P6 di truyền học cơ sở

tư liệu học tập môn sinh học tư liệu học tập môn sinh học tư liệu học tập môn sinh học tư liệu học tập môn sinh học tư liệu học tập môn sinh học tư liệu học tập môn sinh học tư liệu học tập môn sinh học tư liệu học tập môn sinh học tư liệu học tập môn sinh học tư liệu học tập môn sinh học tư liệu học tập môn sinh học tư liệu học tập môn sinh học tư liệu học tập môn sinh học tư liệu học tập môn sinh học tư liệu học tập môn sinh học tư liệu học tập môn sinh học tư liệu học tập môn sinh học tư liệu học tập môn sinh học tư liệu học tập môn sinh học tư liệu học tập môn sinh học tư liệu học tập môn sinh học tư liệu học tập môn sinh học

DI TRUYỀN HỌC CƠ SỞ

CHƯƠNG 1

DI TRUYỀN HỌC MENDEL

VÀ MỞ RỘNG

ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU CỦA DI TRUYỀN HỌC

• Di truyền học là ngành khoa học nghiên cứu về cấu trúc, chức năng, cơ

chế hoạt động và vận động của vật chất (thông tin) di truyền từ thế hệ này sang thế hệ khác (ở các mức độ khác nhau của hệ thống sinh vật, như phân tử, tế bào, cơ thể, quần thể).

• Đây là một dòng chó thuần chủng được sinh ra từ một cặp bố, mẹ có kiểu gen gần giống nhau hoàn toàn (dòng thuần).

Đinh Đoàn Long Bộ môn DI TRUYỀN HỌC

– Tần số mắc các bệnh lý (rối

loạn) di truyền thường gặp rất

cao trong các dòng thuần.

• Đây là một đàn chó con được sinh ra từ một cặp bố, mẹ có nguồn gốc từ các dòng khác nhau.

– Tập tính và các kiểu hình của

các con trong đàn rất khác

nhau do kiểu gen của chúng

được tổ hợp ngẫu nhiên từ hệ

gen (vốn khác nhau) của các tế

bào sinh dục có nguồn gốc từ

bố và mẹ.

ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU CỦA DI TRUYỀN HỌC

Đinh Đoàn Long Bộ môn DI TRUYỀN HỌC

bố và mẹ.

– Phần lớn các tính trạng của

chúng là giống, hoặc gần giống,

hoặc là kiểu hình trung gian

của của các kiểu hình tìm thấy

ở bố và mẹ.

Cơ chế nào đã gây nên những hiện tượng nêu trên?

• Mặc dù các hiện tượng di truyền học được quan tâm và ứng dụng ngay từ thủa sơ khai của xã hội loài người (nhất là trong trồng trọt

và chăn nuôi), nhưng đến tận thế kỷ thứ XX, phần lớn các nhà sinh học (một cách sai lầm) cho rằng:

– Tất cả các tính trạng (kể cả các tính trạng thu nhận mới trong thời gian sống) của một cá thể có thể truyền được sang thế hệ sau.

ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU CỦA DI TRUYỀN HỌC

Đinh Đoàn Long Bộ môn DI TRUYỀN HỌC

gian sống) của một cá thể có thể truyền được sang thế hệ sau.

– Các đặc tính của bố, mẹ được trộn lẫn (và không phân tách trở lại được) trong thế hệ con.

GREGOR MENDEL

Đinh Đoàn Long Bộ mụn DI TRUYỀN HỌC

Gregor Mendel (1822-1884), người được coi là cha đẻ của ngành Di truyền học hiện đại

L−îc sö di truyÒn häc

13.000 - 15.000 năm trước: Phát triển trồng trọt

Thí nghiệm của Mendel (1867) 1869: Miescher lần đầu tiên tách chiết được ADN

Mô tả nhiễm sắc thể (1902 - 1904) 1929: Mô tả được thành phần cấu tạo ADN

ADN được chứng minh là vật chất di truyền (1944) 1953: Watson và Crick mô tả cấu trúc chuỗi

xoắn kép ADN, chủ yếu dựa trên hình ảnh

nhiễu xạ tia X (của Franklin và Wilkins) Mô tả đột biến tế bào hồng cầu hình liềm (1956)

Kornberg phát hiện ADN polymerase (1957) Chứng minh cơ chế sao chép ADN (1958)

1961 - 1966: Giải mã các mã bộ ba (codon)

Phát hiện thấy sự tồn tại của enzym giới hạn (1962) 1967: Gellert phát hiện ra ADN ligase, enzym

nối các phân đoạn ADN với nhau

Khởi đầu các nghiên cứu công nghệ ADN tái tổ hợp của Boyer và cs tại ĐH Standford và Califonia (1972)

Morgan phát hiện liên kết / hoán vị gen (1910 - 1940)

Đinh Đoàn Long Bộ môn DI TRUYỀN HỌC

Boyer và cs tại ĐH Standford và Califonia (1972) 1975: Southern phát triển kỹ thuật thẩm tách

Southern cho phép xác định trình tự ADN đặc thù Sanger & Barrell, Maxam & Gilbert phát triển các kỹ thuật

giải mã trình tự ADN (1975 - 1977) 1980: Thiết lập được bản đồ sơ bộ đầu tiên các

dấu chuẩn ADN hệ gen người Palmiter & Brinser tạo được Chuột chuyển gen, Sprading &

Rubin tạo được Ruồi dấm chuyển gen (1981 - 1982) 1985: Mullis và cs phát minh ra kỹ thuật PCR

Đề xuất ý tưởng “Dự án hệ gen người” (1986) 1987: Phát hiện gen gây bệnh teo cơ Duchene

Phát hiện gen gây bệnh xơ nang (1989) 1990: Khởi động Dự án Hệ gen người (HGP)

Phát hiện gen gây bệnh Huntington (1993) 1995: Phát minh ra chip ADN Hệ gen đầu tiên được giải mã - H influenza (1995) 1999: Nhiễm sắc thể người đầu tiên được giải mã

Hoàn thành giải mã hai bản sao sơ bộ hệ gen người (2003) 2006: Chính thức hoàn thành giải trình tự NST

cuối cùng của hệ gen người (NST số 1) Khởi động dự án giải hệ gen biểu sinh của người (2009)

Di truyền học Mendel

• Mendel

• Mục đích thí nghiệm của Mendel

• Đậu Hà lan (Pisum sativum) là một mô hình

nghiên cứu di truyền học lý tưởng

• Những nhân tố chính giúp Mendel thành công

• Cách bố trí thí nghiệm và kết quả

• Di truyền học và xác suất thống kê

Các mục đích thí nghiệm của Mendel

• Xác định các qui luật chi phối sự hình thành và phát triển các tính trạng ở các con lai.

• Xác định số lượng các con lai xuất hiện trong mỗi

Pisum sativum – một mô hình lý tưởng bởi vì

• Sẵn có nhiều giống để tiến hành nghiên cứu

• Dễ trồng (trong vườn hoặc trong chậu)

• Tự thụ phấn hoặc thụ phấn chéo

– Dễ thực hiện các thí nghiệm thụ phấn nhân tạo

Chu kì sống tương đối ngắn

• Chu kì sống tương đối ngắn

– Tính trạng hạt có thế quan sát được ngay sau một vụ trồng– Tính trạng cây quan sát được sau hai vụ trồng

• Một cây cho ra nhiều hạt

Hệ thống thí nghiệm với Pisum sativum

• Các con lai có khả năng sống sót và hữu thụ trong nhiều thế hệ kế tiếp.

• Must be able to isolate the flowers of hybrid plants

from “the influence of all foreign pollen”

• Plants must possess distinctly different physical characteristics

Hệ thống thí nghiệm với Pisum sativum

• Các con lai có khả năng sống sót và hữu thụ trong nhiều thế hệ kế tiếp.

• Hoa có cấu tạo phù hợp để thực hiện được các phép lai chủ động (tự thụ phấn hoặc thụ phấn chéo).

• Plants must possess distinctly different physical characteristics

Giải phẫu hoa đậu Hà Lan

Nhụy (♀) Noãn trong túi phôi

Hệ thống thí nghiệm với Pisum sativum

• Các con lai phải có khả năng sống sót và hữu thụ trong nhiều thế hệ kế tiếp

• Hoa có cấu tạo phù hợp để thực hiện được các phép lai chủ động (tự thụ phấn hoặc thụ phấn chéo).

• Các cây bố, mẹ có cặp tính trạng tương phản.

Figure 2.4

PJ Russell iGenetics, A Mendelian Approach

Định luật I của Mendel

Định luật II của Mendel

Cơ sở tế bào học các định luật

di truyền của Mendel

Những nhân tố chính giúp Mendel thành công

• Các cặp tính trạng được nghiên cứu được lựa chọn

– Phân nhóm các kiểu hình qua nhiều thế hệ

• Thống kê số liệu tỉ mỉ và áp dụng các luật thống kê

– Quan sát kĩ từng tính trạng và đếm số lượng từng cá thể

Sơ lược về xác suất thống kê

• Xác suất (p) của một sự kiện xảy ra được tính bằng:

– Trong đó a = số lần sự kiện được quan tâm xuất hiện

– và n = tổng số lần quan sát

• Nguyên tắc nhân xác suất: Xác suất để 2 sự kiện độc lập xảy ra đồng thời sẽ bằng tích xác suất của mỗi sự kiện độc lập

n

a

p =

độc lập

– Nếu …“và”… thì nhân xác suất

• Nguyên tắc cộng xác suất: Xác suất để một trong hai sự kiện có đặc tính loại trừ lẫn nhau xuất hiện sẽ bằng tổng các xác suất thành phần

– Nếu “… hoặc … hoặc …” thì cộng xác suất

Ví dụ từ thí nghiệm của Mendel

Nguyên tắc cộng xác suất được sử dụng để xác định xác suất mà mà một cá thể thuộc

có kiểu hình trội (hoặc có kiểu gen đồng hợp tử hoặc

có kiểu gen dị hợp tử).

Xác suất với trình tự xuất hiện các sự kiện

• Trong một tập hợp có “n” nhân tố, trong đó

“x” nhân tố thuộc Nhóm 1, “y” nhân tố thuộc Nhóm 2, “z” nhân tố thuộc Nhóm 3 (v.v…) thì

“x” nhân tố thuộc Nhóm 1, “y” nhân tố thuộc Nhóm 2, “z” nhân tố thuộc Nhóm 3 (v.v…) thì

số tổ hợp có thể có sẽ là:

• Để tính xác suất của các sự kiện xảy ra theo

một trình tự nhất định, tính xác suất riêng của từng sự kiện, rồi nhân với số tổ hợp có thể có.

!

!

!

! z y x n

• Xác suất để một người mẹ có thể có 5 người con gồm 4 con gái đầu lòng và một con trai út là bao nhiêu?

– Xác suất mỗi lần sinh (trai / gái) là ½

– Trình tự của các sự kiện là một gái và một gái và

Ví dụ

– Trình tự của các sự kiện là một gái và một gái và

một gái và một gái và một trai, sẽ bằng tích các xác suất thành phần

– Thế nên xác suất được xác định sẽ là (½)5 = 1/32

• Xác suất để một người mẹ có 5 người con gồm 4 con gái đầu lòng

và một con trai út là bao nhiêu?

– Xác suất mỗi lần sinh (trai / gái) là ½

– Trình tự của các sự kiện là một gái và một gái và một gái và

một gái và một trai, sẽ bằng tích các xác suất thành phần

– Thế nên xác suất được xác định sẽ là (½)5 = 1/32

Xác suất để một có 5 người con gồm 4 con gái và một con trai là

Ví dụ

• Xác suất để một có 5 người con gồm 4 con gái và một con trai là bao nhiêu?

– Ở đây, trình tự các sự kiện không xác định

– Sẽ có = 5 kiểu tổ hợp khác nhau của 4 gái và 1 trai

– Vì vậy, xác suất sẽ là (½)5 = 5/32 = 0,16

!1

!4

!5

! 1

! 4

! 5

• Xác suất để một cặp bố mẹ mắt nâu dị hợp tử có 2 con gái mầu mắt nâu, 2 con trai màu mắt nâu và một con gái màu mắt xanh

là bao nhiêu?

– Xác suất con gái màu mắt nâu bằng bao nhiêu?

– Xác suất con trai màu mắt nâu bằng bao nhiêu?

Ví dụ

– Xác suất con trai màu mắt nâu bằng bao nhiêu?

– Xác suất con gái màu mắt xanh bằng bao nhiêu?

– Có bao nhiêu khả năng tổ hợp có thể xảy ra?

– Xác suất chung của tất cả các sự kiện bằng bao nhiêu?

• Xác suất để một cặp bố mẹ mắt nâu dị hợp tử có 2 con gái

mầu mắt nâu, 2 con trai màu mắt nâu và một con gái màu mắt xanh là bao nhiêu?

• Ba locut C, D và E liên kết với nhau trên cùng NST theo thứ tự

Câu hỏi vận dụng

• Ba locut C, D và E liên kết với nhau trên cùng NST theo thứ tự

C – D – E, biết tần số tái tổ hợp giữa C và D là 10% và giữa D và

E là 20% Giả sử trao đổi chéo trên đoạn NST diễn ra ngẫu

nhiên, thì tần số tái tố hợp giữa C và E là bao nhiêu?

– What is the probability of a brown-eyed girl?

Phân bố chuẩn & khoảng tin cậy 95%

• Phân bố chuẩn = sự phân bố

của các giá trị đo được quanh

một giá trị trung tâm (thường

là giá trị trung bình).

• Khoảng tin cậy

95% là vùng giá trị

được giới hạn bởi

giá trị cao hơn và

– Các yếu tố môi trường

• Phương pháp xác định qui luật di truyền chi phối

– Các thí nghiệm lai tạo (ở động vật & thực vật)

– Phân tích phả hệ (ở người)

Phép thử χ2 là phương pháp kiểm tra

“sự phù hợp với một tỉ lệ giả thiết”

Trong đó

χ 2 = số liệu thống kê phản ánh độ lệch giữa số liệu quan sát và lý thuyết

O

i = số liệu quan sát được

E = số liệu mong đợi (lý thuyết) trên cơ sở giả thiết Ho

Ei = số liệu mong đợi (lý thuyết) trên cơ sở giả thiết Ho

n = số nhóm phân ly được phân tích

Giá trị χ 2 được dùng để xác định giá trị p bằng việc so sánh với đường cong

phân bố χ 2 (khi bình phương lý thuyết) Dạng của đường cong phân bố này

được xác định bởi bậc tự do.

Số bậc tự do bằng số nhóm phân ly trừ đi một, n – 1.

Lưu ý: Các giá trị quan sát và lý thuyết bao giờ cũng phải lớn hơn 1!

• Giả thiết H0 cho rằng các số liệu quan sát phù hợp với các số

liệu mong đợi theo một tỉ lệ giả thiết nào đó

• Nếu giả thiết H0 không được chấp nhận (bị loại bỏ) thì có

nghĩa là các số liệu quan sát khác biệt có ý nghĩa thống kê với

các số liệu được mong đợi theo giả thiết

• Nếu χ2 tương ứng với xác suất lớn hơn 5% (p > 0.05), thì giả

Phép thử χ2 là phương pháp kiểm tra

“sự phù hợp với một tỉ lệ giả thiết”

• Nếu χ2 tương ứng với xác suất lớn hơn 5% (p > 0.05), thì giả

thiết H0 được chấp nhận, nghĩa là độ lệch giữa các số liệu

quan sát và số liệu lý thuyết nhiều khả năng chỉ là sai số ngẫu

nhiên

• Nếu giá trị χ2 nhỏ hơn 5% (p < 0.05), thì giả thiết H0 bị loại bỏ,

nghĩa là độ lệch giữa các số liệu quan sát và số liệu lý thuyết

nhiều khả năng không phải là sai số ngẫu nhiên

Giới thiệu về phép thử χ2

Phép lai phân tích con lai F1 trong phép lai 2 cặp tính trạng của Mendel

χ 2 = 3.43

χ 2 = 3.43

p = 0.34

Các phát hiện của Mendel

• 2 dạng kiểu hình với mỗi tính trạng (tương ứng 2 alen)

• Với mỗi tính trạng, có một kiểu hình trội hoàn toàn

• Mỗi tính trạng cho tỉ lệ phân li kiểu hình là 3:1 khi

phân tích các tính trạng riêng rẽ ở F2

• Sự phân li của các alen trong quá trình phát sinh giao tử

• Sự phân li độc lập của các alen tại các locut riêng biệt

Trội không hoàn toàn vs Đồng trội

Thể dị hợp biểu hiện kiểu hình

trung gian của hai thể đồng hợp

Thể dị hợp biểu hiện cả hai kiểu hình của hai thể đồng hợp

Hiện tượng đa alen

Ưu thế dị hợp tử: các giống chó săn

Hai bố, mẹ thuần chủng

M/M – không nhanh, M/m – rất nhanh , m/m – chậm

Ưu thế dị hợp tử: bệnh hồng cầu hình liềm

S/A S/A

TÍNH ĐA HIỆU CỦA GEN (PLEITROPY)

• Tính đa hiệu: một gen qui định nhiều hơn một tính trạng dường như không liên quan đến nhau

• Một số alen có thể gây chết

– Đây là tính đa hiệu mà ở đó các alen vừa tác động đến

sự hình thành các kiểu hình quan sát được, vừa ảnh

hưởng đến khả năng sống sót của cơ thể

– Thường tạo ra các tỉ lệ phân li kiểu hình không tuân

theo các tỉ lệ phân li của Mendel

Gen trội (W) ở mèo qui định các kiểu hình màu lông trắng, đồng thời với mắt xanh và mèo bị điếc

Lý do Gen ảnh hưởng đến sự dịch chuyển của các

Ví dụ về tính đa hiệu của gen

• Sự biểu hiện của một gen duy nhất ảnh hưởng đến nhiều tính trạng

Gen ảnh hưởng đến sự dịch chuyển của các

tế bào gốc trong quá trình phát triển cơ thể dẫn đến sự thiếu hụt các loại tế bào:

Các tế bào hắc tố – lông có màu trắng Một số nhóm tế bào ở mắt – mắt xanh Một lớp tế bào thuộc tai trong – điếc

Alen gây chết: Mèo Manxơ

• Alen trội qui định kiểu hình cụt đuôi

– Chết trong giai đoạn bào thai do các bất

thường của quá trình phát triển

Alen này là alen “lặn gây chết” vì chỉ khi

ở trạng thái đồng hợp thì alen này

mới gây chết

• Phép thử bổ trợ có thể được dùng để xác định số lượng gen có liên quan đến cùng một tính trạng

• Các bố mẹ đột biến thuần chủng

– Là các dòng đột biến khác nhau

– Thiếu hụt sản phẩm của gen

– Cả hai dạng thiếu hụt đều tạo ra

cùng một kiểu hình đột biến

• TH1: Hai đột biến ở cùng locut

Phép thử tương tác bổ trợ

• TH1: Hai đột biến ở cùng locut

– Con lai thừa hưởng một alen đột

• TH 2: Hai đột biến thuộc 2 locut gen khác nhau

– Con lai thừa hưởng một alen đột biến từ mỗi dòng

Phép thử tương tác bổ trợ

2 gen cũng có thể tương tác tạo ra một kiểu hình mới

• 2 cặp alen phân li độc lập có thể

phối hợp cùng tạo ra một kiểu hình.

• Tỉ lệ kiểu hình ở F2 là 9:3:3:1

– Kiểu dại : Kiểu hình đột biến 1 : Kiểu hình

đột biến 2 : Kiểu hình của hai đột biến

• Các kiểu hình mới xuất hiện

– Mỗi kiểu gen xác định một kiểu hình

• Giải thích:

– Mỗi gen mã hóa một enzym tham gia

vào một quá trình chuyển hóa hóa sinh

riêng biệt

– Kiểu hình kiểu dại là kết quả phối hợp

của các con đường chuyển hóa hóa sinh

khác nhau.

r/r b/b

Sự hình thành hai loại sắc tố ở rắn cạp nong

Như vậy, sản phẩm của hai con đường hóa sinh khác nhau là cần thiết để tạo nên

kiểu hình “kiểu dại” màu đỏ đen ở giống rắn cạp nong này.

Tỉ lệ phân 9:3:3:1 được quan sát thấy trong phép lai này cho biết có 2 cặp alen

Tương tác gen kiểu bổ trợ

• Ít nhất một alen trội phải có mặt

ở cả hai locut gen để tạo ra kiểu hình

Con đường hóa sinh giải thích cho hiện tượng tương tác bổ trợ

TƯƠNG TÁC ÁT CHẾ

• Kiểu tương tác giữa hai gen mà trong đó một gen làm thay đổi / lấn át sự biểu hiện kiểu hình của gen kia

• Gen có tác động lấn át gen kia được gọi là gen át chế

– Át chế lặn (alen át chế là alen lặn; a át chế B hoặc b)

– Át chế trội (alen át chế là alen trội; A át chế B hoặc b)

Màu lông chuột

cc qui định màu trắng , bất kể

kiểu gen ở locut B là gì.

Nếu có ít nhất một alen trội ở

Át chế trội

• Sự có mặt của một alen trội tại một locut gen thứ hai át chế sự biểu hiện kiểu hình của các alen thuộc locut gen thứ nhất

• Các tỉ lệ phân li kiểu hình ở F2 là 12:3:1 và

13:3 là các tỉ lệ điển hình của kiểu át chế trội.

Át chế trội

Con đường chuyển hóa hóa sinh của kiểu hình át chế trội

CHƯƠNG 1 DI TRUYỀN HỌC MENDEL

Q & A