KHÁNG SINH KHÁNG VIRUS HIV CHỐNG UNG THƯ

KHÁNG SINH KHÁNG VIRUS HIV CHỐNG UNG THƯ

T NG H P THU C Ổ Ợ Ố

KHÁNG SINH

KHÁNG VIRUS HIV

CH NG UNG TH Ố Ư

PH N I THU C KHÁNG SINH Ầ Ố

 “Kháng sinh hay hoạt chất có tính kháng sinh là hợp chất tạo thành do chuyển hóa sinh học (nấm, vi khuẩn …

sản xuất ra) hoặc được bán tổng hợp dựa trên các kháng sinh tự nhiên, có khả năng ức chế sự phát triển hoặc sự tồn tại của các vi khuẩn khác ở nồng độ thấp”.

 Cuộc chiến tranh hóa học của thế giới vi sinh vật đã được con người sử dụng để chống lại những vi sinh vật gây

hại cho người và động, thực vật

 Càng lạm dụng các loại thuốc kháng sinh/kháng sinh mạnh  sự nhờn thuốc, quen thuốc  vi khuẩn thích nghi

nhanh hơn với các loại thuốc kháng sinh:

 +) giảm số lượng những loại thuốc hữu hiệu

 +) nhiều loại vi khuẩn đột biến nhờn thuốc gây ra các bệnh lạ

Phân loại kháng sinh

Nghiên c u phát tri n ứ ể

 Phát hiện hoạt tính

◦ Từ một hợp chất mới được tổng hợp (có các nghiên cứu lý thuyết về khả năng thể hiện hoạt tính) hoặc một hợp chất tự nhiên được phân lập (từ nấm, vi khuẩn …) - xác định tác dụng kháng sinh.

◦ Xác định một vi sinh vật gây bệnh nhất định mới, chịu sự tác dụng của loại hoạt chất/kháng sinh nào.

 Nghiên cứu lý thuyết:

- Dựa trên các phần mềm hóa học

 Dựa trên cảm nhận trực quan của nhà nghiên cứu: khung công thức chung của các hợp chất kháng sinh đã biết.

 Biến đổi hóa học từ các hợp chất kháng sinh/hoặc có tính kháng sinh nhẹ (nhằm nâng cao hoạt tính hơn)

Nghiên c u phát tri n ứ ể

 Xác định tác dụng kháng khuẩn (in vitro)

 Test pha loãng: theo dõi sự phát triển của vi sinh vật trong môi trường có nồng độ giảm dần của kháng sinh/hoạt chất Xác định được nồng độ

ức chế tối thiểu (MIC) µg/ml và nồng độ diệt khuẩn tối thiểu (MBC) Nồng độ ức chế tối thiểu: tức là tại mức nồng độ đó, vi khuẩn không phát triển nữa, tuy nhiên khi gặp điều kiện thuận lợi, vi khuẩn lại sinh sôi.

 Nồng độ diệt khuẩn tối thiểu – vi khuẩn chịu tác động của kháng sinh ở các nồng độ khác nhau, sau đó chuyển vi khuẩn sang môi trường

không có kháng sinh để xác định vi khuẩn có thể phát triển tái sinh được hay không.

◦ Làm kháng sinh đồ: xác định đường kính vòng vô khuẩn, khi so sánh với các kháng sinh khác ở nồng độ đã biết, có thể xác đinh được tác dụng kháng sinh Kháng sinh đồ - xác định vòng vô khuẩn có ích khi tìm thuốc điều trị thích hợp nhất cho bệnh nhân, sau khi phân lập được chủng vi khuẩn nhất định từ người bệnh.

◦ Test theo đường vạch, xác định cùng lúc tác dụng của kháng sinh nên nhiều loại vi khuẩn – xác định phổ tác dụng của kháng sinh mới

Nghiên c u tri n khai ứ ể

 Khi có k t qu t t giai đo n nghiên c u phát tri n, ti p t c nghiên c u tri n khai ế ả ố ở ạ ứ ể ế ụ ứ ể

theo h ướ ng:

◦ Nghiên c u quy trình và thi t b s n xu t l n: Lên men và chi t xu t ho c h th ng thi t b ứ ế ị ả ấ ớ ế ấ ặ ệ ố ế ị

t ng h p hóa h c.ổ ợ ọ

◦ Th c hi n bán t ng h p, bi n đ i c u trúc t các h p ch t thiên nhiên/kháng sinh nh m t ng ự ệ ổ ợ ế ổ ấ ừ ợ ấ ằ ổ

h p nh ng ho t ch t m i có u đi m h n ho c h n ch đợ ữ ạ ấ ớ ư ể ơ ặ ạ ế ược nh ng nhữ ược đi m khi tri n ể ểkhai lâm sàng

Tri n khai lâm sàng ể

 Nh ượ c đi m khi tri n khai lâm sàng: th i gian bán h y, th i tr nhanh, b kháng thu c, ể ể ờ ủ ả ừ ị ố

b th y phân … ị ủ

 Qua nghiên c u phát tri n và tri n khai th c t , t hàng ngàn kháng sinh nhóm ứ ể ể ự ế ừ penicillin t ng h p đ ổ ợ ượ c, đã th ươ ng m i hóa h n 100 ho t ch t kháng sinh có đ ạ ơ ạ ấ ượ c các tác d ng: ụ

◦ Ch m th i tr và th i gian bán h y lâu ậ ả ừ ờ ủ

◦ Dùng đ ượ c đ ườ ng u ng (ch u d ố ị ượ c axit)

◦ Không b phân h y b i enzyme penicillinase ị ủ ở

◦ Có ph tác d ng r ng ổ ụ ộ

 Công thức đại diện của nhóm kháng sinh này có chứa vòng β-lactam.

Kháng sinh nhóm -lactam β

Kháng sinh nhóm -lactam β

CH3

COOH H

H

CH3

1 2

3 4 5 6 7

 Penicillin = amid của A6AP Mạch nhánh RCO có thể được tạo thành bằng các phản ứng bán

tổng hợp hoặc được bổ sung vào trong quá trình lên men nấm mốc

A6AP có thể được tổng hợp từ hai axit amin là cystein và valin hoặc với serine Cấu tạo của penicillin cho thấy tồn tại sức căng lớn

và không bề về mặt hóa học Chính bộ khung dipeptit của penicillin đã “đánh lừa” được enzym và cho phép penicilline tiếp xúc với trung tâm hoạt động của emzym

C ch tác d ngơ ế ụ

 Peptidoglycan là thành phân cơ bản tạo nên vách tế bào vi khuẩn, các penicillin có khả năng axyl hóa các enzym D-analin transpeptidase

tham gia quá trình sinh tổng hợp peptidoglycan (gây ức chế hoạt)

 Hoạt hóa enzym murein hydrolase ở tế bào vi khuẩn, phân giải peptidoglycan và vi khuẩn chịu tác động của lực ngoại bào, gây tổn thương,

không phát triển và tự chết.

kháng sinh có ch a vòng ứ β-lactam 4 c nhạ

Đặc điểm và liên quan cấu trúc – hoạt tính kháng khuẩn

 Sự có mặt của vòng β-lactam.

 Nhóm carboxylic tự do, chỉ cho phép các dẫn chất tiền thuốc tại nhóm này với mục đích hỗ trợ dược động

học của thuốc

 Đối với họ penicillin cần có sự có mặt của vòng thiazilidin Sức căng của hệ vòng β-lactam vàng lớn, tác

dụng kháng khuẩn càng mạnh, tuy nhiên độ bền sẽ giảm

 Mạch nhánh axylamino tại vị trí 6 là cần thiết cho hoạt tính Mạch nhanh này góp phần tạo nên các dẫn xuất

khác nhau của họ penicillin

 Nguyên tử S thường gặp, tuy nhiên có thể thay bằng C, O

 Cấu hình cis tại vị trí 5 và 6.

Hơn một nửa tổng số các kháng sinh hiện nay là thuộc họ β-lactam Tuy nhiên, chúng có hạn chế là sự tiến hóa của các các vi sinh vật kèm theo sự xuất hiện tính đề kháng đối với tác dụng của kháng sinh và và ngày nay tỷ lệ chủng kháng thuốc đã tăng lên và theo các cơ chế sau:

 Vi khuẩn tiết ra enzym β-lactamase vô hiệu hóa (thủy phân vòng β-lactam), chuyển thành các dẫn xuất không có hoạt tính.

 Làm thay đổi cấu trúc của màng tế bào vi khuẩn; làm biến đổi hoặc phá hủy các enzym transpeptidaza

 Ví dụ: Năm 1946 – có 14% tụ cầu khuẩn kháng thuốc penicillin; năm 1947 – 38%; năm 1948 – 59% và năm 1990 – 90%.

 Nhiều trực khuẩn Gr (-) hiện náy kháng tất cả các loại thuốc kháng sinh.

 Acid tự nhiên clavulanic - không có hoạt tính kháng sinh, nhưng được sử dụng trong y học như là chất làm ổn định penicillin, bởi vì nó ức chế tác

dụng của enzyme β-lactamase, enzyme làm giảm hoạt tính của các penicillin Đã điều chế ra các biệt dược kháng sinh phức hợp, ví dụ như

amoxyclab hoặc clavulyn [bao gồm cả amoxycillin và acid clavulanic, trong các loại thuốc này, acid clavylanoic tác động lên enzyme, còn penicillin không bị cản trở khi tác dụng lên các vi khuẩn gây bệnh.

Vi khuẩn sản sinh ra enzyme penicillinaza (β-lactamase), enzyme này dễ dàng phá vỡ vòng lactam của penicillin, chuyển hóa nó từ dẫn xuất của acid 6-aminopenicillanic (24) thành dẫn xuất của acid penicilloinic (25):

 Nhằm tìm ra các penicillin uồng được, kháng enzym β-lactamaza và có phổ kháng rộng hơn so với

penicillin thiên nhiên, các nhà nghiên cứu đã thực hiện các quá trình:

 Tổng hợp sinh học Các penicillin được sinh tổng hợp từ môi trường nuôi cấy Penicillium notatum hoặc

Penicillium chrysogenum

 Hai chất đại diện nhóm được sử dụng trong điều trị lâm sàng là penicillin G (benzyl penicellin) và

penicillin V (phenoxy metyl penicillin)

 Để thu các penicillin tương ứng, người ta thêm vào môi trường nuôi cấy các tiền chất phù hợp Ví dụ, thêm

axit phenyl acetic để điều chế penicillin G hoặc axit phenoxyacetic đểđiều chế penicillin V

Tổng hợp các kháng sinh họ penicilline

 Bán tổng hợp.

◦ Điều chế 6-APA từ benzyl penicillin (thu được từ phương pháp sinh học) bằng phương

pháp thủy phân khi có mặt của enzim axylaza hoặc bằng phương pháp hóa học.

◦ Tiến hành axyl hóa 6-APA bằng các axit thích hợp, nhằm thu được các dẫn xuất phù hợp.

 Đã thực hiện tổng hợp toàn phần penicillin nhưng do hiệu suất thấp nên không có giá trị thực tiễn cao

Vi d t ng h p ụ ổ ợ

 Ho t ch t đạ ấ ượ ổc t ng h p t acidamin, dợ ừ ướ ại d ng mu i v i trietylamine, v i clorua N-methoxymethylenazonicycloheptaneố ớ ớ

Acid tự nhiên clavulanic (4) không có hoạt tính kháng sinh, nhưng được sử dụng trong y học như là chất làm ổn định penicillin, bởi vì nó ức chế tác dụng của enzyme β-lactamase, enzyme làm giảm hoạt tính của các penicillin

 Phổ UV Đa số các nhóm R (axyl) đều là vòng thơm nên cho phổ hấp thụ trong vùng UV.

 Phổ IR ở vùng 1600-1800 cm-1 có các pic đặc trưng của các nhóm lactam (1760-1730 cm-1), nhóm chức amid (1700- 1650 cm-1), nhóm chức carboxyl (ở khoảng 1600 cm-1).