Ghép Tạng - Ghép Thận.DOC

Người ta phát hiện ra bạch cầu người nhận phát hiện và phản ứng với mô lạ khi tiếp xúc với kháng nguyên trên màng tế bào mô ghép, đó là các kháng nguyên cùng loài, hoặc khán nguyên khác

GHÉP TẠNG

MỤC TIÊU:

- Biết các nguyên lý và nguyên tắc cơ bản về miễn dịch học ghép.

- Hiểu đại cương về tiêu chuẩn chọn cặp cho-nhận trong các loại ghéptạng khác nhau; nói qua về khía cạnh đạo đức, xã hội trong việc cho và lấy tạng để ghép.

- Hiểu đại cương về các kỹ thuật ngoại khoa trong ghép tạng.

Tạng hay phủ tạng con người gồm : thận,

gan, phổi, tim, ruột, tụy tạng Các cơ quan

này khi bị các bệnh bẩm sinh, bệnh mạn

hay cấp tính không hồi phục được chức

năng, bị mất hoàn toàn hoặc còn không

đáng kể, phải điều trị bằng những phương

pháp thay thế tạng Điều trị thay thế tạng

có thể là máy có chức năng thay thế nhân

tạo (thận, tim, tim-phổi nhân tạo …); hoặc

cấy ghép tạng của một người khác hiến

tặng

Tạng được ghép cùng vị trí cũ của tạng

bệnh đã phải cắt bỏ (ghép tim, ghép phổi,

ruột non), hoặc ghép khác vị trí (ghép thận,

ghép tụy)

Tạng ghép vào cơ thể của tự người cho gọi

là ghép tự thân (autograft, autogrèffe)

Ghép đồng loài (allograft, allogreffe) là

ghép tạng hay mô cho cùng loài, thí dụ

ghép tạng người cho người Ghép dị loài

(zenograft, xénogrèffe) là ghép tạng loài

vật cho loài người

Thành công của ghép tạng đồng loài của Yhọc hiện đại, đã đem lại sự sống của hàngtriệu người trên thế giới trong hơn nửa thếkỷ qua Thành công đó mang dấu ấn củanhững phương pháp điều trị bằng thuốc ứcchế miễn dịch

I TÓM TẮT LỊCH SỬ GHÉP TẠNG

 1902:trường hợp ghép thận thực nghiệmđầu tiên thành công (Ullman, 1902)

 1906:trường hợp ghép trên người, ghép

dị loài (Jaboulay, 1906)

 1933:trường hợp đầu tiên ghép thận đồngloại trên người (Voronoy, 1936) Khôngthành công

 1937: ghép da thành công đầu tiên giữahai anh em sinh đôi

 1950:sự phục hưng ghép thận thựcnghiệm (Dempster, 1953; Simonsen, 1963)

 1954: Joseph Murray : ghép thận đồngloài thành công trường hợp đầu tiên (ngườicho và người nhận là song sinh

cùng trứng), sốáng 7 năm bởi Murray et

al; giải Nobel cho Murray,1958

1959: thuốc ức chế miễn dịch đầu tiên

(6- mercaptopurin)

1960: thêm một thuốc ức chế miễn dịch:

Prednisone

1962: sau khi có Azathioprin, Muray lần

đầu ghép thận thành công từ tử thi

 1963 : Ghép gan đầu tiên Thomas

Starzl (Huston): sau đó,1968, Roy

Calne (London)

 1966: phát hiện phản ứng chéo dương

tính đẫn tới thải ghép tối cấp

(Kissmeyer-Nielson ; Terasaki)

1967: phát triển phương pháp bảo quản

thận (Belzer , 1967)

1967: Christia Barnard ghép tim đầu

tiên, người nhận sống 18 ngày Sau đó

liên tục thất bại

1970: Shumway được coi là ngời đầu

tiên thành công trong ghép tim

1978:dùng Cyclosporine A lần đầu

(Calcineurine Inhibitor)(Calne, 1978)

1978: ghép thận có hòa hợp HLA-DR

(Ting and Morris, 1978)

1987: làn sóng thuốc ức chế miễn dịch

mới: FK506 hay Tacrolimus tức

Prograf®)

 1992 : Việt Nam, trường hợp ghép thận

đầu tiên từ người cho sống cùng huyết

thống vào tháng 6-1992 tại Học viện

Quân Y, Hà Đông; tháng 12-1992 tại

bệnh viện Chợ Rẫy, TP Hồ Chí Minh

30/01/2004: trường hợp ghép gan từ

người cho sống đầu tiên ở Việt Nam,

tại Học Viên Quân Y, rồi Viện Nhi

 Trung Ương Hà Nội , Bệnh viện Nhi

Đồng 2 TP Hồ Chí Minh và bệnh viện

Việt Đức, Hà Nội

2006: luật “Hiến, Lấy, ghép mô, Bộ

phận cơ thể người và Hiến, Lấy xác”

được Quốc Hội nước Cộng Hòa Xã

Hội Chủ Nghĩa Việt Nam thông qua,có hiệu lực từ tháng 7-2007

Ngày 20/4/2008: trường hợp ghép thận từngười cho chết não đầu tiên tại bệnhviện Chợ Rẫy

II.CƠ SỞ CỦA MIỄN DỊCH HỌC GHÉP

A.CÁC NGUYÊN LÝ TRONG MIỄN

DỊCH HỌC GHÉP TẠNG

1 Sự đáp ứng miễn dịch

Chức năng chính của hệ miễn dịch là đề

kháng với nhiễm trùng Từ cơ sở miễn

dịch ghép đầu tiên phát hiện do Medawar

trong thế chiến thứ II, ghép da để điều trị

bỏng do bom tại Luân Đôn Hệ miễn dịch

có khả năng phân biệt giữa các kháng

nguyên tự thân và các kháng nguyên

không tự thân tức kháng nguyên lạ

Người ta phát hiện ra bạch cầu người

nhận phát hiện và phản ứng với mô lạ khi

tiếp xúc với kháng nguyên trên màng tế

bào mô ghép, đó là các kháng nguyên

cùng loài, hoặc khán nguyên khác loài,

nếu lymphôâ bào phát hiện kháng nguyên

lạ, phản ứng miễn dịch sẽ xảy ra làm

hỏng tạng ghép

Vì vậy, dùng thuốc ức chế miễn dịch là cơsở bảo đảm thành công trong phẫu thuậtghép tạng Ghép tạng là giải pháp điều trịtốt nhất cho những trường hợp bị suy chứcnăng các phủ tạng do nhiều bệnh và do

Hình 1: Sự đáp ứng miễn dịch: cơ chế của sự nhận biết kháng nguyên trong miễn dịch

ghép và 2 cơ chế thải ghép (thải ghép dịch thể và thải ghép tế bào)

nhiều nguyên nhân khác nhau.

Khi một kháng nguyên lạ hiện

diện trong cơ thể, các lympho-bào sẽ

nhận biết, ghi nhớ, và lần sau nếu gặp

lại nó sẽ có phản ứng nhằm hủy diệt

kháng nguyên lạ, ta gọi đó là sự đáp

ứng miễn dịch (hình 1)

2 Cơ chế của sự đáp ứng miễn dịch

(hình 1 và 2)

Tác động của sự đáp ứng miễn dịch

theo 2 dạng dịch thể và tế bào Liên

quan với hai cơ chế tác động này là 2

loại lymphô : lymphô T và lymphô B

(hình 2)

- Miễn dịch dịch thể: Lymphô

B, có vai trò chung là sản xuất các khángthể chống lại các kháng nguyên xâmnhập từ bên ngoài vào Trong ghép tạng,các kháng thể tự nhiên trong cơ thể (nhưkháng thể kháng kháng nguyên ABO)hay kháng thể kháng HLA (hay khángthể kháng bạch cầu) sản sinh sau 1 lầntruyền máu, có thai, sau 1 lần ghéptạng) Phản ứng giữa tế bào ghép (APC)và kháng thể của nó sẽ dẫn đến hiệntượng thải ghép dịch thể Đó là sự đápứng miễn dịch dạng dịch thể

A B

Hình 2: Cơ chế hình thành hai loại đáp ứng miễn dịch trong ghép tạng:

A: Phản ứng kháng thể-kháng nguyên ghép tthải ghép dịch thể) B: Phản ứng gây độc tế bào (thải ghép tế bào)

- Đáp ứng miễn dịch tế bào :

Lymphô T bảo vệ cơ thể chống lại xâm

nhập của tế bào lạ, của vi-rút, của tế

bào đột biến trong cơ thể Tương tự quá

trình của sự đáp ứng miễn dịch với một

mô lạ hay một tạng ghép đồng loài

cũng là một đáp ứng miễn dịch chống lại

kháng nguyên lạ dưới tác động trựctiếp của các lymphô T gọi là sự đápứng miễn dịch dạng tế bào Cơ chế củasự đáp ứng miễn dịch tế bào này ngàycàng được nghiên cứu tường tận hơn,ứng dụng quan trọng để ngày càng cảithiện phương pháp chống thải ghép

B CÁC HỆ THỐNG ĐÁP ỨNG MIỄNDỊCH TRONG GHÉP TẠNG

1 Vai trò của nhóm máu trong ghép

tạng

Nhóm máu ABO là các kháng nguyên

mạnh trong ghép tạng Nguyên tắc là

phải bảo đảm có sự hoà hợp giữa các

nhóm máu thuộc hệ ABO khi cho và

nhận tạng, giống như khi truyền máu

Các kháng nguyên ABO là hàng rào

cấm kỵ trong ghép tạng Ghép sai

nguyên tắc này sẽ dẫn đến thải ghép tối

cấp không hồi phục

Những đối tượng có thể cho hoặc nhận

tạng gồm: những người có cùng nhóm

máu có thể cho và nhận; những người có

nhóm máu O là người cho vạn ứng;

người có nhóm máu AB là người nhận

vạn ứng; người có nhóm máu A và B

không thể cho nhau; người có nhóm A

hoặc B có thề cho nhóm AB

Nguyên tắc hòa hợp ABO được đặt nặng

trong ghép thận Với các tạng khác, có

thể chấp nhận bất tương hợp khi cuộc

ghép đó mang tính tối cấp (trong ghép

gan, tim, phổi)

Theo các tác giả, yếu tố Rhésus (Rh)

không có vai trò trong tiêu chuẩn chọn

lựa cho và nhận tạng

Ngày nay, do tình trạng khan hiếm tạng

quá bức thiết, nhằm nổ lực tăng số người

cho tạng, khi có một cắp cho-nhận

nhưng bị chống chỉ định vì bất tươnghợp nhóm máu ABO người ta có thểvượt các nguyên tắc cấm kỵ về hòa hợpABO bằng cách:

 Những năm đầu thế kỷ 21, người

ta đã thành công trong ghép trongnhững trường hợp chống chỉ địnhcho nhận ABO Người ta tiến hànhloại bỏ isoagglutinins của nhómmáu (kháng thể α, β) bằng cách lọchuyết thanh (plasmapheresis), mổcắt lách và cho dùng thuốc ức chếmiễn dịch trước ghép Tất nhiên làrất tốn kém và nguy cơ biến chứngmọi mặt đếu cao Nhưng nhiềunước trên thế giới như Hàn Quốc,Nhật bản đã báo cáo thành côngsau 5 năm với tỉ lệ sống còn củathận là 70%

 Vì những người cho hợp pháp,nhưng không hòa hợp ABO, nhữngcặp cho-nhận này thỏa thuận chotrau đổi người cho để có tươngđồng nhóm máu và cho phép ghéptrong ghép thận

2 Hệ thống tương hợp mô(Histocompatibility Systems)

Phức hợp tương hợp mô chủ yếu

(Major Histocompatibility Complex viết tắt MHC) : là từ ngữ dùng diễn tả

một vùng của các gen nằm trênnhánh ngắn của nhiễm sắc thể số 6mang tính di truyền theo đơnbội Giảimã protein các gen này người ta thấynó

giữ nhiệm vụ thải ghép khi ghép tạnghoặc mô giữa các loài MHC là cácmã hiệu trên bề mặt tế bào còn đượcgọi kháng nguyên bạch cầu (HLA), vìcác kháng nguyên này được pháthiện đầu tiên trên tế bào bạch cầu

Năm 1958, Dausset ở Paris phát hiện

ra MAC tức HLA-A2, đến nay HLA ra

đời đã 50 năm Theo Dallman và

Morris (1988), hệ thống phức hợp

tương hợp mô có vai trò lớn nhất trong

sự đáp ứng miễn dịch ghép thận; đối

với các tạng khác vai trò này vẫn quan

trọng, nhưng phần nào ít quan trọng

như trong ghép gan

Có hai loại HLA chính:

- HLA loại I: Gồm các phân tử mang tên

HLA-A, HLA-B, là 1 chuỗi

polypeptide, trọng lượng phân tử là

45.000 daltons, có 3 vùng dạng cầu

mang tên α1, α2 và α3, là chỗ nối với

các peptid của tế bào T, tại điểm này

hình thành một rãnh tiếp nối với tế

bào lymphô T (hình 1) HLA loại I

hiện diện trên tất cả tế bào có nhân

của cơ thể (hình 3 và hình 4)

- HLA loại II: Gồm các chuỗi phân tử

protein mà tiêu biểu là HLA-DR, là 2

chuỗi polypeptide, cótrọng lượng phân

tử là 35.000 daltons, và 31.000

daltons Mỗi chuỗi có 2 vùng dạng cầu

mang tên α1 và α2, β1 và β2, là chỗ nối

với các peptide của tế bào T, tại điểm

này cũng hình thành các rãnh tiếp nối

với tế tào lymphô T (hình 1) HLA loại

II chỉ hiện diện trên lymphô B,

lymphô T hoạt hóa, monocyte, tế bào

răng, tế bào nội mạc cầu thận, nội

mạc ống thận, và nội mạc vi mạch

thận (hình 3 và 4)

Các loại HLA trên còn chia ra nhiều loại

nhỏ (thí dụ HLA-A2 cũng còn chia ra một

số loại phụ tùy chủng tộc và giống loài)

Ngày nay người ta có thể định danh toàn

bộ gen HLA (DNA typing) trong thực

hành chọn cặp cho nhận

Cả hai loại I và II của MHC đều có vaitrò đặc biệt là nhận biết và định danhcác kháng nguyên quen và lạ (mô ghép)bằng hệ thống miễn dịch qua khả năngnối kết với peptid của lymphôâ bào cơthể

HLA loại I trên các lymphôâ bào B đápứng miễn dịch với các kháng thể đặchiệu, đó là cơ chế miễn dịch dịch thể khi

cơ thể tiếp xúc với các kháng nguyên(protein lạ) như vi trùng, virút, bướu Kháng nguyên tương hợp mô thứ yếu

(Minor Histocompatibility Antigens).

Kháng nguyên tương hợp mô thứ yếurất khác với kháng nguyên tương hợpmô chủ yếu Đó là các chuỗi peptidesgắn vào chính các MHC Các khángnguyên này vì vậy có thể được nhậnbiết bởi lympho bào T (CD4, CD8) nhưlà một kháng thể MCH, thường là vớiloại HLA loại I Kháng nguyên tươnghợp mô thứ yếu giải thích tại sao khi đãcó sự hòa hợp cho- nhận với MHCnhưng vẫn bị thải ghép

- Kháng thể kháng bạch cầu (còn gọi

là tiền mẫn cảm, kháng thể khángHLA):là kháng thể sinh ra sau khi cơthể người có sự tiếp cận với các khángnguyên tương hợp mô chủ yếu hay cáckháng nguyên tương hợp mô thứ yếuqua truyền máu (khi truyền máu người

ta chỉ chú ý sự hòa hợp ABO, tức chỉtính đến phản ứng miễn dịch dịch thể,

tức không bị phản ứng truyền máu,nhưng không tính đến việc đã truyềncho bệnh nhân một số lượng lớn bạchcầu của người lạ (HLA lạ) ; khi đó cơthể sẽ có đáp ứng miễn dịch tế vớiHLA và cho ra kháng thể kháng bạchcầu tức kháng HLA Tùy theo số lần, sốcá thể cho máu mà số kháng thể HLAsẽ đa dạng Người mang thai, mangthai nhiều lần, với nhiều cá thể namkhác nhau, càng có nhiều nguy cơ cótiền mẫn cảm dương tính; tương tự nếu

bệnh nhân có tiền căn ghép tạng nhiều

lần, nhiều lọai tạng(những ngườibị thải

ghép) Xin xem hình 1A

Nếu một người có kháng thể kháng HLA

trở thành người nhận ghép,các kháng thể

kháng HLA này (còn được gọi là “tiền

mẫn cảm” hay thể kháng bạch cầu)

trong cơ thể họ sẽ là “cái bẫy diệt tạng

ghép” chờ sẵn Vì thế tiền mẫn cảm

dương tính là chống chỉ định ghép hàng

đầu, vì thải ghép tối cấp sẽ xảy ra ngay

khi tháo kẹp mạch máu khi vừa nối xong

mạch máu Ngày nay, dưới sự trợ giúp

của những tiến bộ về lọc kháng thể trong

huyết thanh và thuốc ức chế miễn dịchngười ta có thể lọai trừ kháng thể khángHLA và biến những trường hợp chốngchỉ định ghép thành những trường hợp cóthể hòa hợp miễn dịch để có thể ghép

3 Đơn bội, kiểu gen, và kiểu hình

Khảo sát một cá thể có dạng HLA hay

kiểu hình sau: A1, A24, B8, B44 , DR4,

DR15 Chỉ có duy nhất thông tin về

kiều hình này ta không thể định danh đơn bội vì không thể biết kháng

nguyên nào liên kết nhau trên mỗinhiễm sắc thể

Hình 3: Các gen của HLA loại I và

loại II trên nhánh ngắn củanhiễm sắc thể số 6 Nửahình trên là sơ đồ của cácphân tử, các gen HLA, cấutạo bởi các glycoproteine.(N: nhóm amine tận cùng;C: nhóm carboxy tận cùng;S S: nối disulfit giữa 2chuỗi polypeptide)

Hình 4: Cấu trúc của một phân tử

HLA-I (HLA A2) Vùng α1 và α2 làchỗ nối với các peptide của tế bào T,tại điểm này hình thành một rãnhtiếp nối

Khảo sát một cá thể khác có dạng HLA

hay 6 kiểu hình HLA sau: A1, A3, B7,

B8,

DR4, DR12 Nếu người thứ 2 này là

cha hoặc mẹ ruột, con ruột, hay anh em

ruột của người thứ nhất trên, ra sẽ dễ

dàng nhận ra là họ chia sẻ một đơn bội 3

nhiễm sắc thể A1, B8, DR4 Ta cũng

thấy người thứ nhất không chia sẻ đơn

bội A24, B44 , DR15 với người thứ hai;

ngược lại người thứ hai này không chia

sẻ với người thân của mình một đơn bội

khác là A3, B7 , DR12 Những đơn bội

này sẽ tiếp tục xuất hiện ở những người

khác cùng trong gia đình Ghép thận

giữa hai cá thể trên sẽ có 1 đơn bội hòa

hợp (tức giống nhau một đơn bội), vì

chúng được nhân bội từ cùng một đơn

bội, nói một cách chuyên nghiệp hơn đó

là cuộc ghép có sự hòa hợp mô một đơn

bội

Nếu giữa 2 cá thể không có liên hệ di

truyền gia đình như trên, họ có thể là

người cho sống không cùng huyết thống,

hay người cho chết não khôngcùng

huyết thống Khi đó ta không thể định

danh đơn bội như cách vừa làm trên

Người ta sẽ tìm sự hòa hợp từng kháng

thể HLA (tức hòa hợp từng kiểu hình

gen) giữa những người chờ ghép và

những người ứng cử viên hiến tạng Nếu

ghép có sự hòa hợp 1, 2, 3…/6 kháng

nguyên ta gọi là ghép hòa hợp

(1,2,3…/6 match); một cách diễn tả khác

nếu ghép không hòa hợp 1, 2, 3…/6

kháng nguyên ta gọi là ghép bất hòa

hợp (1,2,3…/6 missmatch).

Với các kháng thể hòa hợp mô thứ yếâu,

sự phân chia mang tính tình cờ

4 Liên hệ giữa HLA và các hoạt chất

trung gian (cytokines) trong đáp ứng

miễn dịch ghép.

Bạch cầu dạng đại thực bào của người

nhận khi tiếp xúc với tế bào ghép sẽ làm

bộc lộ hệ MHC loại II để kết nối với

phức hợp CD4 của tế bào T giúp đỡ;

MHC loại I sẽ kết nối với phức hợp CD8trên tế bào T gây độc báo tin Các đạithực bào tiết ra IL1 rồi IL2 làm hoạt hóaCD8 của tế bào T gây độc IL2 cũng hoạthóa các cytokine khác như IL3, IL4, IL5,IL6 và interferon-γ IL3 là yếu tố tăngtrưởûng của nguyên bào tủy xương; IL4,IL5 và IL6 làm trưởûng thành các tế bào

B, sản xuất các kháng thể kháng HLAloại I Interferon-γ hoạt hóa khả năngthực bào của đại thực bào và làm trưởngthành tế bào tiêu diệt (killer cell) và tạo

ra các kháng thể kháng HLA loại 2 Sự hiện diện của các kháng thể khángHLA sau ghép, ngày càng được nghiêncứu vì có liên quan đến thải ghép cấpdạng dịch thể và bệnh lý thận mạn saughép (CAN)

C CÁC CƠ CHẾ THẢI GHÉP

1 Cơ chế chung

Khighép một tạng đặc từ người cho sangngười nhận giữa 2 cá thể đồng loài, cósự khác biệt một phần hay toàn phần giữa 2 hệ thống hòa hợp miễn dịch, sẽgiữa 2 hệ thống hòa hợp miễn dịch, sẽxảy ra hiện tương đáp ứng miễn dịchhay sự thải ghép Phản ứng miễn dịchvới mô ghép xảy ra khi có sự bất tươnghợp giữa 2 hệ thống HLA trong MHCcủa người cho và người nhận

Cơ chế thải ghép tuân theo theo nhữngquy luật về đáp ứng miễn dịch họcghép Gồm 2 cơ chế chính là:

-Sự nhận biết miễn dịch ghép: là sự nhận biết mô lạ của tạng ghép trong ghép đồng loài (hình 5)

-Bật mở (triggering) quá trình thải ghép:

Khởi đầu thải ghép đến kết thúc khi tế

bào ghép bị hủy diệt.

2 Hai cơ chế chính của thải ghép trongghép tạng (hình 2)

- Thải ghép dịch thể: do kháng thểkháng mô hiện diện sẵn trong cơ thểngười nhận, sau một lần tiếp xúc với

kháng nguyên (sau mang thai, sau

ghép một lần, sau truyền máu…)

- Thải ghép tế bào: Các kháng nguyên

lạ này hiện diện trên màng của các tế

bào của tạng ghépï Theo Didier A

Mandelbrot và Mohamed H Sayegh,

quá trình có thể chia làm 3 giai đoạn:

+ Lymphô T nhận biết kháng nguyên

Trên lâm sàng ghép tạng, kháng nguyênloại A, B và DR quan trọng nhất Các

HLA này có giá trị quyết định trong chọn

người cho và người nhận trong ghép

tạng, vì có liên quan đến tỉ lệ thành công

của phẫu thuật ghép HLA loại II giữ vai

trò trung tâm trong việc khởi đầu phản

ứng với mô ghép Sự hiện diện của cáckháng nguyên này kích hoạt lymphô Tgiúp đỡ (CD4 +), sự kích hoạt này khởiđầu cho chuỗi phản ứng thải ghép

3.Phân loại lâm sàng các dạng thải ghép

cơ bản

Trên lâm sàng người ta thường gặp các

dạng thải ghép tối cấp, thải ghép cấp

và thải ghép mạn Dạng lâm sàng rất

quan trọng vì giúp ta can thiệp chống

thải ghép sớm trước khi có kết quả

giải phẫu bệnh

- Thải ghép tối cấp: Gây ra do kháng

thể của người nhận tác động lên mô

ghép của người cho, xảy ra vào khoảng

phút đầu tiên sau khi mở kẹp mạch

máu Hiện tượng trên cũng có thể xảy

ra vài ngày hoặc vài tuần sau ghép (thải

ghép tối cấp chậm) Cơ chế phản ứng

thải ghép được trình bày trong hình 1 và

hình 2 Có thể phòng ngừa bằng cách

chọn đúng nhóm máu cho nhận, định

lượng kháng thể kháng mô (chọn đúng

nhóm máu cho và nhận, xét nghiệm

tiền miễn dịch, tiền mẫn cảm, làm phản

ứng chéo ngay trước ghép); cuối cùng

phải làm phản ứng chéo như trong

truyền máu ngay trước ghép Phản ứng

chéo dương tính là chống chỉ định tuyệt

đối

- Thải ghép cấp: Có thể xảy ra bất cứ

lúc nào, thường xảy ra trong vòng 6tháng đầu sau ghép dù có thuốc ức chếmiễn dịch chống lymphô T Tế bào Tthụ cảm tiếp xúc với tế bào mô ghép,làm bộc lộ MHC của mô ghép, làmhoạt hóa các lymphô T, khiến cho mộtlượng lớn lymphô bào xâm nhập và tẩmnhuận đầy mô ghép và phá hủy nó(hình 5) (Hình 1,2,5)

Về phân lọai thải ghép cấp, có thể cónhiều lọai, tùy theo tạng ghép, người taphân loại thải ghép cấp theo lâm sàng,theo giải phẫu bệnh qua mẫu sinh thiết Sự bất tương hợp MHC càng nhiều càngcó nguy cơ thải ghép cao Thải ghépcấp hồi phục 90-95% trường hợp, dướitác dụng của thuốc ức chế miễn dịchđặc hiệu; nếu điều trị thất bại, ngườinhận phải chịu mất tạng ghép Chỉ cóthải ghép cấp là có khả năng hồi phụcnếu điều trị kịp thời

- Thải ghép mạn (hay bệnh thận ghép mạn): cơ chế chưa rõ ràng vì có nhiều

yếu tố tác động Sau một thời gianghép, chức năng tạng xấu dần dẫn đếnmất chức năng Điển hình là “thải ghép

Hình 5: sự nhận biết mô ghép, bước khởi

đầu của đáp ứng miễn dịch ghép: (3) Tế bào nội mạc mạch máu mô ghép kết dính các Lympho bào người nhận, (4) Lympho bào có khuynh hướng xuyên mạch đi vào mô viêm, (5) Trong ghép tạng đồng loài, sự thâm nhiễm bạch cầu được kích hoạt xa hơn bởi sư hiện diện của mô hoại tử làm tăng các chất trung gian, dẫn đến tăng tổn thương tạng ghép, (6) Các đại thực bào thâm nhập ăn các tế bào của tạng ghép, tác động và bộc lộ bề mặt của các phân tử HLA nhóm

II, (7) Bạch cầu hình lá cây (dendritic cells) hình thành và kích hoạt các Lympho T bình thường, (8) Các Lympho T hoạt hóa này tăng sản thành Lympho T phản ứng ghép trưởng thành sẳn sàng cho đáp ứng miễn dịch thải ghép.

mạn” ở thận, nay gọi là “bệnh thận

ghép mạn” (CAN) Thải mạn có liên

quan đến miễn dịch ghép và thải ghép,

nhưng cũng liên quan đến độc tính của

thuốc ức chế miễn dịch

D CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA

THUỐC ỨC CHẾ MIỄN DỊCH

DÙNG SAU GHÉP.

1 Nguyên tắc dùng ức chế miễn

dịch:

- Thuốc ức chế miễm dịch tấn công

vào một trong các chuỗi đáp ứng miễn

dịch: làm chết bớt các tế bào lympho

(trước đây là chiếu tia, nay là các

kháng thể diệt bạch cầu), làm tê liệt

khả năng diễn dịch của gen (các thuốc

loại ức chế DNA); làm giảm sự tăng

sinh tế bào T hoạt hóa; ức chế một chất

trung gian kích hoạt lympho B và T

(CNI) là cơ chế tác dụng của các lọai

thuốc ức chế miễn dịch Nói chung là

làm giảm miễn dịch của cơ thể

-Dùng thuốc thuốc ức chế miễn dịch

trong điều trị chống thải ghép theo

nguyên tắc giảm vừa đủ để chống thải

ghép: nhưng luôn phải đối mặt với

nguy cơ biến chứng do quá liều thuốc

và nguy cơ thải ghép do thiếu liều

thuốc Vì vậy, giống như người di trên

dây, nếu giữ tốt thăng bằng thì tạng

ghép hoạt động tốt và thuốc cũng

không gây biến chứng đáng kể Nhưng

vì lý do gì nếu liều thuốc nhẹ sẽ dẫn

đến thải ghép; ngược lại nếu quá liều

thuốc sẽ dẫn đến biến chứng do thuốc

(ngộ độc, nhiễm khuẩn, bùng phát bệnh

do virus có sẵn trong cơ thể (Virus

viêm gan A, B, C, CMV, BK virus …),

gây ung thư… (hình 6)

-Thuốc càng hiệu quả và ít biến

chứng phụ khi càng có tính chuyên biệt

với các yếu tố gây thải ghép: nhiều loại

thuốc chống thải ghép mới không

ngừng ra đời, biến chứng phụ ít hơn,

nhưng hiện vẫn chưa loại trừ hết tác

dụng ngọai ý nguy hiểm

Hình 6 : Nguyên tắc điều trị chống thải ghép trong ghép tạng : tạo sự cân bằng đủ để

sự dung nạp tạng ghép (không thải ghép) và nguy cơ của những biến chứng do thuốcức chế miễn dịch gây ra (độc tạng, nhiễm khuẩn, ung thư…)

Sự ra đời và tiến bộ của các loại thuốc

ức chế miễn dịch gắn liền với sự phát

triển của ngành ghép tạng, đặc biệt là

ghép thận từ những năm 1950 Khởi đầu

là ghép thận trên cặp người cho-nhận là

song sinh cùng trứng (tương hợp miễn

dịch 100%, như ghép tự thân), không

cần thuốc ức chế miễn dịch

Biện pháp làm giảm miễn dịch đầu tiên

là chiếu tia xạ toàn thân để hủy diệt

bạch cầu, nhưng nguy hiểm vì biến

chứng nặng nề Azathioprine được dùng

vào những năm đầu 1960 và nhanh

chóng kết hợp thường quy với

Prednisone Kháng thể đa dòng, là

globulin chống lympnho bào (ATG) và

Globulin chống bạch cầu (ALG) được

dùng vào giữa những năm 1970

Azathioprine và Prednisone trở thành

nền tảng trị liệu chống thải ghép, ATG

và ALG dùng làm thuốc dẫn nhập trong

giai đoạn đầu mới ghép Khi đó tỉ lệ ghépthành công với người cho không cùnghuyết thống là khoảng 50% trong nămđầu tiên và tỉ lệ tử vong từø 10% đến 20%[6] (lúc này chưa có HLA)

Tình hình cải thiện hẳn khi Cysclosporine

A ra đời vào đầu những năm 1980 Khi đókết quả ghép thận kém, và Cysclosporine

A làm tăng kết quả một cách ý nghĩa lênđến 80% cho năm đầu tiên Tỉ lệ tử vonggiảm hẳn, liều Prednisone giảm giúp choviệc chăm sóc và biến chứng của ngườigiảm miễn dịch nhẹ nhàng hẳn đi

Sau đó là làn sóng ra đời của nhiều lọaithuốc ức chế miễn dịch mới: kháng thểđơn dòng OKT3 (1985), FK506 tứcTacrolimus (biệt dược Prograf),Mycophenolate mofetil (MMF), Sirolimus(1999)

Thuốc ức chế miễn dịch có nhiều loại,nhưng hiệu quả của thuốc phải đượcchứng minh qua 4 giai đoạn thử nghiệm.Hiện nay thời gian sống của tạng tăng lênnhiều, do đó một lọai thuốc mới gọi là cóhiệu quả hơn với thuốc cũ cần thời gian

theo dõi dài hơn Thí dụ trong ghép thận

dùng công thức có Cyclosporine A hoặc

Tacrolimus thì đời sống thận ghép trung

bình là 10 năm, nay với Sirolimus thì

phải làm tăng thời gian sống trung bình

của thận ghép mới có ý nghĩa

- Các công thức thuốc ức chế miễn

dịch thường dùng trong ghép tạng

- Công thức chuẩn của thuốc ức chế

miễn dịch trong ghép tạng là sự phối

hợp CyclosporineA (CsA) và

Prednisone (P), thường phối hợp với

Azathioprine (AZA), gọi là “tam hợp

t” với ba lọai thuốc Bên cạnh lợi thế

của CsA về chống thải ghép là nhiều

bất lợi là gây độc thận cấp tính và

mạn tính Sự phối hợp thuốc làm tăng

hiệu quả ức chế miễn dịch và làm

giảm độc tính của thuốc

- FK506 có cùng cơ chế, cũng có nhiều

độc tính đặc biệt là độc thần kinh và

gây đái tháo đường FK 506 được

dùng để thay thế CsA trong công thức

“hợp trị 3 loại thuốc”, trong những

trường hợp có bất lợi nếu dùng CsA

Kết quả lâu dài (5-10 năm) giữa CsA

và FK506 không có sự khác biệt (Hội

nghị thế giới ghép tạng 2006 Boston,

Hội Nghị Châu Âu Ghép tạng Pragha

2007)

CSA và FK506 là hai chất thuộc dòng

thuốc “ chen calcineurin” gần đây

nguoi72 ta nêu rõ độc tính của chúng

là gây ra viêm xơ thận ghép Vì vậy

hiện có khuynh huong71 giảm thấp

liều dùng trong giai đoạn duy trì ( Sau

1 năm ghép); Không dùng liều cao

như trước đây

- Hai thuốc mới là MMF và Sirolimus,

thay thế các thuốc kinh điển trong

công thức chuẩn giúp giảm tình trạng

thải ghép một cách ý nghĩa.Vì vậy

hiện có nhiều công thức và ta có thể

chọn công thức thích hợp Nhưng các

thuốc mới cũng làm tăng các biến

chứng như gây bùng phát tình trạng

nhiễm virus: viêm gan virus A, B ,C ;

bệnh CMV, bệnh BK virus…

- Kháng thể đa dòng (ATG), kháng thểđơn dòng KTO3 được dùng để điều trịsau ghép (tuần lễ đầu tiên), thải ghépcấp khi bị kháng Corticoids, thay CsAtrong giai đọan bị ngộ độc CsA, cầndùng thuốc không độc thận Trong ghéptạng từ tử thi, thường chức năng phụchồi chậm sau ghép, trong giai đọan trên,cần dùng OKT3 thay cho CsA Tuykhông độc với tạng, nhưng ATG vàOKT3 rất nguy hiểm vì chứng giảmbạch cầu và biến chứng do giảm miễndịch

Với hệ thống thuốc ức chế miễn dịch hiệnnay, ngành ghép tạng tự hào vì sự thànhcông khoảng 90% trên nhiều trung tâm

III NGUYÊN TẮC ĐẠO ĐỨC VÀ XÃ HỘI TRONG HIẾN VÀ NHẬN TẠNG

A NGUYÊN TẮC ĐẠO ĐỨC VÀ XÃ HỘI

1 Nguyên tắc đạo đức trong ghép tạng:

Luôn là vấn đề lớn bên cạnh các nguyêntắc và kinh nghiệm y học Trong lý thuyếtvà thực hành trong ngành ghép tạng nhấnmạnh rằng bên cạnh yếu tố khoa học,cònphải bảo đảm các vấn đề đạo đức, nhânbản, nhân đạo giữa người cho và ngườinhận; đi ngược lại các nguyên tắc đó đềulà tội phạm hoặc thậm chí là tội ác Năm 2008 tuyên ngôn Estanbul của 58quốc gia lên án và khuyến cáo các chínhphủ cơ bản phỉa ngăn ngừa tình trạngbuôn bán tạng phủ và ép buộc người đểlấy tạng

2 Cần thực hiện song song y học (với y đức của giới y học) và đạo đức trong xã hội giữa người với người trong việc cho và nhận tạng:

Người thầy thuốc là người hướng dẫn chongười cho và người nhận không thực hiệntốt điều đó vô tình hay cố ý, người bác sĩghép tạng sẽ phạm tội Người cho vànhận không vì nhu cầu ghép mà nhậnthận với bất cứ giá nào (giá trị đạo đức vàcả giá trị kinh tế); người cho không vì lý

do nhân đạo mà vì tiền mà chấp nhậnnguy hiểm bán đi cơ thể mình Tệ hơn nữakhi có tình trạng mua bán tạng (hoặc công

khai hoặc lén lút), thậm chí buôn lậu và

giết người… để có tạng

3 Mâu thuẩn giữa sự khan hiếm tạng

(organ shortage) và nhu cầu ghép

tạng

Tạng hiến tặng ngày càng hiếm hoi,

người chờ ghép thì quá nhiều là nguyên

nhân của các tệ nạn trong việc cho và

nhận tạng

Mặt khác, ngày nay do sự tiến bộ trong

miễn dịch ghép, ghép tạng có hiệu quả

cao, kỹ thuật ghép ngày càng an toàn,

thuốc ức chế miễn dịch ngày càng hiệu

nghiệm, nên việc buôn bán tạng ngày

càng dễ dàng thực hiện hơn nếu luật

pháp và giáo dục đạo đức bị buông lỏng

4 Cấm buôn bán tạng phủ

Là quan điểm chính thống: của các tổ

chức quốc tế phi chính phủ; chưa chính

phủ nào dám công nhận việc buôn bán

tạng giữa 2 cá thể cho và nhận Tổ chức

Y tế Thế giới và luật pháp tất cả các

nước đều nêu cao hiến tạng vì nhân đạo

và không vì tiền, cấm việc buôn bán

tạng dưới mọi hình thức Nhưng cuộc

đấu tranh giữõa cấm và cho phép buôn

bán tạng vẫn còn diễn ra rất quyết liệt

5 Luật Hiến, Lấy, Ghép mô, Bộ phận

cơ thể người và Hiến, Lấy xác của

Việt Nam

Đã có hiệu lực từ 1 tháng 7-2007, điều 4

của luật nệu rõ các nguyên tắc y học và

đạo đức trong trong “việc hiến, lấy,

ghép mô, bộ phận cơ thể người và hiến,

lấy xác: là :

 Tự nguyện đối với người hiến, người

được ghép

 Vì mục đích nhân đạo, chữa bệnh,

giảng dạy hoặc nghiên cứu khoa học

 Không nhằm mục đích thương mại

 Giữ bí mật về các thông tin có liên

quan đến người hiến, người được

ghép, trừ trường hợp các bên có thỏa

thuận khác hoặc pháp luật có quy

định khác

B Một số quy định khác về mặt xà

hội và đạo đạo đức xã hội với người

cho, người hiến tạng:

Người cho sống: phải tôn trọng nguyêntắc tự nguyện Nhưng tự nguyện chothận không vì nhân đạo, vì mục đíchkinh tế không được chấp nhận Muabán tạng có thể gặp rắc rối nhiều vấnđề như nhân đạo, nhân quyền, phápluật, đạo đức, tôn giáo… Lấy tạng phipháp là tội ác hình sự

Người cho chết não: phải tôn trọngnguyên tắc tự nguyện, cần phải có luậtcho phép lấy tạng và cũng phải tôntrọng các nguyên tắc như truyềnthống, tôn giáo Nâng cao kiến thức vàlòng nhân đạo cứu người trong côngchúng là việc làm mang tính văn hóa,văn minh và khoa học Người ta thốângkê thấy thành công của việc hiến tạngchết não có vai trò của ngành truyềnthông khoảng 30%

Người cho bị bệnh nan y: người cho bịbệnh nan y có thể lấy tạng để ghép làbướu não giai đoạn nặng không hy vọngsống còn Nhưng phải tự nguyện

IV CÁC LOẠI GHÉP TẠNG

A GHÉP THẬN

1 Dịch tễ học

So với các tạng khác, thận là là tạng

đặc được ghép nhiều nhất Tại Hoa Kỳ,

có khoảng 200.000 người bị suy thận

mạn giai đoạn cuối phải lọc máu (bằng

thận nhân tạo hoặc bằng lọc màng bụng

liên tục), mỗi năm lại có thêm 8% đến

10% bệnh nhân mới, hơn phân nửa bệnh

là người cao tuổi trên 65, nam hơi cao

hơn nữ; nguyên nhân do đái tháo đường

(36,2%), tăng huyết áp do viêm xơ hóa

thận (29,7%), viêm cầu thận (11,0%),

thận đa nang (2,8%), và các bệnh khác

(0,3%) Tỉ lệ bệnh nhân dùng lọc máu

hoặc ghép thận tùy nước, thấp ở các

nước như Nhật, Ý, Israel, cao như tại

Pháp, Anh, Canada, Hoa Kỳ Ghép thận

có lợi về kinh tế (rẻ hơn thận nhân tạo

25%) đồng thời trả lại chất lượng cuộc

sống cao hơn, tại các nước tiên tiến bảo

hiểm y tế hỗ trợ cho ghép thận để giảm

chi phí chạy thận nhân tạo

Luật pháp, tập tục trong việc cho phép

và tình nguyện hiến thận trên người

chết não vì chấn thương có giá trị quyết

định về số lượng người được ghép thận

Nhưng ở các nước có luật và tập tục cho

phép hiến thận, vẫn không đáp ứng số

người cần ghép, danh sách chờ ghép lúc

nào cũng dài

Tại các nước có tổ chức hiến thận tốt,

thận từ người cho tử thi (chết não)

chiếm 75%, phần còn lại là thận từ

người cho còn sống trong gia đình và

một phần nhỏ còn lại từ người cho

không quan hệ huyết thống Hiện có sự

khan hiếm trầm trọng nguồn cho thận,

danh sách chờ luôn đông và thời gian

chờ thường lâu, vì thế ở đasố các nước

có quy tắc phân phối nguồn thận hiến

tặng rất chặt chẽ

Tại Hoa Kỳ hàng năm có khoảng

4000-5000 hiến thận (dân số 200 triệu), tại

Pháp có khoảng 3000 (dân số 60 triệu),

tại các nước Châu Á tỉ lệ này thấp hơn.Hiện đang có tình trạng chờ đợi kéo dài

vì danh sách người chờ quá nhiều và sốngười hiến thận ngày càng giảm do cácbiện pháp phòng ngừa tai nạn lưu thôngtốt hơn

Tại Việt Nam, trường hợp ghép thận đầutiên từ người cho sống cùng huyết thốngvào tháng 6-1992 tại Học viện Quân Y,Hà Đông; tháng 12-1992 tại BV Chợ Rẫythành phố Hồ Chí Minh do GS Chu-ShueLEE, PGS Tôn Thất Bách và GS Lê ThếTrung thực hiện Đến nay (2008) có 12trung tâm ghép cả nước với khỏang 200trường hợp ghép thận Ghép gan từ ngườicho sống trên trẻ em thực hiện năm 2004tại Học viện Quân Y, Hà Đông Đến năm

2008 có 4 trung tâm ghép gan tại ViệtNam, 10 trường hợp được ghép

Năm 2006, luật “Hiến, Lấy, ghép mô, Bộphận cơ thể ngườivà hiến, lấy xác” đượcquốc Hội nước Cộng Hòa Xã Hội ChủNghĩa Việt Nam thông qua và hiệu lực từtháng 7-2007

Tháng 4- 2008: trường hợp người chếtnão cho tạng (thận) đầu tiên ở Việt Nam( tại Bệnh viện Chợ Rẫy)

2 Chỉ định và chống chỉ định ghép thận

- Chỉ định: suy thận mạn giai đoạn cuối

do nhiều nguyên nhân khác nhau, trênngười lớn và trẻ em Ghép thận được

ưa chuộng hơn các điều trị thay thếkhác (thận nhân tạo, lọc màng bụng)

- Chống chỉ định cho người nhận :

 Tuyệt đối: ung thư (trừ ung thư

da không melanin), nhiễmtrùng (HIV, vitrùng, nấm, lao), xơ gan (viêm gan tiếntriển, nghiện ma túy)

 Tương đối: thiếu máu cơ tim,viêm tắc động mạch chủ, động mạch

chậu, bệnh hồng cầu liềm (cần ghép

gan và thận cùng lúc)

3 Hòa hợp miễn dịch ghép giữa người

cho và nhận

- Người cho tử thi

+ Người cho chết não (tim còn

đập): Đối với người cho chết não, nếu

thận còn chức năng tốt, không bị bệnh

truyền nhiễm có thể lấy thận để ghép

(không hạn định tuổi tác), nhưng phải

đúng luật và đạo đức

Tiêu chuẩn chết não phải theo đúng luật

do quốc hội ban hành Nhưng số ngườicho tùy thuộc rất nhiều vào ý thức củacông chúng, ngoài ra truyền thống và tụclệ của các dân tộc cũng ảnh hưởng đến số

người đồng ý cho tạng khi chết não

Luật hiến thận từ người chết não đã

thông qua ở hầu hết các nước trên thế

giới, tuy thời gian có sớm hay chậm

(Pháp: 1967, Nhật: 1998) Ở nước ta các

nhà chuyên môn, sau hơn 10 năm chuẩn

bị, lấy ý kiến cả nước và tiếp thu kinh

nghiệm thế giới, đã ban hành luật

“Hiến, Lấy, ghép mô, Bộ phận cơ thể

người và Hiến, Lấy xác”, có hiệu lực

từ tháng 7-2007 Người đầu tiên hưởng

điều luật này là mẹ của một nạn nhân

bị tai nạn giao thông vào tháng 4 năm

2008 tại thành phố Hồ Chí Minh

+ Người cho tim ngừng đập: Thận

có thể lấy trong vòng 15 phút sau khi

tim ngừng đập Phải có sự tự nguyện

hiến thận của người cho

Khi có người hiến thận, nhưng để tìm ra

người nhận tương hợp, cần phải có danh

sách chờ sẵn khoảng trên 100 người

được làm nhóm máu, HLA sẵn sàng (và

các tiêu chuẩn cho phép mổ ghép khác),

đó là con số cần thiết để có thể tìm ra

một người tương hợp MHC để ghép Vì

vậy phải lập một tổ chức điều hành toàn

quốc, khu vực và quốc tế

- Người cho sống:

Gồm người cho liên hệ huyết thống (ông,

bà cha, mẹ, anh, em ruột); người cho

không liên hệ huyết thống (vợ, chồng,

bạn bè, người tự nguyện) Tiêu chuẩn

chọn người cho ngoài tiêu chuẩn

tương hợp, còn một số tiêu chuẩn sứckhỏe, vị trí xã hội …, chặt chẽ hơn saocho quả thận hiến có hiệu quả cao vì sự

hy sinh của người cho quá lớn Có1/10.000 tử vong do lấy thận và khoảng10% bị biến chứng

phẫu thuật, không có biến chứng lâu dàicho người cho thận Chống chỉ địnhtương đối trên người cho > 65 tuổi, đáitháo đường, tăng huyết áp, bệnh áctính, bệnh tim mạch có ý nghĩa

Ghép thận từ người cho sống có nhiềuđiều lợi, vì không phải đợi chờ, ngườithân có thể có tương hợp MHC cao,nếu đồng gen có thể giảm liều thuốc ứcchế miễn dịch Nhưng loại ghép tạng từngười cho sống, có thể sa vào tệ nạnbuôn bán tạng nếu không tôn trọng luậtpháp và đạo đức

Một số nguyên tắc cơ bản của người chothận:

+ Người cho sống phải an tòan tínhmạng khi phẫu thuật và có thể sống bìnhthường với 1 thận

+ Người cho phải hòa hợp các nguyêntắc cơ bản về miễn dịch ghép: Tiền mẫncảm, phản ứng chéo, nhóm máu, HLA