Slide bài giảng CHUYỂN hóa HEMOGLOBIN

 Oxy hóa, loại C ở cầu nối methylen  dạng CO, enzym: Hem oxygenase vòng porphyrin của Hem bị mở giữa nhân pyrol I và II tạo verdohemoglobin còn gắn Fe và globin Fe + transferin, được

Chuyển hóa

HEMOGLOBIN

Nguyên liệu

SINH TỔNG HỢP HEMOGLOBIN

Sinh tổng hợp Hem

HEM = Protoporphyrin IX + Fe 2+.

Tổng hợp nhân protoporphyrin III

- Xảy ra ở ty thể

- Glycin được hoạt hóa bởi pyridoxal phosphat (vit B6)

Acid α-amino β-cetoadipic

Acid α-amino levulinic (ALA)

COOH

CH2

CH2CO~ SCoA +

CH2 - NH2COOH

CH - NH2COOH

ALA synthetase

CO2

CH2

CH2CO COOH

CH2- NH2

Pyridoxal phosphat

Tổng hợp nhân protoporphyrin III

Tạo acid  - amino levulinic (ALA)

ALA di chuyển đến bào tương

2 ALA ngưng tụ & đóng vòng pyrol tạo porphobilinogen

Enzym: ALA dehydratase (porphobilinogen synthetase)

Tạo porphobilinogen

COOH

CH2

C H2C

CH2

O N

CH2COOH

CH2

CH2COOH

CH2COOH

NH2 -CH2

H2

Porphobilinogen

- 4 porphobilinogen kết hợp,loại 3 NH 3 tạo tetrapyrol mạch thẳng

- loại NH 3 ,đóng vòng, các nhân pyrol nối nhau bằng cầu nối - CH 2

Uroporphyrinogen I (uroporphyrinogen synthetase )

Uroporphyrinogen III (uroporphyrinogen cosynthetase)

Vị trí 2 nhóm thế ở nhân pyrol IV khác nhau

Tạo Uroporphyrinogen

N H

A

P

A P

P

A

NH

N H HN

uroporphyrinogenase

NH3

Uroporphyrinogen I Uroporphyrinogen III

N H

A

P

A P

P

A

NH

N H HN

I

II

III IV

I

II

III IV

Tạo Uroporphyrinogen

II

III IV

 Coproporphyrinogen III rời bào tương vào ty thể

 2 nhóm propionat (-CH 2 – CH 2 –COOH) ở nhân pyrol I và II bị khử carboxyl và [O] chuyển thành 2 nhóm vinyl (-CH=CH 2 )

Coproporphyrinogen III Protoporphyrinogen III

Enzym: coproporphyrinogen oxydase

(chỉ hoạt động trên coproporphyrinogen III).

Protoporphyrinogen III tiếp tục bị [O] chuyển cầu nối

– CH 2 – thành cầu nối metylen – CH = , tạo protoporphyrin III

hay protoporphyrin IX.

Tạo protoporphyrin III (IX)

Protoporphyrin III

NH

Ở ty thể: Protoporphyrin IX + Fe 2+ Hem

Enzym: Hem synthetase (ferrochelatase)

Transferin của huyết tương ( globulin chứa Fe 2+ ) ïvận chuyển

Fe đến các cơ quan tạo máu.

Theo cơ chế chung của quá trình sinh tổng hợp protein:

Nguyên liệu

- Acid amin

- Acid nucleic (ADN và ARN)

- Vitamin (acid folic, B12)

- Các chất cung cấp năng lượng (ATP, GTP)

Tổng hợp Globin

- Hem rời ty thể ra bào tương để kết hợp với Globin

- Sự kết hợp giữa Hem và Globin được thực hiện qua liên kết phối trí

giữa Fe của Hem với nitơ imidazol (histidin) của Globin

- Qúa trình tổng hợp Hb xảy ra chủ yếu ở cơ quan tạo máu như tủy xương và các hồng cầu non.

Đời sống hồng cầu: 120 ngày

Hồng cầu chết: Hb được giải phóng và bị thoái hóa

Sản phẩm thoái hóa của porphyrin không được cơ thể sử dụng trở lại (trừ Fe và Globin) ,

Sự thoái hóa Hb xảy ra chủ yếu ở những tb thuộc hệ

thống võng nội mô (gan, lách, tủy xương….)

Hb phân hủy: Globin + Hem

THOÁI HÓA HEMOGLOBIN

 Oxy hóa, loại C ở cầu nối methylen  (dạng CO), enzym:

Hem oxygenase

vòng porphyrin của Hem bị mở giữa nhân pyrol I và II tạo verdohemoglobin (còn gắn Fe và globin)

Fe + transferin, được máu đưa đến tủy xương để dùng lại.

Tạo biliverdin

Biliverdin (sắc tố mật màu xanh)

N N

N N

- Biliverdin bị khử ở cầu nối – CH = tại vị trí 

Bilirubin (sắc tố mật màu vàng đỏ).

- Enzym: biliverdin reductase, coenzym NADPH

Bilirubin tự do (gián tiếp) khó tan / nước, phản ứng diazo chậm

- Bilirubin + albumin, globulin/ HT,ø theo máu đến gan.

- thấm qua màng tế bào gan và tách khỏi albumin, globulin.

N N

N N

Bilirubin + 1pt a glucuronic bilirubinmonoglucuronat (20%)

+ 2 pt a glucuronic bilirubindiglucuronat (80%)

 Cơ chế liên hợp: 2 nhóm carboxyl (-COOH) gốc propionat (P) của

bilirubin phản ứng với nhóm - OH bán acetal của acid glucuronic

N N

N N

O HO

OH HO

Acid glucuronic: dạng hoạt hóa uridin diphosphat glucuronat

 Enzym: glucuronyl transferase.

 Bilirubin liên hợp: (trực tiếp)

- tan trong nước

- cho phản ứng màu diazo nhanh

- được gan bài tiết vào mật rồi theo ống dẫn mật đổ vào ruột

 Mật người: biliverdin có một lượng rất nhỏ

bilirubin chiếm khoảng 15-20% trọng lượng khô

Sự liên hợp Bilirubin ở gan

 Bilirubin liên hợp bị thủy phân giải phóng bilirubin tự do.

Enzym: β - glucuronidase - glucuronidase

 Ở đại tràng: bilirubin tự do bị khử oxy, bão hòa các liên kết đôi để tạo urobilinogen và stercobilinogen (không màu)

Enzym: của vi khuẩn yếm khí

 Trên 50% urobilinogen và stercobilinogen được tái hấp thu qua tĩnh mạch cửa:

- 1 phần theo máu về gan , được [O] trở lại tái tạo bilirubin rồi lại theo mật đổ vào ruột chu trình gan ruột

- 1 phần nhỏ theo máu về thận, đào thải theo nước tiểu

 Urobilinogen và stercobilinogen còn lại ở ruột không được tái hấp thu, đào thải theo phân

Phân và nước tiểu: urobilinogen và stercobilinogen bị [O] bởi O 2

KK tạo urobilin và stercobilin màu vàng cam.

Sự biến đổi bilirubin ở ruột

NH N

N H

Bilirubin

NH NN H M

P

M

OH OH

E

H H

Urobilinogen

NH NN H M

P

M

OH OH E

E

H H M

Stercobilinogen

N N N H M

P

M

OH OH

E

H H

2H

N

N N

E

H H

M

2H

N

Bilirubin

UDP- glucuronat transfersa

Rối loạn sinh tổng hợp Hemoglobin

Rối loạn sinh tổng hợp Hem

Thiếu enzym tham gia quá trình sinh tổng hợp porphyrin gây

ứ đọng các tiền chất của porphyrin / hồng cầu, dịch cơ thể, gan

VD: ứ đọng uroporphyrin I làm nước tiểu có màu đỏ

ứ đọng porphobilinogen trong gan gây rối loạn thần kinh.

 thiếu hụt uroporphyrinogen III, không tổng hợp được Hem để tạo hồng cầu gây bệnh thiếu máu trầm trọng.

Rối loạn chuyển hóa Hemoglobin

 Có # 300 loại gen tổng hợp Globin , chỉ khác nhau ở 1 vị trí trên chuỗi polypeptid

không làm thay đổi đáng kể cấu trúc & chức năng của Hb.

Ngoại trừ :

- Valin thay glutamat ở vị trí thứ 6 của chuỗi  gây bệnh

thiếu máu hồng cầu hình lưỡi liềm.

- Lysin thay Glutamat ở vị trí 6 của chuỗi  gây bệnh thiếu máu hồng cầu hình bia

Rối loạn sinh tổng hợp globin

Nồng độ bilirubin toàn phần / máu: 0,2 - 0,8 mg/100ml

(chủ yếu ở dạng tự do (85%) dạng liên hợp rất ít (15%)

Nồng độ bilirubin tăng cao (> 2 - 2,5mg/100 ml HT)

Rối loạn thoái hóa hemoglobin

Do nguyên nhân làm tan huyết hay tăng phá hủy hồng cầu

tăng bilirubin tự do trong máu:

Bệnh Hb bất thường (HbS, Thalassemia )

Bệnh di truyền do thiếu enzym G6PD.

Bệnh miễn dịch (truyền nhầm hay bất đồng nhóm máu- Rhesus )

Bệnh mắc phải (sốt rét, sốt xuất huyết, nhiễm trùng, nhiễm độc dm hữu cơ…)

Một lượng lớn bilirubin tự do được tạo ra, không liên hợp hết ở gan , nồng độ tăng cao trong máu (# 6-7mg%)

Không có bilirubin tự do / nước tiểu vì không tan / nước nên không

qua được thận.

Bilirubin tăng nên urobilinogen và stercobilinogen được đào thải

nhiều ra phân và nước tiểu  màu vàng sẫm

Vàng da trước gan

Vàng da tại gan

Viêm gan, tế bào gan bị tổn thương

Giảm khả năng liên hợp bilirubin

Bilirubin tự do trong máu tăng

Giảm stercobilin trong phân

Đường dẫn mật bị tắc (sỏi mật, u đầu tụy )

 Bilirubin liên hợp xuất hiện trong nước tiểu (sắc tố mật)

Urobilinogen tăng trong máu và nước tiểu (Gỉam khả năng tái tạo bilirubin từ urobilinogen)

thải ra nước tiểu và phân

Vàng da sau gan