình trạng nhiễm khuẩn nặng

+ Nhiễm nhiều loại VK cùng một lúc

+ Giảm chủng đột biến kháng thuốc

trong nhiễm khuẩn mạn tính

+ ể có tác động hiệp đồng diệt khuẩnĐ

ª Bất lợi:

+ Chẩn đoán bệnh không chính xác

+ Tăng nguy cơ dị ứng thuốc

+ Chi phí cao

+ Hiệu quả phối hợp đôi khi không thành công

+ Có thể xảy ra tình trạng đối kháng

giữa các loại thuốc

ª Cơ chế phối hợp:

+ Không thay đổi

+ Hợp cộng

+ Hiệp đồng: Sulfonamide+Trimethoprim Penicillin+Streptomycin;

Amoxicillin+ Acid clavulanic

+ ối kháng: Đ Chloramphenicol+Penicillin; Tetracyclin+Aminoglycoside

4.3 KHÁNG SINH D PHÒNG Ự

4.3 KHÁNG SINH D PHÒNG Ự

+ B nh nhân có nguy c nhi m m t s b nh: ệ ơ ễ ộ ố ệ

+ B nh nhân có nguy c nhi m m t s b nh: ệ ơ ễ ộ ố ệ

th p kh p c p do nhi m Streptococcus tan máu ấ ớ ấ ễ

th p kh p c p do nhi m Streptococcus tan máu ấ ớ ấ ễ β

nhóm A, Viêm màng não m ng ủ ở ườ i lành mang

nhóm A, Viêm màng não m ng ủ ở ườ i lành mang

m m b nh… ầ ệ

m m b nh… ầ ệ

+ B nh nhân có ti n s b nh d m c b nh ệ ề ử ệ ễ ắ ệ

+ B nh nhân có ti n s b nh d m c b nh ệ ề ử ệ ễ ắ ệ

nhi m trùng: b nh van tim, viêm ph i t c ngh n ễ ệ ổ ắ ẽ

nhi m trùng: b nh van tim, viêm ph i t c ngh n ễ ệ ổ ắ ẽ

(COPD), ph n b nhi m trùng ti u tái phát nhi u ụ ữ ị ễ ể ề

(COPD), ph n b nhi m trùng ti u tái phát nhi u ụ ữ ị ễ ể ề

l n, suy gi m mi n d ch… ầ ả ễ ị

l n, suy gi m mi n d ch… ầ ả ễ ị

+ D phòng trong ph u thu t ự ẫ ậ

+ D phòng trong ph u thu t ự ẫ ậ

4-4- Hậu quả của việc dùng kháng sinh bừa bãi:

+ Quá mẫn + Rối loạn hệ vi khuẩn thường trú ở đường ruột + Che lấp tình trạng bệnh nặng

+ ộc tính của thuốcĐ

+ Tăng các chủng VK kháng thuốc

5- CÁC LOẠI KHÁNG SINH:

+ Thế hệ I: Cephalothin, Cephapirin, Ceflexin, Cefazolin …

+ Thế hệ II: Cefamandole, Cefuroxim, Cefoxitin, Cefaclor …

+ Thế hệ III: Cefotaxim, Ceftizoxime, Ceftazidine, Cefoxime …

+ Thế hệ IV: Cefepim

ª Phối hợp với các chất ức chế ß-lactamase: + Amoxicillin + Clavulinic acid

5-6- Macrolides và các nhóm lân cận:

+ Macrolides: Erythromycin, Spiramycin,

° Quinolones: Th h 1: Nalidixic acid, Oxolinic acid ế ệ

Th h 2: Ciprofloxacin, Ofloxacin ế ệ

Th h 3 ế ệ và 4: Clinafloxacin, Levofloxacin,

Sparfloxacin, Garenoxacin

5-10- Thuốc kháng lao: Isoniazide, Ethambutol, Rifampicin …

THUỐC KHÁNG VIRUS

♦ Virus ký sinh vào tế bào  thuốc ức chế sự phát triển của virus cũng ức chế những chức năng của tế bào ký chủ  thuốc kháng virus có độc tính cao.

♦ Chỉ có vài loại thuốc tác dụng trên vài loại virus, hầu hết không có thuốc điều trị đặc hiệu.

♦ Kháng thuốc có thể xảy ra do đột biến gien( HSV kháng Aciclovir;HIV kháng Zidovudin;CMV kháng Ganciclovir; cúm A kháng Rimantadine)

♦ Thời gian ủ bệnh kéo dài(>1 tuần hoặc hơn) nên việc chẩn đoán xác định đôi khi không được làm sớm  điều trị thất bại

♦ Một số virus phát triển chậm ( Herpes Virus) và không tăng sinh  điều trị thất bại

Một chu trình sống của virus:

1- Hấp thụ, xâm nhập 2- Cởi áo, phóng thích hoạt hóa bộ gien của virus 3- Sao chép bộ gien, tổng hợp protein vỏ bọc

4- Tập hợp virus hoàn chỉnh 5- Thoát khỏi tế bào

Cơ chế tác động của một số thuốc kháng virus:

3- Tác động vào bước (3):

° ức chế sự sao chép bộ gien của virus

° ức chế tổng hợp protein:

- Ribavirin

- Interferon (INF): ức chế gián tiếp, không chuyên biệt,

gắn vào thụ thể của tế bào, cảm ứng tế bào sản xuất men , cản trở các thông tin từ mRNA  giảm tổng hợp protein.

# Các loại Interferon:

α-INF týp I (leucocyte)

β- INF týp I (fibroblast)

γ- INF týp II miễn dịch (lymphocyte T)

Một số thuốc kháng virus:

- tác động trên HSV, varicella-zoster.

( không tác động trên CMV, EBVvì các virus này không có men

# Idoxuridine (IDU):

- Tác động lên sự tổng hợp DNA virus, DNA tế bào ký chủ  độc tính tăng cao khi dùng thuốc tác động toàn thân

# Foscarnet (phosphonoformate):

- ức chế sao chép của virus

- điều trị viêm võng mạc do CMV ở người nhiễm HIV -độc tính: ảnh hưởng chức năng thận,gan,tăng giảm calci huyết….

# Zidovudine (azidothymidine, AZT, Retrovir):

- cơ chế: ngăn chặn họat động của reverse transcriptase

- điều trị bệnh AIDS

- tác dụng phụ : ở tủy xương,nôn ói, đau cơ, sốt rét…

- kháng thuốc do đột biến

- thuốc đắt tiền

# Lamivudine

- có cấu trúc tương tự Zidovudine, ít bị kháng thuốc hơn

# Deoxycytidine(ddc, Zalcitabine);Deoxyinosine (ddi,Didanosine):

- tác động tương tự Zidovudine,

- Thường được phối hợp với Zidovudine để điều trị HIV/AIDS

- Tác dụng phụ: ù tai, nhức đầu, mất ngủ , ảo giác ( ở bệnh nhân già)

# Interferon:

- Tác động: ức chế tổng hợp Protein

- Chỉ định: Viêm gan virus B,C mãn tính ( cũng có thể điều trị HPV hay vài herpes virus

nhưng không dùng rộng rãi)

- Tác dụng phụ:

* hội chứng giống cúm ( Plu-like syndrome),

* giảm bạch cầu, tiểu cầu ( khi dùng liều cao)

Tên thuốc Tương đồng

nucleoside Cơ chế tác động Phổ tác động

varicella-zoster

bào ký chủ

HIV1

Bảng tĩm tắt cơ chế tác động của thuốc kháng virus

Tên thuốc Tương đồng

nucleoside

transcriptase

HIV1,HIV2, HBV

Tên thuốc Tương đồng

nucleoside- Cơ chế tác động Phổ tác động

Tên thuốc Tương đồng

nucleoside- Cơ chế tác động Phổ tác độngVidarabine + Ưùc chế polymerase Herpesvirus, HBV

Zalcitabine

ddC + Ưùc chế reverse transcriptase HIV1,HIV2,HBVZidovudine + Ưùc chế reverse

transcriptase HIV1,HIV2,HTLV1