Điều trị ung thư buồng trứng

ðẶT VẤN ðỀ Ung thư buồng trứng là trong những loại ung thư phụ khoa hay gặp ở phụ nữ Việt Nam cũng như ở nhiều nước khỏc trờn thế giới. Theo thống kờ tại Mỹ, tỷ lệ ung thư biểu mụ buồng trứng ủứng hàng thứ năm và chiếm 53% tổng số tử vong do ung thư phụ khoa gõy nờn. Hàng năm tại Mỹ cú khoảng 23.100 ca mới mắc và khoảng 14.000 trường hợp chết vỡ bệnh này. Tại Việt nam, theo ghi nhận ung thư: Hà nội giai ủoạn 2001-2004 cú tỷ lệ măc chuẩn theo tuổi là 7,1/100.000 ủứng thứ 6 trong cỏc ung thư ở nữ; thành phố Hồ Chớ Minh là 3,8/100.000 ủứng thứ 7. Do buồng trứng cú vị trớ nằm sõu trong tiểu khung nờn ở giai ủoạn ủầu cỏc triệu chứng của UTBMBT thường mờ nhạt và khụng ủặc trưng dễ bị bỏ qua như ủau bụng mơ hồ, tức bụng, vỡ vậy phần lớn cỏc trường hợp khi ủược phỏt hiện thỡ ủó ở giai ủoạn muộn dẫn ủến việc ủiều trị phải kết hợp nhiều phương phỏp. Phẫu thuật đóng vai trò chính trong điều trị UTBTBM giai đoạn I, II, III. Đối với UTBMBT giai đoạn muộn, người ta có thể áp dụng phẫu thuật công phá u nhằm giảm thể tính u tạo điều kiện cho hoá trị bổ trợ phát huy tác dụng. Mặc dù có nhiều tiến bộ trong điều trị cùng với sự ra đời của nhiều loại thuốc mới như nhóm Platinum, các Taxane, nhưng tại Việt Nam kết quả điều trị vẫn còn rất hạn chế do bệnh thường chẩn đoán khi đA ở giai đoạn muộn Trong chuyên đề này, chúng tôi lần lượt đề cập đến các phương pháp điều trị, vai trò và sự phối hợp đối với từng giai đoạn cụ thể.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ðÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ðẠI HỌC Y HÀ NỘI

Chuyên ñề tiến sĩ:

ðIỀU TRỊ UNG THƯ BUỒNG TRỨNG

Ng−êi thùc hiÖn: NguyÔn §øc Phóc

Hà Nội - 2008

MỤC LỤC

ðẶT VẤN ðỀ

CHƯƠNG I: ðIỀU TRỊ PHẪU THUẬT UTBMBT

1.1 ðiều trị phẫu thuật ban ủầu

1.2 Phẫu thuật second look

1.3 Phẫu thuật ủiều trị u tái phát

1.4 Phẫu thuật ủiều trị triệu chứng

CHƯƠNG II: ðIỀU TRỊ HOÁ CHẤT UTBMBT

2.2 Một số phác đồ hoá chất thường dùng điều trị

2.3 Độc tính thường gặp trong điều trị hoá chất

CHƯƠNG III: ðIỀU TRỊ THEO GIAI ðOẠN

3.1 ðiều trị UTBT giai ủoạn sớm

3.2 ðiều trị UTBT giai ủoạn muộn

vỡ bệnh này

Tại Việt nam, theo ghi nhận ung thư: Hà nội giai ủoạn 2001-2004 cú tỷ

lệ măc chuẩn theo tuổi là 7,1/100.000 ủứng thứ 6 trong cỏc ung thư ở nữ; thành phố Hồ Chớ Minh là 3,8/100.000 ủứng thứ 7

Do buồng trứng cú vị trớ nằm sõu trong tiểu khung nờn ở giai ủoạn ủầu cỏc triệu chứng của UTBMBT thường mờ nhạt và khụng ủặc trưng dễ bị bỏ qua như ủau bụng mơ hồ, tức bụng, vỡ vậy phần lớn cỏc trường hợp khi ủược phỏt hiện thỡ ủó ở giai ủoạn muộn dẫn ủến việc ủiều trị phải kết hợp nhiều phương phỏp

Phẫu thuật đóng vai trò chính trong điều trị UTBTBM giai đoạn I,

II, III Đối với UTBMBT giai đoạn muộn, người ta có thể áp dụng phẫu thuật công phá u nhằm giảm thể tính u tạo điều kiện cho hoá trị bổ trợ phát huy tác dụng Mặc dù có nhiều tiến bộ trong điều trị cùng với sự ra

đời của nhiều loại thuốc mới như nhóm Platinum, các Taxane, nhưng tại Việt Nam kết quả điều trị vẫn còn rất hạn chế do bệnh thường chẩn đoán khi đA ở giai đoạn muộn

Trong chuyên đề này, chúng tôi lần lượt đề cập đến các phương pháp điều trị, vai trò và sự phối hợp đối với từng giai đoạn cụ thể

CHƯƠNG I

đIỀU TRỊ PHẪU THUẬT UTBMBT

1.1 điều trị phẫu thuật ban ựầu

đánh giá giai ựoạn UTBMBT theo hệ thống phân giai ựoạn của FIGO năm 1987 dựa vào quan sát, thăm dò trong mổ, ựánh giá tổn thương nguyên phát cũng như có hay không những tổn thương di căn ổ phúc mạc, còn gọi là giai ựoạn phẫu thuật

Việc ựánh giá giai ựoạn phẫu thuật một cách tỷ mỷ là hết sức cần thiết bởi quá trình ựiều trị tiếp theo ựược xác lập dựa vào giai ựoạn bệnh Những trường hợp không thấy tổn thương ựại thể ổ phúc mạc khi thăm dò ổ bụng, nhất thiết phải tìm kiếm một cách tỷ mỷ trên vi thể

Ở những trường hợp không ựược ựánh giá giai ựoạn một cách tỷ mỷ, mặc dù ựược xác ựịnh là giai ựoạn một nhưng tỷ lệ sống thêm 5 năm chỉ ựạt xấp xỉ 60% Trong khi ựó tỷ lệ này ựược thông báo ựạt tới 90% ựến 100% cũng ở giai ựoạn IA, IB của những nghiên cứu mà bệnh nhân ựược ựánh giá giai ựoạn tỷ mỷ và ựầy ựủ

Những bệnh nhân ựược chẩn ựoán trước mổ là UTBT phải mở bụng bằng ựường mổ trên- dưới rốn theo ựường trắng giữa ựể dễ dàng thăm dò nửa trên ổ bụng Trong những trường hợp phát hiện tổn thương ác tắnh mà không ựược dự ựoán trước ở bệnh nhân ựã ựược mở bụng bằng ựường ngang trên mu thì bắt buộc phải cắt cơ, mở rộng về hai phắa ựể thăm dò nửa trên ổ bụng Nếu vẫn chưa ựủ thì ựường mổ phải ựược mở rộng về một phắa theo hình chữ J

Khối u buồng trứng nếu có thể nên ựược cắt gọn và làm xét nghiệm giải phẫu bệnh tức thì Nếu là UTBT và khối u dường như chỉ giới hạn ở buồng trứng hoặc vùng tiểu khung thì việc ựịnh giai ựoạn phải ựược tiến hành một cách tỷ mỷ theo các bước sau:

- Nếu có dịch tự do trong ổ bụng, ựặc biệt ở vùng tiểu khung thì phải ựược lấy làm xét nghiệm tế bào học

- Khi không có dịch tự do trong ổ bụng phải rửa ổ bụng nhiều vị trắ như vùng tiểu khung, rãnh ựại tràng hai bên, hố gan, hố lách mỗi nơi từ 50- 100 ml sau

ựó hút ra làm xét nghiệm

- Thăm dị một cách hệ thống tồn bộ bề mặt phúc mạc và bề mặt các tạng trong ổ bụng Thăm dị theo chiều kim đồng hồ để tránh bỏ sĩt tổn thương, bắt đầu từ hồi manh tràng, rãnh đại tràng ngang, theo đại tràng phải lên thận phải, gan, túi mật, vịm hồnh phải, tiến vào vùng cạnh động mạch chủ, ngang theo đại tràng ngang tới vịm hồnh trái, xuống rãnh đại tràng trái, theo đại tràng trái đến đại tràng xích ma Tồn bộ ruột non và mạc treo ruột non từ gĩc Trietz đến gĩc hồi manh tràng phải được xem xét kỹ

- Mọi chỗ dính hoặc cĩ tổn thương nghi ngờ trên bề mặt phúc mạc cần phải được tiến hành sinh thiết làm giải phẫu bệnh Nếu khơng cĩ tổn thương nghi ngờ cần tiến hành sinh thiết phúc mạc tại nhiều vị trí như vùng túi cùng, rãnh đại tràng hai bên, mạc treo

- Vịm hồnh cũng cần phải được sinh thiết, lấy bệnh phẩm làm xét nghiệm giải phẫu bệnh và tế bào học

- Mạc nối lớn phải được cắt bỏ khỏi đại tràng ngang, thủ thuật này gọi là cắt mạc nối lớn dưới đại tràng Quá trình này bắt đầu từ phía dưới mạc nối lớn, nơi đường rạch chỉ cách đại tràng ngang vài milimet, kẹp, cắt các nhánh mạch mạc nối- dạ dầy Trong trường hợp phần dây chằng dạ dầy- ruột chắc chắn bình thường thì khơng cần thiết phải cắt bỏ

- Thăm dị khoang sau phúc mạc, đánh giá hạch chậu ðường mở trên phúc mạc cơ thắt lưng chậu, cĩ thể chỉ thực hiện một bên nếu khối u chỉ cĩ một bên Các hạch lớn phải được lấy bỏ làm xét nghiệm tức thì Nếu khơng cĩ di căn thì nên vét hạch chuẩn mực

- Thăm dị vùng cạnh động mạch chủ bụng Rạch dọc từ rãnh đại tràng và một đường rạch bắt buộc ngang qua phía sau gĩc hồi manh tràng tới gĩc Treitz ðại tràng phải khi đĩ cĩ thể di chuyển được và hạch chủ được bộc lộ Lấy bỏ các hạch lớn và các hạch mạc treo

Kết quả

Khoảng 3/10 bệnh nhân được đánh giá cĩ tổn thương cịn khư trú tại tiểu khung trên đại thể được tìm thấy cĩ tổn thương di căn nửa trên ổ bụng hoặc di căn hạch sau phúc mạc

Tầm quan trọng của chẩn đốn giai đoạn phẫu thuật ban đầu một cách

tỷ mỷ và bài bản được nhấn mạnh trong một nghiên cứu trên 100 bệnh nhân

cĩ tổn thương trên đại thể là giai đoạn I và II, sau khi tiến hành quá trình xác

định giai đoạn như trên, cĩ 28% số bệnh nhân được cho là ở giai đoạn I và 43% số bệnh nhân được cho là ở giai đoạn II bị nâng giai đoạn Tỷ lệ bệnh nhân bị nâng giai đoạn trong nghiên cứu là 31% ðộ mơ học là một yếu tố dự báo cĩ ý nghĩa trong việc tiên đốn di căn ẩn: 16% tổng số bệnh nhân bị nâng giai đoạn trong số bệnh nhân grade I, tỷ lệ này tương ứng với nhĩm bệnh nhân grade II và III là 34% và 46%

1.2 Phẫu thuật second look

Phẫu thuật second look là một phương pháp phẫu thuật mở bụng nhằm mục đích đánh giá đáp ứng của các tổn thương trong ổ bụng sau một số đợt điều trị hố chất mà các tổn thương này khơng cịn thấy được bằng các phương pháp đánh giá thường quy trên lâm sàng

Kỹ thuật trong phẫu thuật second look tương tự như trong phẫu thuật

mở bụng đánh giá giai đoạn, mở bụng nên theo đường trắng giữa, vị trí rạch

da bắt đầu từ dưới rốn khi đĩ cĩ thể phát hiện được tổn thương vùng tiểu khung mà cĩ thể thăm khám và khơng sờ thấy các tổn thương ở vùng bụng phía trên khi đĩ đường mở bụng hẹp như vậy là đủ, tuy nhiên trong trường hợp cần thiết cĩ thể mở rộng đường mổ lên phía trên

Sau khi lấy dịch ổ bụng làm xét nghiệm tế bào, cần thiết phải tiến hành sinh thiết nhiều vị trí đặc biệt là các vị trí trước kia tồn tại khối u Bất cứ tổn thương nào nghi ngờ hay dính đều nên sinh thiết chẩn đốn, thêm vào đĩ các

vị trí khác nên sinh thiết thường quy như 2 bên thành chậu, túi cùng douglas, bàng quang, rãnh đại tràng, mạc nối lớn cịn lại, cơ hồnh Nên vét hạch chậu

và hạch cạnh động mạch chủ ở những bệnh nhân trước đĩ các tổ chức hạch này chưa được vét

Cĩ khoảng 30% bệnh nhân khơng cĩ tổn thương trên đại thể nhưng dương tính sau khi sinh thiết, và cĩ nhiều trường hợp kết quả dương tính do

do sinh thiết ngẫu nhiên, bởi vậy cần làm sinh thiết nhiều vị trí, nhiều mảnh, rửa dịch ổ bụng làm xét nghiệm là cần thiết nhằm hạn chế tối đa khả năng âm tính giả

ðối với các trường hợp cịn khối u trên đại thể, phẫu thuật lấy tối đa các tổn thương nếu cĩ thể để thuận lợi cho điều trị hố chất vớt vát về sau đồng thời cĩ thể lấy các mẫu u này nghiên cứu trên in vitro

Kết quả

Kết quả của phẫu thuật second look ñem lại ý nghĩa lớn về tiên lượng bệnh, về khả năng sống thêm của bệnh nhân Các bệnh nhân có kết quả sinh thiết âm tính sẽ có thời gian sống thêm dài hơn những bệnh nhân có tổn thương ñại thể hay vi thể Tuy nhiên nếu kết quả sinh thiết âm tính thì không

có nghĩa là bệnh ñược chữa khỏi, thực tế các bệnh nhân âm tính sau phẫu thuật có tỷ lệ tái phát dao ñộng từ 30-50% sau 5 năm

Có một số yếu tố liên quan ñến kết quả phẫu thuật second look

- Giai ñoạn ban ñầu

- ðộ mô học của khối u

- Kích thước của tổn thương u nguyên phát và u di căn còn lại sau phẫu thuật ban ñầu

Thể tích u còn lại sau phẫu thuật ban ñầu

Thể tích khối u còn lại sau phẫu thuật ban ñầu là chỉ số quan trọng, những bệnh nhân có thể tích khối u còn lại sau phẫu thuật ban ñầu càng thấp thì tỷ lệ âm tính sau ñiều trị hoá chất bổ trợ càng cao, ñặc biệt các bệnh nhân không còn tổn thương trên ñại thể hoặc tổn thương dưới 5mm thì khả năng giải phẫu bệnh âm tính sau phẫu thuật second look là rất cao

Phác ñồ hoá chất ñược áp dụng

Phác ñồ hoá chất phối hợp Paclitaxel và Carboplatin cho tỷ lệ ñáp ứng cao hơn và kết quả sau phẫu thuật second look âm tính nhiều hơn phác ñồ không có paclitaxel Bệnh nhân ở giai ñoạn III sau phẫu thuật tối ưu có tỷ lệ

âm tính sau phẫu thuật second look ñạt 45-50%

Phẫu thuật second look qua nội soi

Phẫu thuật nội soi thường ít gây tổn thương hơn phẫu thuật mở, hạn chế của phẫu thuật nội soi là vi trường phẫu thuật đơi khi hạn hẹp do dính nên khĩ quan sát rõ các tổn thương Tuy nhiên gần đây nhờ cĩ sự tiến bộ lớn về kỹ thuật vét hạch sau phúc mạc qua nội soi nên việc sử dụng phẫu thuật nội soi trong lĩnh vực này được áp dụng nhiều hơn, hiệu quả và tai biến của nĩ đang được GOG nghiên cứu, đặc biệt trong các nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng pha II đánh giá hiệu quả của một phác đồ điều trị

1.3 Phẫu thuật điều trị u tái phát

Phẫu thuật giảm thiểu u thứ phát được chỉ định trong các trường hợp khối u cịn tồn tại dai dẳng sau điều trị hố chất hoặc bệnh tái phát tại ổ bụng hay tại tiểu khung Tất nhiên đối với các trường hợp này thì phẫu thuật mang nhiều ý nghĩa giải quyết triệu chứng cho bệnh nhân và trong một số trường hợp phẫu thuật thứ phát này cĩ thể kéo dài thời gian sống thêm Các bệnh nhân cĩ thể tạng tốt, tái phát sau 12 tháng cĩ thể cĩ lợi ích nhất định sau phẫu thuật lại lần 2 tuy nhiên cần phải xác định rõ bệnh chỉ tái phát tại chỗ bằng các phương pháp chẩn đốn hình ảnh Mục tiêu của phẫu thuật lần 2 là cố gắng lấy hết được các tổn thương hoặc ít nhất các tổn thương cịn lại < 5mm

vì những bệnh nhân được lấy tối đa tổn thương sẽ cõ thời gian sống thêm dài hơn so với khi khơng lấy được tổn thương tối ưu

1.4 Phẫu thuật điều trị triệu chứng

Tắc ruột cĩ thể xuất hiện ngay tại thời điểm chẩn đốn hoặc thường gặp nhất khi bệnh tái phát Tắc ruột cĩ thể do khối u chèn ép từ ngồi vào hoặc do ung thư di căn vào các quai ruột Phẫu thuật giải quyết tắc ruột cho bệnh nhân

cĩ biểu hiện tắc ruột ngay từ đầu luơn được đặc ra với mục đích giải quyết tắc ruột đồng thời thăm dị khối u ðối với bệnh nhân tái phát, chỉ định phẫu thuật cần phải cân nhắc kỹ dựa trên tổng trạng của bệnh nhân, thời gian ước tính sống thêm (trên hoặc dưới 2 tháng) Tất cả các bệnh nhân cĩ biểu hiện lâm sàng tắc ruột cần thiết phải điều trị nội khoa tích cực bằng truyền dịch, bù điện giải, nuơi dưỡng bằng đường tĩnh mạch, đặt sond dạ dày, hậu mơn trước, nếu khơng thuyên giảm thì mới cĩ chỉ định can thiệp ngoại khoa Khi phãu thuật tuỳ từng vị trí tắc ruột, số điểm tắc ruột mà phẫu thuật viên sẽ cĩ các cách xử lý khác nhau với các kỹ thuật nối tắt bypass hoặc mở thơng ruột, làm

CHƯƠNG II

ðIỀU TRỊ HOÁ CHẤT UTBMBT

Carboplatine

* Tên khác: Paraplatin, CBDCA

* Cơ chế tác dụng: Thuốc gắn với phân tử AND qua liên kết alkyl Do

đó ức chế sự tổng hợp qua sao chép hoặc tách đôi, ức chế cả quá trình tổng hợp ARN và protein tế bào

* Chỉ định: Ung thư buồng trứng, ung thư nội mạc tử cung, ung thư

phổi, và các ung thư khác có nhạy cảm với cisplatin

- Liều cao dùng tới 1600mg/m2 chia liều trong vài ngày, được sử dụng trong truyền tế bào nguồn tự thân(vd:truyền ghép tuỷ xương)

* Lưu ý: Nhiễm độc thận ít hơn cisplatine, vì vậy không cần phải

truyền dịch hoặc tăng bài niệu đề phòng

Giảm liều còn 250mg/m2đối với trường hợp độ thanh thải creatinine là 41-59ml/phút, giảm liều xuống 200mg/m2khi độ thanh thải là 16-40ml/phút

* Độc tính:

- ức chế tuỷ: Thiếu máu bạch cầu hạt, giảm tiểu cầu thường gặp và cần hạn chế liều, truyền khối hồng cầu có thể cần thiết.Tình trạng giảm tiểu cầu có thể chậm lại vào các ngày thứ 18-28

- Buồn nôn và nôn: Phổ biến, nhưng nôn(65%)không thường xuyên và không nặng như dùng cisplatin có thể kiểm soát được bằng các thuốc chống nôn

- Da và niêm mạc: Rụng tóc hiếm gặp, viêm niêm mạc hiếm gặp

- Độc tính với thận: Tăng mức creatinin huyết và tăng ure huyết hiếm gặp, phổ biến hơn là hiện tựơng mất điện giải:giảm natri, kali, canxi, magiê huyết

- Các độc tính khác:

+ Bất thường chức năng gan: hay gặp

+ Đau dạ dày ruột hiếm gặp

+ Gây bệnh thần kinh ngoại biên hoặc nhiễm độc thần kinh trung ương

ít gặp

+ Phản ứng dị ứng: ban đỏ, ngứa, mày đay ít gặp Hiếm gặp co thắt phế quản, hạ huyết áp

+ Tim mạch: suy tim, tắc mạch ít gặp

+ Hội chứng huyết tán ure huyết hiếm gặp

Cisplatin

* Tên khác: Cis-Diamminedichloroplatinum(II), DDP, CDDP, Platinol

* Cơ chế tác dụng:Tương tự như nhóm alkyl hoá

* Chỉ định: Thường sử dụng phối hợp với các thuốc gây độc tế bào

- 40-120mg/m2truyền tĩnh mạch vào ngày thứ 1, 3 tuần truyền một lần

- 15-20mg/m2truyền tĩnh mạch vào các ngày thứ 1-5, 3-4 tuần 1 lần

* Lưu ý: Không dùng thuốc này nếu creatinin huyết >1,5mg/dl, tổn

thương ống thận vĩnh viễn có thể xuất hiện nếu không duy trì chế độ bài niệu mạnh đặc biệt khidùng liều cao >40mg/m2 và có dùng đồng thời các thuốc gây

độc tế bào thận như aminoglycoside Khi dùng liều cao, bài niệu bằng manitol

có hoặc không kèm furosemide+truyền dịch

Một phương pháp truyền dịch có thể sử dụng ở những bệnh nhân không

bị suy tim đối với liều cisplatin 80mg/m2:

- Bắt đầu truyền dung dịch dextrose 5% và nước muối sinh lý cùng với kaliclorua 20mEq/l và magiê sunfate 1 gam/l tương đương với 8mEq/l Truyền với tốc dộ 500ml/giờ, dùng khoảng 1,5-2 lít

- Sau truyền dịch 1 giờ bơm thêm vào tĩnh nạch 12,5gam manitol

- Ngay sau đó bắt đầu dùng cisplatin trộn vào nước muối sinh lý với tỷ

lệ 1mg/ml và truyền trong thời gian lớn hơn 1 tiếng, truyền ở vị trí tay khác ,trong khi đó vẫn tiếp tục truyền dịch giúp bài niệu ở một bên tay

- Bơm vào tĩnh mạch (trong lúc truyền) manitol 12,5- 50gam nếu cần duy trì lượng nước tiểu 250ml/giờ Nếu truyền hơn 1 lít dịch nên đánh giá số lượng nước tiểu và những dấu hiệu suy tim ứ trệ Có thể dùng thêm 40mg furosemide

Đối với trường hợp dùng liều cisplatin lớn hơn 80mg/m2 cần dùng một phác đồ truyền dịch giúp bài niệu mạnh hơn:

- Bắt đầu truyền dung dịch dextrose 5% cùng với một nửa là nước muối sinh lý, thêm KCL 20mEq/l, Magiêsunfate 1gam/l vào dịch truyền, với tốc độ 500ml/giờ, dùng 2,5-3 lít dịch truyền

- Sau truyền một giờ, dùng 25mg manitol bơm vào tĩnh mạch

- Tiếp tục truyền dịch

- Sau truyền hai giờ nếu lượng nước tiểu ít nhất là 250ml/giờ thì bắt đầu dùng cisplatin(trộn với nước muối tỷ lệ 1mg/1ml) và truyền trong thời gian 1-

2 tiếng(tốc độ 1mg/m2/phút) ở tay bên kia, trong khi tiếp tục duy trì truyền dịch ở tay bên này

- Thêm 12,5-50gam manitol bơm vào tĩnh mạch nếu cần duy trì lượng nước tiểu là 250ml/giờ trong khi truyềndịch Nếu bệnh nhân đA dùng hơn 1 lít dịch mà có xuất hiện dấu hiệu suy tim ứ trệ, có thể dùng furosemide 40mg

- Đối với những bệnh nhân được biết hoặc nghi ngờ có dấu hiệu suy tim (ejection fraction<45%), dùng tỷ lệ dịch truyền ít hơn dùng liều cisplatin và dùng cisplatin hạn chế hơn(vd:<60mg/m2), có thể thay thế bằng carboplatin

* Độc tính:

- ức chế tuỷ: Mức độ nhẹ đến vừa ttuỳ theoliều lượng thuốc Thiếu máu hay gặp và có thể có tan huyết Thiếu máu hay gặp có thể cải thiện khi dùng erythropoietin

- Buồn nôn và nôn:Nặng và thường khó điều trị, xuất hiện trong vòng 1 giờ khi bắt đầu điều trị và kéo dài 8-12 tiếng, đôi khi các triệu chứng này kéo dài hơn Sử dụng các thuốc chống nôn để hạn chế triệu chứng này, ví dụ :dexamethasone, ondansetron hoặc metaclopamide, lopazepam

- Các bất thường về điện giải nặng:

Bao gồm: Giảm natri huyết đáng kể, giảm magiê huyết, canxi huyết, kali huyết có thể xuất hiện sau vài ngày điều trị

- Phản vệ: Có thể xuất hiện sau khi dùng vài liều thuốc, sử dụng epinephrine, các thuốc kháng histamin, và các corticosteroid

*Cơ chế tác dụng: Làm tăng sự hình thành và ổn định các vi quản, kết

quả kháng u đạt được bởi việc hình thành các vi quản không chức năng hoặc

vi quản bị thay thế - cân bằng vi ống Sự phân bào bị ngừng lại do polyme hoá các vi quản

- 135-225mg/m2 truyền chậm trong 3 giờ, 3 tuần 1 lần

- 135-200 mg/m2 truyền chậm trong 24 giờ , 3 tuần 1 lần

- 100mg/m2 truyền chậm trong 3 giờ, 2 tuần 1 lần, để điều trị sarcôm Kaposi

- 80-100mg/m2 truyền trong 1 giờ , hàng tuần

- 200mg/m2truyền trong 1 giờ, 3 tuần 1 lần

*Lưu ý:Phản ứng phản vệ có thể xảy ra:Khó thở, tụt áp, co thắt phế

quản, mề đay, nổi rát đỏ, có thể do paclitaxel hoặc do tá dược cremophor để thuốc tan trong nước Phản ứng như trên hiếm gặp nhưng có thể dự phòng bằng các thuốc kháng histamin, corticoide và kéo dài thời gian truyền ( tới 24 giờ) Thuốc cần được lọc bằng mànglọc 0,2 –micron

- ức chế tuỷ xương: Hay gặp giảm bạch cầu,và là độc tính giới hạn liều Hay gặp giảm tiểu cầu, đôi khi có thiếu máu

- Buồn nôn và nôn hay gặp nhưng không nặng

- Da và niêm mạc : Hay rụng tóc, viêm niêm mạc khi dùng liều thông thường

- Phản ứng quá mẫn:Khó thở, tụt huyết áp (Đôi khi gây tăng huyết áp),

co thắt phế quản, mề đay, nổi rát đỏ, đôi khigặp mặcdù có cảnh báo trước

- Các tácdụng phụ khác:

+ Rối loạn cảm giác(30-50%)

+ Hiếm khi gặp rối loạn chức năng gan

+ Đôi khi gây ỉa chảy nhẹ hoặc trung bình

+ Đôi khi đau cơ, khớp

+ Hiếm khi găp động kinh

+ Bất thường trên điện tâm đồ đôi khi xảy ra Nếu lâm sàng có rối loạn nhịp tim thì cần ngừng thuốc, khi ổn định bắt đầu lại với tốc độ chậm

Doxorubicin

* Nguồn gốc: Doxorubicin là một kháng sinh chống u thuộc nhóm Anthracyclin được phân lập từ môi trường nuôi cấy Streptomyces peucetius vas Caecius Hiện nay thuốc được tổng hợp từ Daunorubicin

-Tên khác: ADR, Adriamycin, Rubex, Hydroxyl Daunorubicin

* Cơ chế tác dụng:

Thuốc gián tiếp phá vỡ chuỗi ADN bởi tác dụng của Anthracycline trên topoisomerase II, xen vào giữa ADN, ức chế men trùng hợp ADN

* Dược động học:

- Hấp thu và phân phối: Sau khi được truyền tĩnh mạch thuốc được phân

bố chủ yếu ở các mô của cơ thể Thể tích phân bố khoảng 25 lít/kg Thời gian bán huỷ của thuốc khoảng 30 giờ Trong huyết tương khoảng 70%

Doxorubicin liên kết với protein Doxorubicin qua hàng rào máu nAo rất ít, nhưng thuốc qua được hàng rào rau thai

- Chuyển hoá và thải trừ: Doxorubicin chuyển hoá chủ yếu ở gan tạo thành doxorubicinol và các Aglycon Chuyển hoá chậm ở người suy giảm chức năng gan Trong vòng 5 ngày sau khi dùng thuốc, khoảng 5% liều đào thải qua thận, trong vòng 7 ngày khoảng 40-50% thải trừ qua mật Khi chức năng gan giảm thì thải trừ chậm hơn, do vậy cần giảm liều dùng

Viêm niêm mạc miệng tuỳ thuộc vào liều lượng thuốc dùng

Rụng tóc bắt đầu trong khoảng 2-5 tuần kể từ khi bắt đầu điều trị và hồi phục dần sau khi ngừng điều trị

Phản ứng da hay xuất hiện lại do tia xạ từ trước

Tổn thương tổ chức tại chỗ có thể gây loét và hoại tử da nếu thoát mạch dưới da

Tăng sắc tố da ở trên những vùng tĩnh mạch tiêm thuốc, viêm tĩnh mạch hay gặp

- Tim: Suy tim ứ huyết không hồi phục có thể xuất hiện do tổn thương cơ tim Tỷ lệ mắc tuỳ thuộc vào liều tích luỹ thuốc, không nên dùng quá liều 550

trước ở vùng ngực hoặc có dùng Cyclophosphamide đồng thời) Truyền hàng tuần hoặc trong 96 tiếng sẽ làm giảm độc với tim và bệnh nhân có thể chịu

đựng được liều tích luỹ cao Suy tim ứ huyết có thể dự liệu bằng cách đánh giá chức năng thất trái hoặc sinh thiết trong cơ tim Dừng thuốc nếu có các triệu chứng suy tim hoặc nếu phân số bơm máu giảm trên chụp mạch phóng xạ hạt nhân

- Các độc tính khác:

Nước tiểu đỏ do thuốc và các chất chuyển hoá của thuốc

Viêm và xơ các tĩnh mạch được tiêm thuốc nhiều lần

Sốt, rét run, nổi mày đay ít gặp

* Chế phẩm:

+ Lọ 10mg, 20mg, 50mg Doxorubicin hydroclorid dạng bột đông khô Tá dược: Lactose và Methylparaben để làm cho hoạt chất dễ tan

+ Lọ 10mg/5ml, 20mg/10ml, 50mg/25ml, 75mg/35,5ml (trong dung dịch natri clorid 0,9% và acid hydrocloric để điều chỉnh dung dịch có pH3)

- Giảm liều nếu bệnh nhân có suy chức năng gan: đối với Bilirubin huyết 1,2-3 mg/dl thì dùng 1/2 liều thông thường và đối với Bilirubin huyết >3 mg/dl thì dùng 1/4 liều thông thường

Cyclophosphamide

* Nguồn gốc: Cyclophosphamide thuộc nhóm tác nhân alkyl hoá chống ung thư, thuốc giảm miễn dịch, thuốc nằm trong phân nhóm oxazaphosphorin- một hợp chất tương tự với khí mù tạc ni tơ

- Tên khác: CTX, Cytoxan, Neosar

* Cơ chế tác dụng:

Bản thân Cyclophosphamide không có hoạt tính Tuy nhiên trong gan và trong các mô khác thuốc này biến đổi sinh học thành các sản phẩm chuyển hoá ion Aziridinium có hoạt tính alkyl hoá Chúng phản ứng và liên kết đồng hoá trị với guanin trên DNA tạo thành liên kết chéo giữa hai dải DNA Nhờ vậy, thuốc có tác dụng ngăn chặn sao chép và phiên mA DNA Tác dụng mạnh nhất

ở pha G2 và pha S Cyclophosphamide ức chế cả miễn dịch dịch thể và miễn dịch qua trung gian tế bào

* Dược động học:

- Hấp thu và phân phối: Cyclophosphamide sau khi uống được hấp thu tốt qua

đường tiêu hoá sau đó được hoạt hoá bởi P450 hoặc enzym của tế bào ung thư, lúc đầu thành 4-OH Cyclophosphamid sau bị oxy hoá bởi aldehyd oxydase ở gan hoặc u và trở thành chất có hoạt tính, khả dụng sinh học trên 75% Thuốc

đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương 1 giờ sau khi uống và trong khoảng 2-3 giờ sau tiêm tĩnh mạch Thời gian bán huỷ trong huyết tương của Cyclophosphamide từ 4-8 giờ Cyclophosphamide phân bố rộng khắp các mô

và đi qua hàng rào máu-nAo Thuốc cũng đi qua rau và sữa mẹ Thể tích phân

bố của Cyclophosphamide là 0,48-0,71 l/kg Mức độ liên kết của thuốc dạng không biến đổi với protein huyết tương thấp, nhưng một số sản phẩm chuyển hoá lại liên kết ở mức lớn hơn 60%

- Chuyển hoá và thải trừ: Thuốc chuyển hoá qua gan, thải trừ qua nước tiểu ở dạng không biến đổi (10%) và dạng chuyển hoá (85-90%), phần lớn những

dạng này không có hoạt tính Một số sản phẩm chuyển hoá có tính kích ứng

và có thể gây viêm bàng quang xuất huyết

* Chỉ định:

+ Ung thư vú, phổi, buồng trứng, tinh hoàn, và bàng quang

+ Sarcom phần mềm và sarcom xương

+ U lympho Hodgkin và không Hodgkin

+ Bệnh bạch cầu lympho cấp và mạn

+ U nguyên bào thần kinh và u Wilms ở trẻ em

+ Đa u tuỷ

+ Ghép cơ quan và tuỷ xương

+ Các rối loạn tự miễn: Viêm đa cơ, luput ban đỏ, thiếu máu tan huyết tự miễn, xuất huyết giảm tiểu cầu vô căn, hội chứng thận hư, viêm khớp dạng thấp

* Độc tính:

+ ức chế tuỷ: Là độc tính giới hạn liều Giảm tiểu cầu ít gặp hơn, giảm bạch cầu hạt thường xảy ra Số lượng thấp nhất trong khoảng 10-14 ngày sau khi truyền thuốc, hồi phục vào ngày thứ 21

+ Buồn nôn và nôn: Triệu chứng này thường xảy ra khi truyền tĩnh mạch liều cao, ít gặp khi dùng thuốc theo đường uống Các triệu chứng này xuất hiện sau vài giờ điều trị và thường kéo dài qua ngày tiếp theo

+ Da và niêm mạc: Rụng tóc thường gặp, xuất hiện sau khi dùng thuốc 2-3 tuần Da và móng có thể sẫm màu, viêm niêm mạc miệng ít gặp

+ Tổn thương bàng quang: Viêm bàng quang có hoặc không có chảy máu xuất hiện ở 5-10% bệnh nhân, thường hồi phục khi dừng thuốc, nhưng cũng có thể kéo dài và dẫn đến xơ hoá bàng quang hoặc gây tử vong Phòng ngừa bằng cách bồi phụ đủ dịch và dùng thuốc vào buổi sáng Dùng mesna để bảo vệ bàng quang khỏi tác dụng phụ này

+ Các tác dụng phụ khác:

- ức chế miễn dịch: hay gặp

- Mất kinh và mất tinh trùng: hay gặp

- ức chế hormon chống bài niệu khi dùng liều cao

- Xơ phổi kẽ: hiếm gặp

- Gây khối u thứ phát

- Khi dùng liều cao có thể gây nhiễm độc tim cấp và nặng, các tổn thương khác bao gồm: Tràn dịch màng tim, suy tim ứ huyết, giảm điện thế trên điện tâm đồ, vi huyết khối trong mao mạch tim cùng với tổn thương nội mô và hoại

+ 1000 -1500 mg/m2 truyền tĩnh mạch, 3-4 tuần 1 đợt hoặc

+ 400 mg/m2 uống từ ngày thứ 1-5, 3-4 tuần 1 đợt hoặc

+ 60-120 mg/m2 uống hàng ngày

+ Liều cao (4-7 gam/m2 chia liều dùng trong 4 ngày) đang được nghiên cứu và cũng chỉ nên sử dụng trong ghép tế bào gốc và bảo vệ bàng quang bằng mesna