Biến dị di truyền, đột biến và đa hình

Bộ môn DI TRUYỀN Y HỌC ĐẠI HỌC Y DƯỢC HUẾ Bài giảng phần biến dị di truyền và đột biến, đa hình. những kiến thức cơ bản về đột biến, biến dị và ứng dụng trong nghiên cứu khoa học cũng như y học. cơ chế đột biến, các loại đa hình, ứng dụng của đa hình trong y học.

1 ĐỘT BIẾN (MUTATION)

¡ Đột biến là sự thay đổi trong trình tự nucleotide

hoặc sắp xếp của DNA

¡ Có ba mức độ đột biến:

o Đột biến genome: thay đổi số lượng NST

o Đột biến nhiễm sắc thể: ảnh hưởng đến cấu trúc của từng NST riêng lẻ

(đột biến genome và NST có thể gọi chung là đột biến NST)

o Đột biến gene: ảnh hưởng đến từng gene riêng lẻ

ĐỊNH NGHĨA – PHÂN LOẠI

o Đột biến gene: ảnh hưởng đến từng gene riêng lẻ

CÁC LOẠI ĐỘT BIẾN CHÍNH

¡   Sự thay thế một cặp nucleotide làm thay đổi nghĩa của một

mã bộ ba (codon) tương ứng

ĐỘT BIẾN THAY THẾ NUCLEOTIDE

ĐỘT BIẾN SAI NGHĨA

¡ Đột biến vô nghĩa: Sự thay thế 1 cặp nucleotide làm cho codon mã hóa acid amin trở thành codon kết thúc

ĐỘT BIẾN THAY THẾ NUCLEOTIDE

ĐỘT BIẾN KẾT THÚC CHUỖI

gln

147

¡ Ngược với đột biến vô nghĩa:

Đột biến làm cho một codon kết thúc trở thành mã hóa cho một acid amin

Có thể phá vỡ chức năng điều hòa ở vùng 3’ không dịch mã

ĐỘT BIẾN THAY THẾ NUCLEOTIDE

ĐỘT BIẾN KẾT THÚC CHUỖI

Hb Constant Spring (Hb CS)

¡ Đột biến liên quan đến các nucleotide quan trọng ngay tại hoặc gần vị trí cho 5’(chỗ nối exon-intron)

ĐỘT BIẾN THAY THẾ NUCLEOTIDE

ĐỘT BIẾN VỊ TRÍ CẮT NỐI (ĐỘT BIẾN XỬ LÝ RNA)

¡ Có thể tạo ra những vị trí cho/nhận mới cạnh tranh với vị trí bình thường

HẬU QUẢ

Có một tỷ lệ intron không được cắt chính xác

ĐỘT BIẾN THAY THẾ NUCLEOTIDE

ĐỘT BIẾN VỊ TRÍ CẮT NỐI (ĐỘT BIẾN XỬ LÝ RNA)

¡ Nếu tính ngẫu nhiên thì dị hoán gấp đôi đồng hoán, tuy nhiên thực tế các đột biến thay thế nucleotide gây bệnh di truyền điển hình là đồng hoán

¡ Các cytosine đặc biệt là trong 5’-CG-3’ dễ bị methyl hóa hơn, sau đó khử amin thì: C > T

(Chiếm >30% đột biến thay thế nucleotide)

ĐỘT BIẾN THAY THẾ NUCLEOTIDE

ĐIỂM NÓNG ĐỘT BIẾN

¡ Số nucleotide mất/thêm là bội số của 3

à mất hoặc thêm các acid amin tương ứng tại vị trí đột biến

BỆNH XƠ NANG (ĐB GENE CFTR)

ĐỘT BIẾN MẤT HOẶC CHÈN NUCLEOTIDE

MẤT HOẶC CHÈN ĐOẠN NHỎ

¡ Số nucleotide mất/thêm không phải là bội số của 3 à đột biến dịch khung (frameshift mutation)

ĐỘT BIẾN MẤT HOẶC CHÈN NUCLEOTIDE

MẤT HOẶC CHÈN ĐOẠN NHỎ

CƠ CHẾ

¡ Rối loạn tái tổ hợp giữa

các đoạn lặp:

giữa các đoạn tương đồng

trên hai chromatid chị em

hoặc hai NST tương đồng,

tạo ra mất đoạn hoặc nhân

đoạn VD: α-thalassemia

hai trình tự lặp lại trên

cùng một mạch DNA, tùy

hướng của đoạn lặp mà tạo

ra mất đoạn hoặc đảo

đoạn VD: hemophilia A.

ĐỘT BIẾN MẤT HOẶC CHÈN NUCLEOTIDE

MẤT HOẶC CHÈN ĐOẠN LỚN

CƠ CHẾ (tt)

¡ Chuyển vị thông qua phiên mã ngược

(retrotransposition):

phiên mã ngược thành DNA, sau đó chèn vào genome

¡ Còn nhiều trường hợp chưa rõ cơ chế

ĐỘT BIẾN MẤT HOẶC CHÈN NUCLEOTIDE

MẤT HOẠC CHÈN ĐOẠN LỚN

MỘT SỐ BỆNH DI TRUYỀN ĐIỂN HÌNH

o   U xơ thần kinh type 1 (gene NF1: Neurofibromatosis 1)

o   α-thalassemia (mất 1 trong 2 gene α-globin ở NST 16)

o   Bệnh mù màu đỏ-lục: thay đổi số copy gene sắc tố nhìn màu lục trong đám gene sắc tố nhìn màu đỏ và lục trên NST X

o   Hemophilia A (chèn đoạn LINE vào exoncủa gene yếu tố VIII)

ĐỘT BIẾN MẤT HOẶC CHÈN NUCLEOTIDE

MẤT HOẶC CHÈN ĐOẠN LỚN

¡ Tăng số lần lặp bộ ba trong quá trình sinh giao tử

¡ Cơ chế: Sai sót trong nhân đôi (“trượt” ở vùng lặp lại)

¡ Bệnh Hungtinton:

disease) trên NST 4 (allele bình thường lặp lại 10-26 lần, tiền đột biến: 27-35 lần, đột biến hoàn toàn: > 36 lần)

tâm thần

¡ Hội chứng NST X dễ gãy (Fragile X syndrome):

(Fragile X mental retardation 1) trên NST X (allele bình thường lặp lại 6-54 lần, tiền đột biến: 55-200 lần, đột biến hoàn toàn: > 200 lần)

ĐỘT BIẾN ĐỘNG (DYNAMIC MUTATION)

Gen FMR1

HỘI CHỨNG NST X DỄ GÃY

2 ĐA HÌNH (POLYMORPHISM)

¡ Khi các biến dị thường gặp với tỷ lệ các allele trên 1% trong quần thể, nó được xem là đa hình

KHÁI NIỆM ĐA HÌNH DI TRUYỀN

¡ SNP (Single Nucleotide Polymorphism)

¡ Indel (Insertion – Deletion Polymorphism)

¡ CNP (Copy number Polymorphism):

CÁC LOẠI ĐA HÌNH

o Là loại đa hình đơn giản nhất và thường gặp nhất

o Do sự thay thế nucleotide tại một vị trí trên

genome

o Tần suất: trung bình gặp 1 lần trên mỗi 1000 bp

o Thường chỉ có hai allele

o SNP được quan tâm khi nó có liên quan đến tính

dễ mắc bệnh (nguy cơ) hoặc trực tiếp gây nên

bệnh

SNP

o Loại đơn giản: Chèn hoặc mất 2-100 nucleotide Chiếm gần 50% Có hai allele

o STRP (Short tandem repeat polymorphism): là một dạng vi vệ tinh (đoạn lặp 2,3 hoặc 4 bp) Có hàng ngàn vị trí đa hình loại này trong genome Nhiều allele (>=5)

o VNTR (Variable number tandem repeat): là một

dạng tiểu vệ tinh với đoạn lặp 10-100 bp, lặp hàng trăm hàng ngàn lần Nhiều allele (có thể hàng

chục) à không có hai người không họ hàng lại có cùng các allele Là cơ sở của “dấu vấn tay DNA”

INDEL

¡ Thay đổi số copy của các đoạn lớn DNA 200 bp – 2

Mb 2 hoặc nhiều allele Là loại đa hình mới phát hiện, vai trò còn chưa rõ

CNP

¡ Là những marker di truyền hữu ích trong lập bản đồ gene

¡ Chẩn đoán trước sinh bệnh lý di truyền, phát hiện

mổ, hiệu quả và tác dụng phụ của thuốc

¡ Ứng dụng trong pháp y, huyết thống

VAI TRÒ CỦA ĐA HÌNH TRONG

NGHIÊN CỨU VÀ THỰC HÀNH