Phan ung thuoc co hai va di ung voi khang sinh

Khoảng 1–10% BN điều trị với penicillin  Phản vệ: 0,01 0,05% (1510.000 lượt điều trị), tử vong: 0,002%.  Nổi mề đay: 4,5%; xuất độ bệnh mới khoảng 10% gồm cả những bệnh nhân nổi ban đỏ trên da sau khi dùng penicillinKhoảng 1–10% BN điều trị với penicillin  Phản vệ: 0,01 0,05% (1510.000 lượt điều trị), tử vong: 0,002%.  Nổi mề đay: 4,5%; xuất độ bệnh mới khoảng 10% gồm cả những bệnh nhân nổi ban đỏ trên da sau khi dùng penicillin

PHẢN ỨNG THUỐC CÓ HẠI VÀ DỊ ỨNG VỚI KHÁNG SINH

(Adverse Drug Reactions & Antibiotic allergy)

PGS.TS TRẦN QUANG BÍNH

Phó Gíám đốc Trung Tâm Đào Tạo &

Trưởng khoa Bệnh nhiệt đới BVCR

Ủy viên BCH Hội Kiểm soát nhiễm khuẩn TP.HCM

Ủy viên BCH Hội Vi Sinh Lâm Sàng TP.HCM

PHẢN ỨNG VỚI PENICILLIN

 Khoảng 1–10% B/N điều trị với penicillin

 Phản vệ: 0,01 -0,05% (1-5/10.000 lượt

điều trị), tử vong: 0,002%

khoảng 10% gồm cả những bệnh nhân nổi ban đỏ trên da sau khi dùng penicillin

Beta-lactam ring

Thiazolidine ring

CH3

PHẢN ỨNG DỊ ỨNG VỚI PENICILLIN

 Phản ứng tức thì

PHÂN LOẠI PHẢN ỨNG VỚI PENICILLIN

từ 2-30 phút sau điều trị với penicillin hoặc điều trị với các kháng sinh khác

 Liên quan đến việc phóng thích các histamin và các amin vận mạch khác từ các dưỡng bào (mast cell) nhạy cảm với IgE và bạch cầu ái kiềm (basophil)

 Phản vệ: hạ huyết áp có thể đưa đến choáng và tử vong

 Nổi mề đay, thở rít, và viêm mũi cũng thường xảy

ra

PHÂN LOẠI PHẢN ỨNG VỚI PENICILLIN

giờ sau khi dùng thuốc, thường không

đe doạ tính mạng bệnh nhân trừ khi có

co thắt, phù thanh quản, có thể gây tử

vong vì ngạt

 phản ứng qua trung gian của IgG

PHÂN LOẠI PHẢN ỨNG VỚI PENICILLIN

 Phản ứng muộn : thường gặp nhất, chiếm khoảng 80-90% tất cả các phản ứng

 Xuất hiện nhiều ngày hoặc nhiều tuần sau khi điều tri penicillin và thường gặp nhất là phát ban kiểu dạng sởi (mobiliform eruption)

 Chưa xác định được cơ chế của loại dị ứng này

 Phân biệt hội chứng đau khớp nổi mề đay và bệnh huyết thanh

ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH TRONG PHẢN ỨNG VỚI PENICILLIN

 Penicillin : không có biểu thị đáp ứng miễn dịch

 Mảnh vỡ hoặc chuyển hoá của penicillin : liên kết bằng nối đồng hóa trị với mô và protein huyết

tương – HAPTEN để tạo ra kháng nguyên

 Quyết định kháng nguyên chính (major antigenic determinant):95% benzylpenicilloyl (BPO)

 Quyết định kháng nguyên phụ (minor antigenic

determinant): 5%benzylpenicilloate và

benzylpenicilloate haptens (+disulfide với proteine chứa cysteine tạo thành benzylpenicillinate,

benzylpenamadyl)

ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH TRONG PHẢN ỨNG VỚI PENICILLIN

 Quyết định kháng nguyên chính: 95% benzylpenicilloyl (BPO) - ưu thế trong phản ứng dị ứng nhanh / IgG

 Quyết định kháng nguyên phụ: 5% benzylpenicilloate và benzylpenicilloate haptens (+disulfide với proteine chứa cysteine tạo thành benzylpenicillinate,

benzylpenamadyl) quan trọng trong phản ứng tức thì / IgE

 Đáp ứng miễn dịch với IgM và IgG với quyết định kháng nguyên chính có vai trò trong thiếu máu tán huyết và

những bệnh qua trung gian phức hợp miễn dịch

Beta-lactam ring

Thiazolidine ring

CH3

ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH TRONG PHẢN ỨNG VỚI PENICILLIN

 Những phản ứng qua trung gian IgE loại I,

là phản ứng đáng sợ nhất trên lâm sàng vì nguy cơ tử vong do phản vệ

 Nguy cơ này tăng lên một cách có ý nghĩa

ở bệnh nhân dùng các thuốc  blocker, vì

các thuốc này làm phức tạp thêm quá trình điều trị các triệu chứng của phản vệ

 Triệu chứng khởi phát của IgE có thể xảy ra tức thì ngay sau khi tiêm hoặc vài giờ sau khi uống

NHỮNG YẾU TỐ LÀM TĂNG NGUY CƠ CỦA

PHẢN ỨNG TĂNG MẪN CẢM

 Tuổi: 20-49 có nguy cơ dị ứng PNC cao nhất

 Bệnh hiện tại: nhiễm virus Epstein Barr, leukemia

dòng lympho cấp hoặc nhiễm cytomegalovirus

 Đường đưa thuốc (tiêm > uống)- Liều cao - điều trị thuốc gián đoạn có nguy cơ cao hơn so với liều

dùng duy nhất tác dụng kéo dài

 Tiền sử dị ứng với PNC - còn có nguy cơ cao tăng phản ứng mẫn cảm khi tiếp xúc với nhóm thuốc

kháng sinh không phải beta – lactam

 Phản ứng nghiêm trọng nhất hoặc tử vong vẫn có thể xảy ra với những b/n không có tiền sử dị ứng với PNC

 Thiếu máu tán huyết miễn dịch

 Thâm nhiễm phổi do eosinophil

Cấu trúc Beta-Lactam

PHẢN ỨNG VỚI NHÓM CÓ CẤU TRÚC

VÒNG BETA LACTAM

 B/N dị ứng với PNC: có khả năng dị ứng với các

penicillin bán tổng hợp khác, nguy cơ phản ứng chéo

với các beta lactam khác thì không rõ ràng Ampicillin và amoxicillin có chứa chuỗi diamino acyl tạo chuỗi polymer thẳng nên có tỉ lệ nổi rash cao hơn PNC

 B/N dị ứng với PNC: phản ứng với nhóm cephalosporin duới 10%

 Các penicillin bán tổng hợp chứa nhân 6

aminopenicillinic acid, có khả năng phản ứng với

proteine cơ thể để tạo ra các liên kết kháng nguyên

 Các cephalosporin chứa nhân 7 –amino cephalosporinic acid có phản ứng cao thường gặp với cấu trúc vòng

beta lactam

Beta-lactam ring

Thiazolidine ring

PHẢN ỨNG DỊ ỨNG VỚI KHÁNG SINH

Phát ban dạng hồng ban dát sẩn

(dạng sởi) do dị ứng với Penicillin

Hồng ban đa dạng do dị ứng với Sulphonamide

PHẢN ỨNG DỊ ỨNG VỚI KHÁNG SINH

Viêm da tróc vẩy,

một biến chứng nặng sau điều trị với Co-

trimoxazole

PHẢN ỨNG VỚI NHÓM CÓ CẤU TRÚC

VÒNG BETA LACTAM

 Penicillin thế hệ thứ tư (vd piperacillin) và nhóm

cephalosporin thế hệ thứ ba có thể không có phản ứng chéo như những thuốc thuộc thế hệ đầu tiên của nhóm này

 KS mới có cấu trúc vòng beta lactam ổn định, khó bẻ gãy vì vậy phản ứng kém với protein của mô Thêm vào sự thay đổi cấu trúc của những kháng sinh mới có thể thay đổi tính sinh kháng nguyên và góp phần làm giảm phản ứng chéo

 Imipenem là thuốc đầu tiên trong nhóm thuốc mới của nhóm betalactam Nhân carbapenem có đặc trưng bởi vòng

betalactam phối hợp với vòng có thành phần thứ 5 không bão hoà chứa phân tử carbon ở vị trí đồng dạng với sulfur của

penicillin

 Monobactam (vd aztreonam) duy nhất trong lâm sàng chứa vòng betalactam monocyclic

Beta-lactam ring

Thiazolidine ring

PHẢN ỨNG VỚI NHÓM CÓ CẤU TRÚC

VÒNG BETA LACTAM

 N/C về miễn dịch: có phản ứng chéo giữa PNC G, PNC bán tổng hợp, và nhóm cephalosporin nhưng hiếm gặp với aztreonam Cephalosporin ít phản ứng chéo nhất với PNC

 Saxon và cs thực hiện test da với imipenem và

aztreonam/ b/n dị ứng với PNC : kết quả thường gặp phản ứng chéo với imipenem, không gặp với

aztreonam hoặc ít gặp khi dùng nhiều lần lập lại với aztreonam

 Imipenem không nên sử dụng ở bệnh nhân có tiền sử hay có nghi ngờ dị ứng với PNC

 Aztreonam có thể dùng cho bệnh nhân dị ứng với PNC, nhưng cần thận trọng khi dùng lập lại nhiều lần

 B/N có tiền sử dị ứng với PNC có phản ứng với

cephalosporin 4 lần cao hơn so với nhóm bệnh nhân không dị ứng với PNC

PHẢN ỨNG VỚI NHÓM SULFONAMIDE

 Sốt do thuốc, ngứa và nổi ban, h/c Stevens

Johnson, hoại tử thượng bì nhiễm độc, viêm mạch máu do tăng mẫn cảm

 Chuyển hoá ở gan bằng N- acetyl hóa hoặc qua

xúc tác oxid hóa của men Cytochrome P 450 Con đường sau tạo ra nhóm N4-sulfonamidoyl,phức hợp này phản ứng cao với proteine tạo thành những

phức hợp mang hapten

 Phản ứng chéo: với sulfonyl urea, các thuốc hạ

đường huyết uống, các thuốc lợi tiểu thiazide, các thuốc ức chế men anhydrase carbonic

vancomycine gây giải phóng histamin

 Vancomycine và aminoglycoside kết hợp làm tăng độc tính cho thận,

 Độc tính cho tai của vancomycine cũng ít gặp khi đã giảm liều thích hợp ở bệnh nhân suy thận

 Các phản ứng có hại khác ít gặp gồm: giảm bạch cầu, nổi ban ở da

PHẢN ỨNG VỚI NHÓM MACROLIDE

 Phản ứng nghiêm trọng rất hiếm gặp

hoá: nóng rát, buồn nôn, nôn, tùy thuộc liều sử dụng, có thể đến 50% ở các bệnh nhân điều trị, đôi khi cần phải ngưng

thuốc sớm

nạp tốt hơn erythromycin

PHẢN ỨNG VỚI NHÓM CHLORAMPHENICOL

 Suy tủy giảm các dòng tế bào tùy thuộc liều

sử dụng thường xẩy ra trong quá trình điều trị ở liều tối đa (4g/ngày/ ở người lớn)

 Thiếu máu bất sản tủy không hồi phục do

đặc ứng (idiosyncrasy) xẩy ra với tần suất 1/25.000 đến 1/40.000 các trường hợp dùng thuốc

 Dạng thuốc nhỏ mắt chứa chloramphenicol

 “ Hội chứng xám”

PHẢN ỨNG VỚI NHÓM TETRACYCLINE

 Thường gặp trên đường tiêu hoá nhất do kích thích trực tiếp

 Độc tính cho gan đã được báo cáo khi dùng

trên 2g tetracycline TM và ở liều thấp trong giai đoạn có thai

 Tất cả tetracycline có thể gây phản ứng da với ánh sáng (doxycycline) Phát ban ít gặp

 Suy giảm chức năng thận trên bệnh nhân đã có bệnh lý thận trước đó

 Minocycline gây chóng mặt ở >70% phụ nữ

 Tăng men gan (dẫn đến loại bỏ trovafloxacin )

 Phản ứng với ánh sáng (không thường gặp với FQs mới)

 Gặp với FQs thế hệ cũ (halogen ở vị trí 8)

 Tim

 Thời gian QTc kéo dài, khác nhau

 Dẫn đến loại bỏ grepafloxacin, sparfloxacin

thai và đang cho con bú

 Nguy cơ vs lợi ích

 Các phản ứng bất lợi khác: đứt gân Achilles, RL

đường huyết, tăng mẫn cảm …

 FDA giới hạn chỉ định cho trẻ em

 Không khuyến cáo dùng cho phụ nữ có thai

PHẢN ỨNG VỚI NHÓM RIFAMPICIN

 Rifampicin nói chung có dung nạp tốt

 Tăng men gan thoáng qua, và men gan trở về bình thường sau khi ngưng thuốc

 Viêm gan do bản thân rifampicin có thể xẩy ra tuy hiếm gặp, thuốc này làm tăng độc tính cho gan khi dùng đồng thời với isoniazide

 Triệu chứng giống cúm (hiếm gặp), tán huyết, giảm tiểu cầu, choáng và suy thận

 Phản ứng phụ nhẹ trên đường tiêu hoá, nổi ban

ở da, viêm thận mô kẽ

PHẢN ỨNG VỚI NHÓM METRONIDAZOLE

 Nôn, viêm đại tràng giả mạc, viêm niêm mạc miệng, viêm lưỡi, hiếm gặp

 Bệnh thần kinh ngoại biên, co giật và

bệnh não được báo cáo khi sử dụng với liều cao và trên bệnh nhân suy gan

 Có thể đột biến gien và sinh u

HỘI CHỨNG STEVENS JOHNSON

dạng: tổn thương viêm, bóng nước trên

da, và niêm mạc xẩy ra thình lình sau dùng thuốc

 Bệnh sinh: sự phối hợp 2 yếu tố: giữa nhiễm virus herpes tái phát với thuốc

 Thuốc: sulfonamide, penicillin, thuốc

chống co giật như carbamazepin,

barbiturate, phenytoin, pyrazolone,

phenothiazine và phenylbutazone

Hội chứng SJS và Lyell có nguyên nhân chủ

yếu liên quan đến thuốc

 Quan sát bệnh nhân ít nhất 30 phút sau khi tiêm

 Giải mẫn cảm với những thuốc được biết có khả năng gây phản vệ

 Hướng dẫn cho bệnh nhân biết tránh những tác nhân được biết gây phản ứng có hại

ĐỘC TÍNH THẬN DO THUỐC

 Do thuốc dùng tác động trực tiếp lên thận

 Hoặc do tương tác giữa bệnh và thuốc

 Bệnh sinh:

 do nhóm bệnh nhân có nguy cơ cao

 do những thuốc có độc tính trên thận cao

ĐỘC TÍNH THẬN DO THUỐC

 người cao tuổi

 Có tiểu đường với biến chứng thận hoặc

ĐỘC TÍNH THẬN DO THUỐC

 Các biện pháp xử trí và phòng ngừa: tránh

dùng những thuốc có độc tính cao trên thận cho người có nguy cơ cao:

 Tránh dùng các thuốc nếu có thể được

 Giảm liều thích hợp ở bệnh nhân suy giảm

chức năng thận để thuốc có thể thải qua thận

 Bù nước đầy đủ

 Dùng các thuốc phòng ngừa ? (liều thấp

dopamin, furosemide, manitol không hiệu quả)

 Theo dõi: creatinin, độ thanh thải creatinin,

lượng nước xuất nhập

ĐỘC TÍNH THẬN DO THUỐC

của suy thận cấp :

 Ngưng các thuốc đã cho nếu có thể

 Thực hiện các xét nghiệm để đánh giá chẩn đoán các biến chứng

 Điều trị hỗ trợ đối với các vấn đề đặc biệt

 Xem xét chỉ định lọc máu nếu các biện pháp điều trị bảo tồn không thành công

SỐT DO THUỐC

quinidine, procaine amide, alpha

methyldopa, hydantoin

 Sốt do vai trò của endotoxin hoặc do ảnh hưởng của thuốc tới việc điều hoà nhiệt

độ

trạng nhiễm trùng, nổi rash, tăng BC ái

toan

 Xử trí: ngưng thuốc , corticosteroid

CO GIẬT DO THUỐC

 Là những cử động co cứng hoặc tăng trương lực không tự ý của chi, thân thể, mặt, kèm theo mất ý thức hoặc không do dùng thuốc

đặc hiệu mà các nguyên nhân khác đã được loại trừ

 Trong nhiều trường hợp:

CO GIẬT DO THUỐC

 Khai thác: bệnh sử, tiền sử gia đình, chấn thương, nhiễm trùng và các thuốc dùng

 Amphetamin, caffeine, atropine tác động lên não

 Pentylene terazol (metrzol) và picrotoxin tác động vào thân nãovà ngăn ngừa tác động ức chế của GABA gây nên các cơn co giật cứng

 Strychnin tác động lên tủy sống gây co thắt ở thế duỗi

 Veratrum, cyanide và nicotine gây phản xạ trên CNS và gây thiếu oxy

 Những thuốc gây thay đổi oxygen máu, thăng bằng nước điện giải, toan kiềm và nồng độ glucose có thể gây co giật

 Khám lâm sàng cẩn thận

 Xét nghiệm: glucose, điện giải đồ, creatinin, BUN và EEG

… để loại trừ những nguyên nhân khác gây co giật

XỬ TRÍ CO GIẬT DO THUỐC

 Biện pháp tổng quát:

 Cho thuốc chống co giật

 Bảo đảm sư thông khí, duy trì đường thở

và kiểm soát hô hấp với oxygen

 Duy trì luợng nước đầy đủ, theo dõi lượng nước tiểu

 Kiểm soát nhiệt độ

XỬ TRÍ PHẢN ỨNG THUỐC CÓ HẠI

 Ngưng thuốc và dùng chất đối kháng nếu có thể

 Giảm liều thuốc

 Dùng thêm thuốc khác hoặc các biện pháp cần thiết để hạn chế tác dụng có hại

 Áp dụng các biện pháp cấp cứu hồi sức

chung: hô hấp, tuần hoàn, điều chỉnh cân

bằng nước điện giải, tăng lọc qua thận…

MỘT SỐ KHUYẾN NGHỊ THỰC HÀNH

 Dùng ít thuốc nếu có thể

 Dùng thuốc nào mà bạn biết rõ nhất

 Không thay đổi trị liệu từ thuốc đã biết sang thuốc chưa biết với lý do không hợp lý Nếu quyết định dùng thuốc mới, hãy biết rõ nó

 Sử dụng các thông tin săn có về thuốc

 Chú ý đến những thuốc có thể gây tương tác thuốc (

chống đông, hạ đường huyết, thuốc tác động lên hệ TK trung ương)

 Cảnh giác với sư tương tác thuốc với thực phẩm, rượu và các hoá chất dùng trong nhà

 Xem lại các thuốc dùng cho b/n đều đặn

 Đặc biệt cẩn thận với trẻ em, người già, phụ nữ có thai, những bệnh nhân có tổn thương gan, thận…

 Nếu b/n có những dấu hiệu hoặc triệu chứng không giải thích được hãy nghĩ đến ADR

 Nếu nghi ngờ là ADR, xem xét việc ngưng thuốc hoặc giảm liều… và thông báo đến cơ quan có trách nhiệm

Test kháng sinh

 Các phụ lục kèm theo

PHẢN ỨNG DA

 Test da: PPL (penicilloyl Polylysine)

 PP lảy da: (scratch) và châm trong da

(prick test) PPL 6x10-5 M và PNC G

10.000 U/ml

 PP tiêm trong da (intradermal)0,02ml:

1000U/ml, nếu (-) tiêm 10.000U/ml

 PP bảo toàn(conservative): lảy da 5 U/ml sau đó 10.000 U/ml Nếu (-) tiêm ID

10.000U/ml

 Test kiểm chứng: NS, histamin

(0,01mg/ml) và morphine (0,1mg/ml)

GIẢI MẪN CẢM

 Test da với PPL (penicilloyl Polylysine) +

 PP: 2000U, sau đó 20.000 U tiêm SC, sau đó 20.000U IM ở chi trong khoảng 15-30 phút