TỔNG HỢP DẪN XUẤT HALOGEN CỦA PYRROL VÀ KHẢO SÁT HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ DẪN CHẤT ACID 3-AMINO-3-ARYL PROPANOIC Đỗ Thị Thúy, Nguyễn Khánh Phương Bộ mơn Hĩa hữu cơ, Khoa Dược, Đại h
Trang 1TỔNG HỢP DẪN XUẤT HALOGEN CỦA PYRROL
VÀ KHẢO SÁT HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ DẪN CHẤT ACID 3-AMINO-3-ARYL PROPANOIC
Đỗ Thị Thúy, Nguyễn Khánh Phương
Bộ mơn Hĩa hữu cơ, Khoa Dược, Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh
Đặt vấn đề
Dẫn xuất acid propanoic là một trong các thuốc kháng viêm không steroid hiện đang có mặt trên thị trường mà đại diện tiêu biểu nhất là Ibuprofen Đây là nhóm thuốc ức chế cyclooxygenase không chọn lọc nên tác dụng trị liệu chưa được trọn vẹn do ảnh hưởng mạnh đến dạ dày Những năm gần đây, bộ môn Hóa Hữu Cơ Khoa Dược đã tổng hợp được một số dẫn xuất acid 3-arylpropanoic, có cấu trúc tương tự như Ibuprofen nhằm khảo sát tác động kháng viêm của những dẫn xuất này với mong muốn phát hiện những cấu trúc mới có khả năng phát huy tác động sinh học và hạn chế được tác dụng phụ Tiếp tục hướng nghiên cứu này, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài “Tổng hợp dẫn xuất halogen của pyrrol và khảo sát hoạt tính sinh học của một số dẫn chất acid 3-amino-3-aryl propanoic”
Điều kiện và phương pháp
• Tổng hợp
Các thí nghiệm được tiến hành tại phịng thí nghiệm Bộ mơn Hĩa hữu cơ Khoa Dược Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh
Chúng tơi sử dụng các nguyên liệu hĩa chất do hãng Merck cung cấp Các dung mơi sử dụng cĩ nguồn gốc Trung quốc đáp ứng tiêu chuẩn dùng cho tổng hợp trong phịng thí nghiệm
• Xác định cấu trúc
- Các chất tổng hợp được xác định nhiệt độ nĩng chảy bằng máy đo điểm chảy GALLENKAMP và kiểm tra độ tinh khiết bằngb sắc ký lớp mỏng trên bản mỏng Silicagel của Merck (Polygram SIL G/UV254, 0.25mm) với một số hệ dung mơi :
Butanol-AcOH-H20 (7:1:2) EtOH-H20 (5:1)
CHCl3-MeOH (1:2)
n-hexan – EtOAc (1:1)
Benzen – EtOAc – AcOH (9:1:0,2)
n-hexan – Aceton(2:1)
Trang 2- Tiến hành phân tích phổ hồng ngoại trên máy FTIR 8201 (Shimadzu) của phòng máy trung tâm Khoa Dược
- Đại Học Y Dược TP HCM Ghi nhận các băng hấp thu đặc trưng của các dẫn xuất
Kết quả và bàn luận
A Tổng hợp
1 Tổng hợp các acid 3-amino-3-arylpropanoic 5
Phản ứng giữa các arylcarboxaldehyd với acid malonic và muối acetat amoni trong dung môi ethanol đun hồi lưu nhiều giờ sẽ tạo thành các acid 3-amino-3-arylpropanoic tương ứng tủa trong môi trường phản ứng đồng thời với
sự tạo thành muối aryliden tan trong dung dịch (sơ đồ 1)
Quy trình này được đưa ra lần đầu tiên bởi Rodionov-Johnson 2,3,4 và được chúng tôi áp dụng trên một loạt các
arylcarboxaldehyd 1a-c Các acid amin 2a-c thu được với hiệu suất trong khoảng 32 - 60% (Bảng 1)
Sơ đồ 1
Bảng 1 : Hiệu suất phản ứng tạo acid 3-amino-3-arylpropanoic từ các arylcarboxaldehyd khác nhau
2 Ar- Acid amin Hiệu suất a
COOH
NH 2
60%
b
Cl
NH2
c
O OH
NH 2
OCH 3
H 3 CO
O OH
NH 2
OCH 3
H 3 CO
32%
2 Tổng hợp các dẫn chất pyrrol
Theo phản ứng Clauson-Kaas [4,5], việc sử dụng tác nhân 2,5-dimethoxytetrahydrofuran trên acid β-aminopropanoic hay acid γ-aminobutanoic đun hồi lưu trong acid acetic sẽ đưa đến thay thế nhóm amin của acid bằng dị vòng pyrrol
Ar CHO
Ar COOH
NH2
Ar COONH4 COONH4
EtOH
1a-c
2a-c 3a-c
Cl
Trang 3Áp dụng phản ứng này với cùng tác nhân 2,5-dimethoxytetrahydrofuran và dung mơi acid acetic, chúng tơi đã lần
lượt tiến hành trên các dẫn chất acid 3-amino-3-phenylpropanoic 2a-c Sau 1 giờ, sản phẩm pyrrol 4a-c được tạo
thành với hiệu suất 40 - 80% (sơ đồ 2)
3 Brom hóa dẫn chất thế pyrrol [6], [7]
Phản ứng brom hóa acid 3-aryl-3-(1H-pyrrol-1-yl)propanoic acid 4a-c được tiến hành khảo sát trong những
điều kiện thay đổi về dung môi và nhiệt độ, nhằm xác định điều kiện phản ứng để phản ứng thế xảy ra chọn lọc Việc sử dụng brom phân tử là một tác nhân brom hóa không chọn lọc sẽ sinh ra nhiều sản phẩm thế brom khác nhau
Trong đề tài này, chúng tôi đã khảo sát và thực hiện phản ứng thế brom trên 3 dẫn chất 5a-c trong các môi
trường khác nhau ở những nhiệt độ khác nhau, dưới xúc tác của ánh sáng và sơ bộ xác định công thức cấu tạo của sản phẩm thế
B Xác định cấu trúc
Một số đặc tính hĩa lý và các thơng số phổ IR được tĩm tắt ở bảng 2
Bảng 2 ; Các thơng số về hĩa lý và phổ IR của sản phẩm
Số Cơng thức Mơ tả mp IR/NMR/MS
2a
COOH
NH 2
Tinh thể trắng 202°C OH và NH2 ở 3100 - 2300 cm-1
CO ở 1624 cm-1
2b
Cl
NH2
COOH Tinh thể trắng 220°C OH và NH2 ở 3330 - 2500 cm-1
CO ở 16300 cm-1
2c
O OH
NH 2
OCH 3
H 3 CO Bột trắng 227°C OH và NH2 ở 3330 - 2300 cm-1
CO ở 1676 cm-1
4a Tinh thể trắng 120°C OH ở giữa 3200 và 2900 cm-1
CO ở 1705 cm-1
2a-c
AcOH
4a-c
Sơ đồ 2
X Y
z
NH2
COOH
N
COOH z
X Y
OMe
Trang 4Số Cơng thức Mơ tả mp IR/NMR/MS
4b
COOH Cl
N
Bột màu đen 135°C OH ở giữa 3200 và 2900 cm-1
CO ở 1701 cm-1
4c
Dạng dầu sánh, màu vàng nâu
6,801 (d, 1H, J = 8 Hz, H5”) 6,7565 (dd, 2H, J = 8,5 Hz, H6”) 6,727 (t, 2H, J = 2 Hz, H3’ và H4’) 6,646 (d, 1H, J = 2 Hz, H5’ ) 6,158 (t, 1H, J = 2 Hz, H2’) 5,584 (t, 1H, J = 7 Hz, H3) 3,851 (s, 3H, CH3) 3,780 (s, 3H, CH3) 3,210 (m, 2H, J = 7 Hz, H2)
5a
Bột mịn màu xám nhạt 136 – 140
oC Băng OH ở giữa 3000-2500 cm-1
Băng CO ở 1718 cm-1
5b Dạng lỏngsánh, nâu đen 430,5 m/z
200,26 m/z, 141,07 m/z
5c
Tinh thể vàng nâu 146 - 150°C 6,861 (d, 1H, J = 8 Hz, H5”)
6,777 (dd, 2H, J = 8,5 Hz, H6”) 6,703 (d, 1H, J = 3 Hz, H4’) 6,671 (d, 1H, J = 2 Hz, H5’) 5,474 (t, 1H, J = 7 Hz, H3) 3,867 (s, 3H, CH3) 3,843 (s, 3H, CH3) 3,1715 (m, 2H, H2)
C Khảo sát tác dụng kháng viêm [8], [9]
Acid 3-amino-3-(2-clorophenyl)propanoic 2b
Bảng 3 Độ phù chân chuột (%) của lô trắng, lô đối chiếu và lô 1b qua các thời điểm khảo sát
Trang 51b 77,33 87,25** 79.84** 66,00* 56,02** 43,08*
(#) P<0,05; (##) P<0,01: độ phù khác có ý nghĩa so với lô chứng tại cùng thời điểm khảo sát
(*) P<0,05; (**) P<0,01: độ phù khác có ý nghĩa so với ibuprofen tại cùng thời điểm khảo sát
^*
Thời điểm khảo sát
0
20
40
60
80
100
Sau 3h Ngày 1 Ngày 2 Ngày 3 Ngày 4 Ngày 5
Chứng Ibuprofen 1b
*
Hình 1 Độ phù chân chuột (%) của lô trắng, lô đối chiếu và lô 2b qua các thời điểm khảo sát.
Lô 2b độ phù chân chuột giảm không có ý nghĩa thống kê so với lô chứng (P>0,05) Do vậy acid
3-amino-3-(2-clorophenyl) propanoic không có tác động kháng viêm ở liều 20 mg/kg
Acid 3-phenyl-3-(pyrrol-1-yl)propanoic 4a
Bảng 4 Độ phù chân chuột (%) của lô trắng, lô đối chiếu và lô 4a qua các thời điểm khảo sát
(#) P<0,05; (##) P<0,01: độ phù khác có ý nghĩa so với lô chứng tại cùng thời điểm khảo sát
Trang 6(*) P<0,05; (**) P<0,01: độ phù khác có ý nghĩa so với ibuprofen tại cùng thời điểm khảo sát.
Sau 3h Ngày 1 Ngày 2 Ngày 3 Ngày 4 Ngày 5
Thời điểm khảo sát
0 20 40 60 80 100
*
Chứng Ibuprofen 2a
Hình 2 Độ phù chân chuột (%) của lô trắng, lô đối chiếu và lô 4a qua các thời điểm khảo sát
Lô 4a có độ phù chân chuột giảm không có ý nghĩa thống kê so với lô chứng (P>0,05) Do vậy acid
3-phenyl-3-(pyrrol-1-yl)propanoic không có tác động kháng viêm ở liều 20 mg/kg
Acid 3-(2-clorophenyl)-3-(1H-pyrrol-1-yl)propanoic 4b
Bảng 5 Độ phù chân chuột (%) của lô trắng, lô đối chiếu và lô 4b qua các thời điểm khảo sát
Trang 7Thời điểm khảo sát
0 20 40 60 80
ibuprofen 2b
Sau 3h Ngày 1 Ngày 2 Ngày 3 Ngày 4 Ngày 5
*
Hình 3 Độ phù chân chuột (%) của lô trắng, lô đối chiếu và lô 4b qua các thời điểm khảo sát
Lô 4b độ phù chân chuột giảm không có ý nghĩa thống kê so với lô chứng (P>0,05) Do vậy acid
3-(2-clorophenyl)-3-(pyrrol-1-yl)propanoic không có tác động kháng viêm ở liều 20 mg/kg
Kết luận
Các dẫn xuất acid 3-amino-3-arylpropanoic tổng hợp từ arylcarboxaldehyd hay từ acid amin tương ứng sẽ làm phong phú thêm cho danh mục các hợp chất tổng hợp hướng cĩ hoạt tính sinh học Trong thời gian tới, chúng tơi
sẽ tiến hành đánh giá thêm tác dụng an thần, dãn cơ của các dẫn chất cịn lại, để so sánh với đồng đẳng Baclofen của chúng
Tài liệu tham khảo
1 USP DI, Drug Information for the healthcare professional, 22nd edition, 2002, vol I, 529-534
2 Johnson T.B., Livak J.E., J Am Chem Soc., II, 58, 299-303, (1936)
3 Mamaev V.P, Rubina T.D., Proc Acad Sci USSR, 525-526, (1956)
4 Rodionov W.M., Malewinskaya E.Th., Ber., 59, 2952-2958, (1926)
5 Phạm Khánh Phong Lan , Đỗ Thị Thúy, Lê Phương Uyên, Phạm Thị Trang, Tạp chí hĩa học, T.42 (3), 337-339, (2004)
6 Clayden J Organic Chemistry (Oxford 2000), pp1148- 1159
7 C Y K Tana, D F Weaver, “A one-pot synthesis of 3-amino-3-arylpropionic acids”,
Tetrahedron 58 (2002) 7449–7461
Trang 88 Camille Geroge Wermuth (2003), The practice of medicinal chemistry, 2nd Edition, Academic press, pp.310
9 Phyllis E Whiteley, Stacie A Dalrymple, “Models of Inflammation: Carrageenan – Induced
Paw Edema in the Rat”, Current Protocols in Pharmacology (1998) 5.4.1 – 5.4.3
