Bài giảng dấu ấn ung thư

Đại học Y Hà Nội Hóa sinh lâm sàng bác sĩ Chi Mai Mục tiêu: Trình bày được định nghĩa dấu ấn ưng thư, các đặc điểm của dấu ấn ung thư lý tưởng. Trình bày được các ứng dụng lâm sàng của dấu ấn ung thư. Trình bày phân loại dấu ấn ung thư. Trình bày được ứng dụng lâm sàng của một số dấu ấn ung thư

Trần Thị Chi Mai

Bộ môn Hoá sinh lâm sàng

Khoa KTYH- Đại học Y Hà Nội

Mục tiêu học tập

• Trình bày được định nghĩa dấu ấn ưng thư, các đặc điểm của dấu ấn ung thư lý tưởng

• Trình bày được các ứng dụng lâm sàng của dấu ấn ung thư.

• Trình bày phân loại dấu ấn ung thư.

• Trình bày được ứng dụng lâm sàng của một số dấu ấn ung thư.

Giới thiệu

• Nhiều bệnh ung thư liên quan

đến sự sản xuất bất thường một

số phân tử có thể định lượng

được trong huyết thanh Các

phân tử này được gọi là dấu ấn ung thư ( tumor markers) .

Định nghĩa dấu ấn ung thư

 Là các sản phẩm của gen Là các sản phẩm của gen được sản xuất ở được sản xuất ở

nồng độ thấp bởi các mô bình thường.

 Chúng được sản xuất một lượng lớn bởi khối Chúng được sản xuất một lượng lớn bởi khối

u có thể phân biệt u lành với ung thư hoặc

phát hiện được khối u bằng xét nghiệm máu

 Một số đặc hiệu Một số đặc hiệu với một loại ung thư nào đó,

số khác gặp trong nhiều loại ung thư.

 Phần lớn các dấu ấn ung thư còn tăng trong

cả

cả các bệnh không phải ung thư các bệnh không phải ung thư, do đó các

dấu ấn ung thư sử dụng đơn lẻ không phải là công cụ chẩn đoán ung thư.

Phân loại dấu ấn ung thư

Dựa trên

1- Cấu trúc hoá sinh

2- Chức năng

3- Kết hợp cả cấu trúc và chức năng.4- Sự phát hiện các dấu ấn bào thai

Các loại dấu ấn ung thư

• 1 Enzymes hoặc isoenzymes (ALP, PAP…)

2 Hormon (calcitonin)

3 Kháng nguyên bào thai (Oncofetal

antigens) (AFP, CEA)

4 Cytokeratin (TPA, TPS, CYFRA 21-1, SCCA)

5 Các nhóm quyết định kháng nguyên có

bản chất carbohydrat (Carbohydrate

epitopes recognised by monoclonal

antibodies) (CA 15-3,CA 19-9, CA125 )

hoàn, tế bào ung thư trong tuần hoàn

Các loại dấu ấn ung thư

Đặc điểm của dấu ấn ung thư lý tưởng

1- Đặc hiệu cơ quan và đặc hiệu khối u(specificity) 2- Tương ứng với kích thước và hoạt động của khối u 3- Chỉ dương tính khi là ung thư

4- Dương tính sớm trong giai đoạn phát triển bệnh ác tính.

5- Dễ dàng đo lường trong máu

Tại thời điểm hiện tại không có dấu ấn ung thư nào thoả mãn tất cả các tiêu chuẩn trên.

Các phương pháp đo lường dấu ấn ung

Ứng dụng lâm sàng của dấu ấn

ung thư

 Sàng lọc và phát hiện sớm ung thư

 Chẩn đoán ung thư

 Phân loại giai đoạn ung thư

 Tiên lượng tiến triển của bệnh

 Đánh giá hiệu quả điều trị, theo dõi đáp ứng điều trị

 Phát hiện sự tái phát của ung thư

• Để sử dụng dấu ấn ung thư trong sàng lọc ung thư ở người chưa triệu chứng trong

quần thể, dấu ấn ung thư phải được sản

xuất bởi khối u và không có ở người khoẻ mạnh

• Tuy nhiên, phần lớn dấu ấn ung thư có ở

mô bình thường, u lành và u ác và không

đủ đặc hiệu để dùng cho sàng lọc ung thư

Dấu ấn ung thư

Dấu ấn ung thư

• Ít dấu ấn ung thư đặc hiệu cho khối u đơn lẻ, phần lớn gặp trong các loại u khác nhau của cùng một loại mô

• Nồng độ dấu ấn ung thư trong máu

bệnh nhân ung thư cao hơn người

khoẻ mạnh và bệnh lành tính

Dấu ấn ung thư

• Một số dấu ấn ung thư có nồng độ trong huyết tương tỷ lệ với kích

thước khối u, một số tỷ lệ với hoạt động của khối u

• Phân chia giai đoạn trên lâm sàng dựa vào việc định lượng các dấu ấn ung thư

Dấu ấn ung thư

• Nồng độ dấu ấn ung thư huyết tương phản ánh mức độ bệnh

• Nồng độ tại thời điểm chẩn đoán có thể sử dụng làm công cụ tiên lượng tiến triển bệnh và thời gian sống

thêm Sau điều trị ban đầu thành

công, ví dụ như phẫu thuật, dấu ấn ung thư giảm Tốc độ giảm có thể dự đoán được dựa vào thời gian bán huỷ của dấu ấn ung thư

Dấu ấn ung thư

• Mức độ giảm của dấu ấn ung thư phản ánh mức độ thành công của điều trị

• Trong trường hợp ung thư tái phát,

dấu ấn ung thư lại tăng lên

• Phần lớn giá trị của dấu ấn ung thư

tương ứng với hiệu quả điều trị

Alkaline Phosphatase (ALP)

• Hoạt độ ALP tăng gặp trong ung thư gan nguyên phát hoặc thứ phát

• Còn có ý nghĩa trong đánh giá ung thư di căn đến xương và gan.

• ALP rau thai, regan isoenzyme, tăng trong nhiều loại ung thư: buồng

trứng, phổi, dạ dày ruột, bệnh

Hodgkin

Prostatic acid phosphatase (PAP)

• Được sử dụng để phân chia giai đoạn ung thư tiền liệt tuyến và theo dõi

điều trị.

• Hoạt độ PAP tăng có thể gặp trong

sarcoma xương, đa u tuỷ và di căn

xương của các ung thư khác, trong

một số bệnh lành tính như loãng

xương, cường giáp

Prostate Specific Antigen (PSA)

• Ứng dụng lâm sàng của PAP được thay bởi PSA PSA đặc hiệu hơn nhiều

trong sàng lọc và chẩn đoán sớm ung thư Chủ yếu có ở tuyến tiền liệt

• PSA tồn tại dưới 2 dạng chính trong

máu Phần lớn PSA tạo phức với một

số protein Lượng nhỏ PSA tự do

Prostate Specific Antigen (PSA) Prostate Specific Antigen (PSA)

• Một mình PSA không hiệu quả trong phát hiện sớm ung thư TLT Một số

bệnh khác của tiền liệt tuyến, đặt

catethe bàng quang, thăm khám trực tràng cũng có thể làm tăng nồng độ PSA huyết thanh.

• Tỷ lệ PSA tự do và toàn phần là chỉ

diểm tin cậy cho phân biệt ung thư

TLT với phì đại tuyến tiền liệt lành

tính

Prostate Specific Antigen (PSA)

• PSA nên được kết hợp với thăm trực tràng, siêu âm qua trực

Prostate Specific Antigen (PSA) Prostate Specific Antigen (PSA)

• Ứng dụng lâm sàng nhiều nhất của

PSA là theo dõi điều trị

• PSA phải giảm xuống dưới mức phát hiện được

• Cần 2-3 tuần sau điều trị Nếu sau 2-3 tuần vẫn cao, có thể khối u vẫn chưa được cắt triệt để

• Calcitonin

 Calcitonin là hormon làm giảm calci

máu.

 Nồng độ tăng thường gặp trong ung

thư tuyến giáp thể tuỷ

 Mức tăng Calcitonin tương ứng với thể tích khối u và di căn

 Calcitonin còn hữu ích trong theo dõi điều trị và phát hiện ung thư tái phát

 Tuy nhiên calcitonin còn tăng ở một

số bệnh nhân ung thư phổi, vú, thận, gan và một số bệnh không ác tính như bệnh phổi, viêm tuỵ, bệnh Paget,

cường giáp, rối loạn tăng sinh tuỷ và

có thai

Human Chorionic Gonadotropin (hCG)

• Là glycoprotein xuất hiện ở phụ nữ có thai Nồng độ cao là chỉ điểm cho ung thư rau, một số ung thư tinh hoàn

• hCG còn tăng ở bệnh nhân suy tinh

hoàn nguyên phát.

• hCG không qua hàng rào máu não

Nồng độ cao trong dịch não tuỷ chỉ

điểm cho di căn não

KHÁNG NGUYÊN UNG THƯ BÀO

THAI

• Kháng nguyên thường xuất hiện ở

mô bào thai trong giai đoạn phát triển sớm và người trưởng thành khi bị ung thư

• Hai dấu ấn ung thư tin cậy nhất

thuộc loại này là α-fetoprotein

(AFP) and carcinoembryonic

antigen (CEA)

α-Fetoprotein (AFP)

• α-fetoprotein là chỉ điểm cho ung thư

tế bào gan và ung thư tế bào mầm

• Nó còn tăng trong thai nghén và bệnh gan mạn

• AFP có ích trong sàng lọc (nồng độ

AFP lớn hơn 1000 µg/L là chỉ điểm cho ung thư trừ khi có thai), tiên lượng và theo dõi điều trị ung thư gan

• Người khoẻ mạnh AFP huyết thanh

• Carcinoembryonic antigen (CEA)

• Là protein trên bề mặt tế bào và là dấu ấn ung thư đã biết rõ

 CEA chỉ điểm cho ung thư đại trực tràng, dạ dạy ruột, phổi và vú

 CEA còn tăng ở những người nghiện thuốc lá

và bệnh nhân bị xơ gan, polip trực tràng,

viêm loét trực tràng, bệnh tuyến vú lành

tính

 Không dùng CEA cho sàng lọc Một số u

không sản xuất CEA Quan trọng trong phân

độ và theo dõi điều trị

CÁC DẤU ẤN CARBOHYDRAT

• Là các kháng nguyên trên bề mặt

tế bào ung thư hoặc bài tiết bởi

tế bào ung thư

• Là các mucin có TLPT lớn hoặc là kháng nguyên nhóm máu Các

kháng thể đơn dòng chống lại các kháng nguyên này đã được sản

xuất.

• Các dấu ấn tin cậy nhất là CA

15-3, CA 125 và CA19-9

CA 15-3

• CA 15-3 là chỉ điểm cho ung thư vú

Nồng độ CA 15-3 tăng gặp trong ung thư tuỵ, phổi, buồng trứng, trực tràng

và gan và một số bệnh lành tính của gan và vú

• CA 15-3 không phải là công cụ hữu ích cho chẩn đoán Nó có ý nghĩa nhất

trong theo dõi điều trị.

CA 125

 Mặc dù CA 125 là dấu ấn của ung thư

buồng trứng và carcinomas nội mạc tử

cung, nó không đặc hiệu CA 125 tăng

trong ung thư tuỵ, phổi, vú, đại trực

tràng, và dạ dày ruột, một số bệnh như

xơ gan, viêm gan, viêm nội mạc tử cung, viêm màng ngoài tim và có thai giai đoạn sớm

 Có ích trong phát hiện bệnh còn tồn tại ở bệnh nhân ung thư sau điều trị ban đầu.

• Nồng độ CA 125 trước phẫu thuật nhỏ hơn 65 kU/L liên quan tới tỷ lệ sông

trên 5 năm lớn hơn nồng độ CA 125

CA 19-9

• CA 19-9 là dấu ấn của carcinoma đại

trực tràng và tuỵ Tuy nhiên, nó còn

tăng ở bệnh nhân ung thư gan mật, dạ dày, tế bào gan và nhiều bệnh lành tính như viêm tuỵ, bệnh dạ dày ruột

• Nồng độ CA 19-9 tương ứng với các giai đoạn ung thư tuỵ

• Có ích trong theo dõi ung thư tuỵ, đại trực tràng

 Nồng độ CA 19-9 tăng có thể chỉ điểm cho bệnh ung thư tuỵ và đại trực

tràng tái phát trước khi phát hiện

được bằng X quang và lâm sàng

CÁC DẤU ẤN PROTEIN

• Các dấu ấn tin cậy nhất trong nhóm là β 2

-microglobulin, ferritin, thyroglobulin và

immunoglobulin.

β 2 -microglobulin

• β 2 -microglobulin là dấu ấn của đa u tuỷ, u

lympho Hodgkin Nó còn tăng trong viêm mạn

và viêm gan virus

• Ferritin là dấu ấn cho u lympho

Hodgkin, bệnh bạch cầu, ung thư gan, phổi,vú

Thyroglobulin

• Là dấu ấn có ích trong phát hiện ung thư tuyến giáp thể biệt hoá

Immunoglobulin

o Monoclonal immunoglobulin được

dùng làm dấu ấn ung thư hơn 100

năm

• Monoclonal paraprotein xuất hiện

dưới dạng băng nhọn ở vùng globulin của protein huyết thanh khi điện di protein huyết thanh

• Protein Bence-Jones là các chuỗi nhẹ xuất hiện trong nước tiểu, dấu ấn tin cậy của đa u tuỷ (multiple myeloma)

CÁC DẤU ẤN LÀ RECEPTOR

progesterone được sử dụng trong ung thư vú làm chỉ số cho điều trị hormon

progesterone dương tính có xu

hướng đáp ứng với điều trị hormon

điều trị bằng các phương pháp

khác

• Receptor hormon còn dùng là yếu

tố tiên lượng ung thư vú Bệnh

nhân có mức độ receptor dương tính có xu hướng sống lâu hơn.

• Receptor estrogen bào tương hiện

được đo lường trong mô vú sau phẫu thuật cắt bỏ khối u 60 % bệnh nhân ung thư vú có khối u với receptor

estrogen

• Khoảng hai phần ba bệnh nhân với khối u có estrogen receptor (+) đáp ứng với điều trị hormon 5% bệnh

nhân có khối u estrogen receptor (-) đáp ứng với điều trị hormon.

• Receptor progesterone là xét nghiệm

bổ trợ hữu ích cho receptor estrogen

Vì sự tổng hợp receptor progesterone dường như phụ thuộc tác động của

estrogen

• Định lượng receptor progesterone

giúp khẳng định rằng tất cả các bước tác động của estrogen là nguyên vẹn Quả thực bệnh nhân ung thư vú có cả receptor progesterone và estrogen

khối u (+) có đáp ứng tốt hơn với điều trị hormon

C-erbB2 (HER-2 Neu)

• Là receptor của yếu tố phát triển biểu

bì (epidermal growth factor -EGF)

nhưng không chứa vị trí gắn EGF Nó

hoạt động như co-receptor trong tác

động của EGF.

• Trong trường hợp tăng bài tiết C-erbB2 dẫn đến tự hoạt hoá và tăng tín hiệu

dẫn truyền

• Tăng biểu hiện C-erbB2 gặp

trong một số loại ung thư Nó là yếu tố quan trọng trong sinh ung thư và di căn

• Đo lường C-erbB2 thường quy đã

áp dụng ở nhiều bệnh viện

CÁC THAY ĐỔI VỀ GEN

Bốn loại gen liên quan đến phát triển ung thư là:

1) protooncogenes chịu trách nhiệm cho sự

phát triển tế bào bình thường và biệt hoá

biết và sửa chữa DNA bị tổn thương

3)apoptosis-related genes chịu trách nhiệm

điều hoà sự chết theo chương trình

4)DNA repair genes

phát triển khối u

Protooncogenes nhạy cảm

• Đột biến K-ras, N-ras gặp trong bạch cầu cấp thể tuỷ (acute myeloid

leukemia), neuroblastoma

DNA repair genes nhạy cảm:

• BRCA1 và BRCA2 là các gen đặc hiệu trong việc xuất hiện ung thư

vú và buồng trứng do di truyền, đột biến các gen này gần đây

được thực hiện ở một số phòng

xét nghiệm

• Mismatch-repair genes đột biến trong một số ung thư trực tràng

Tumor suppressor genes nhạy cảm

Chuyển vị nhiễm sắc thể

(Chromosomal translocation)

• c-myc gene được thấy chuyển từ NST 8 sang 14 và hoạt hoá trong Burkitt’s lymphoma.

• myc gene mã hoá DNA-binding protein kích thích tế bào phân

chia.

• Trong bạch cầu mạn thể tuỷ

(chronic myeloid leukemia), có chuyển đoạn NST 9 và 22.

Các dấu ấn ung thư khuyến cáo sử dụng trong chẩn

đoán/ tiên lượng ung thư

NST này còn chứa p53 & Her-2/Neu)

NST13)

Các dấu ấn ung thư khuyến cáo sử dụng trong chẩn

đoán/ tiên lượng ung thư

Tài liệu học tập và tham khảo

• Hoá sinh lâm sàng,

Chủ biên: GS.TS Tạ Thành Văn, Nhà xuất bản y học, năm 2013.

Câu hỏi ôn tập

1 Trình bày định nghĩa dấu ấn ưng thư, các đặc điểm của dấu ấn ung thư lý tưởng

2 Trình bày được các ứng dụng lâm sàng

của dấu ấn ung thư, phân tích giá trị sử dụng của mỗi loại ứng dụng.

3 Trình bày phân loại dấu ấn ung thư, mỗi loại cho ví dụ cụ thể.

4 Trình bày một số dấu ấn ung thư khuyến cáo sử dụng trong một số loại ung thử.

Tìm hiểu, học hỏi & Chia sẻ