NHẬN xét kết QUẢ điều TRỊ UNG THƯ BUỒNG TRỨNG tái PHÁT, DI căn BẰNG BEVACIZUMAB kết hợp HOÁ CHẤT

bệnh nhân tiến triển trong quá trình điều trị bước đầu hoặc tái phát trongkhoảng thời gian ngắn hơn 6 tháng được xếp vào nhóm “kháng thuốcplatinum” [5].UTBT kháng Platinum có tiên lượng

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y

TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ THANH TÂM

NHËN XÐT KÕT QU¶ §IÒU TRÞ

UNG TH¦ BUåNG TRøNG T¸I PH¸T, DI

C¡N B»NG BEVACIZUMAB KÕT HîP HO¸

CHÊT

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HÀ NỘI - 2017

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ THANH TÂM

NHËN XÐT KÕT QU¶ §IÒU TRÞ

UNG TH¦ BUåNG TRøNG T¸I PH¸T, DI

C¡N B»NG BEVACIZUMAB KÕT HîP HO¸

LỜI CẢM ƠN

Tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu, Phòng đào tạo Sau đại học trường Đại học Y Hà Nội, Ban giám đốc Bệnh viện K đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn này Với tất cả lòng kính trọng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới:

Thầy phó giáo sư tiến sĩ Nguyễn Văn Hiếu, nguyên chủ nhiệm bộ môn

Ung thư trường Đại Học Y Hà Nội, người đã cho tôi động lực để theo con đường mà tôi đã lựa chọn ngày hôm nay cũng như những kiến thức, kinh nghiệm quý báu giúp tôi suốt thời gian học tập tại bộ môn

Thầy phó giáo sư Tiến sĩ Nguyễn Văn Quảng, Trưởng bộ môn Ung thư

trường Đại Học Y Hà Nội, người đã tận tình dạy dỗ, cung cấp cho tôi những kiến thức, lời khuyên bổ ích, đóng góp những ý kiến quý báu cho tôi trong quá trình nghiên cứu và hoàn thành luận văn này.

Thầy Tiến sĩ Nguyễn Tiến Quang, Trưởng khoa Điều Trị A bệnh viện

K, thầy đã truyền đạt cho tôi từ những kiến thức cơ bản đến phương pháp học tập, nghiên cứu và kinh nghiệm thực tiễn quý báu trong thời gian học tập cùng thầy và cũng là thầy trực tiếp hướng dẫn tôi hoàn thành luận văn này

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới các các thầy cô trong Bộ môn Ung thư, các bác sĩ, điều dưỡng trong khoa Điều trị A, khoa Điều trị theo yêu cầu, các khoa phòng Bệnh viện K nơi tôi đã học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn này.

Tôi xin trân trọng cảm ơn các bệnh nhân đã nhiệt tình hợp tác với tôi trong suốt quá trình nghiên cứu và gửi lời chia buồn sâu sắc tới thân nhân gia đình các bệnh nhân đã mất.

Hà Nội, ngày 3 tháng 11 năm 2017

Nguyễn Thị Thanh Tâm

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của tôi dưới sự hướng dẫncủa TS Nguyễn Tiến Quang, tất cả những số liệu, kết quả nêu trong luận án làtrung thực và chưa có ai công bố trong bất kì công trình nghiên cứu nào khác.

Tác giả

Nguyễn Thị Thanh Tâm

FIGO : Hiệp hội sản khoa quốc tế

(Federation Internationale de Gynecologie et d'Obstetrique)

GPB : Giải phẫu bệnh

MRI : Chụp cộng hưởng từ (Magnetic Resonance Imaging)

PET : Chụp cắt lớp vi tính với bức xạ ion dương

(Positron Emission Tomography)

UTBT : Ung thư buồng trứng

UTBM : Ung thư biểu mô

UTBMBT : Ung thư biểu mô buồng trứng

WHO : Tổ chức y tế thế giới (World Health Organization)PLD : Peg Liposomal Doxorubicin

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư buồng trứng (UTBT) là ung thư thường gặp thứ 5 và là nguyênnhân gây tử vong đứng hàng thứ 4 ở nữ Mặc dù chỉ chiếm 5% các loại ungthư ở nữ giới nhưng là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trong số các ungthư phụ khoa ở các nước Âu-Mỹ [1] Theo Globocan 2012, trên toàn thế giới

có khoảng 238.700 ca mới mắc và 151.900 ca tử vong do UTBT [2] Trong đó47,6% số ca mới mắc tập trung tại các nước Châu Á Tại Việt Nam, theo ghinhận Globocan 2012, UTBT đứng thứ 11 trong các ung thư ở nữ, tỷ lệ mắcchuẩn theo tuổi là 2,6/100.000 phụ nữ

Về mô bệnh học, UTBT có rất nhiều thể nhưng được phân loại thành 3nhóm chính: Ung thư biểu mô, u tế bào mầm ác tính và u đệm-dây sinh dục[3] Trong đó ung thư biểu mô buồng trứng (UTBMBT) chiếm tới 80-90%.UTBT thường xuất hiện ở tuổi mãn kinh với trên 80% các trường hợp đượcchẩn đoán sau tuổi 50 Bệnh thường diễn biến âm thầm với triệu chứng khôngđặc hiệu hoặc không có triệu chứng ở giai đoạn sớm Vì vậy, hầu hết bệnhnhân được phát hiện ở giai đoạn muộn Trong nghiên cứu này chúng tôi tậptrung nghiên cứu trên nhóm bệnh nhân UTBMBT

Điều trị ban đầu của UTBMBT chủ yếu là phẫu thuật kết hợp hóa trị,phác đồ hóa trị có platinum được coi là phác đồ tiêu chuẩn Mặc dù đã đượcđiều trị một cách bài bản từ đầu nhưng rất nhiều bệnh nhân sẽ tái phát và cầnđược điều trị tiếp Tỷ lệ tái phát chung của bệnh nhân UTBMBT tất cả cácgiai đoạn khoảng 62%, và tăng đến 80%-85% ở bệnh nhân giai đoạn III, IV[4] Đối với bệnh nhân UTBMBT tái phát, bệnh nhân được phân loại thànhhai nhóm chính dựa vào thời gian tái phát từ khi kết thúc điều trị Những bệnhnhân có thời gian tái phát từ 6 tháng trở lên sau điều trị ban đầu với phác đồhóa trị có platin được gọi là nhóm “nhạy cảm với thuốc platinum” Nhóm

bệnh nhân tiến triển trong quá trình điều trị bước đầu hoặc tái phát trongkhoảng thời gian ngắn hơn 6 tháng được xếp vào nhóm “kháng thuốcplatinum” [5].

UTBT kháng Platinum có tiên lượng xấu, trong trường hợp này phươngpháp điều trị chủ yếu là sử dụng đơn hóa trị nhằm nâng cao chất lượng cuộcsống và thời gian bệnh không tiến triển Một số thuốc được cho là có tác dụngkhi bệnh nhân đã kháng platinum gồm có PLD, Topotecan, Gemcitabin,Vinorelbine, Etoposid… tuy nhiên tỷ lệ đáp ứng của từng thuốc còn chưa caokhoảng 12-27% [6],[7],[8]

Yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF) là một cytokine tiềmnăng, đặc biệt trong sự phát triển của u, mối liên quan của VEGF với ung thưbuồng trứng được biết đến qua nhiều nghiên cứu in vitro và in vivo VEGFcũng là yếu tố chính trong quá trình bướu xâm lấn và di căn Biểu hiện quámức VEGF có liên quan tới tiên lượng kém hơn và nguy cơ gia tăng tiến triểnbệnh [9] Bevacizumab là một kháng thể đơn dòng kháng yếu tố tăng trưởngnội mô mạch máu có khả năng gắn kết với tất cả đồng dạng VEGF-A do đó

nó sẽ ức chế quá trình tăng sinh mạch và hoạt hoá tế bào ung thư Nhiềunghiên cứu lâm sàng đã chứng minh tác dụng của Bevacizumab trong điều trịkhởi đầu cũng như trong điều trị tái phát di căn cho bệnh nhân UTBMBT[10],[11,[12],[13,[14],[15] Tại Việt Nam đã bắt đầu sử dụng thuốc này từ đầunăm 2014 kết hợp hoá chất nhưng có rất ít nghiên cứu đánh giá về hiệu quảcủa phác đồ này Vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài này với 2 mụctiêu:

1 Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ung thư biểu mô

buồng trứng tái phát, di căn.

2 Nhận xét kết quả điều trị và độc tính của Bevacizumab kết hợp với

hóa chất trong điều trị ung thư biểu mô buồng trứng tái phát, di căn.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 DỊCH TỄ

1.1.1 Trên thế giới

Ung thư buồng trứng là một trong những loại ung thư phụ khoa hay gặp

ở phụ nữ Việt Nam cũng như nhiều nước khác trên thế giới, chỉ sau ung thư

vú và ung thư cổ tử cung Theo Globocan 2012 tính chung trên toàn thế giới

có khoảng 238.700 ca mới mắc và 151.900 ca tử vong mỗi năm, tính trong cácloại ung thư gặp ở nữ giới UTBT là ung thư hay gặp đứng hàng thứ 7 trên thếgiới và đứng thứ 5 tại khu vực Đông nam Á [2] Tại Mỹ, UTBT là ung thư phụkhoa hay gặp nhất và là nguyên nhân gây tử vong đứng hàng thứ 5 trong số cácnguyên nhân gây tử vong do ung thư ở phụ nữ Năm 2011 ước tính có khoảng12.990 ca mới mắc và khoảng 15.460 trường hợp tử vong vì bệnh này

Biểu đồ 1.1 Số lượng ca mắc mới và tử vong của ung thư buồng trứng so với một số loại ung thư ở phụ nữ trên thế giới (Nguồn GLOBOCAN 2012) [ 2 ]

Tỷ lệ mắc UTBT ở khu vực châu Á thấp hơn, tuy nhiên châu Á lại làkhu vực chiếm tới 47,6% số ca mắc mới trên toàn thế giới, theo Globocan

2012 ước tính có tới 112000 ca mắc mới một năm Điều này cho thấy gánhnặng ung thư buồng trứng mang lại là rất lớn do tình trạng kinh tế xã hội tạicác nước châu Á nói chung, trong đó có Việt Nam còn nhiều khó khăn

Biểu đồ 1.2 Số lượng ca mắc mới của ung thư buồng trứng ở các khu vực

trên thế giới (Nguồn GLOBOCAN 2012) [ 2 ]

1.1.2 Tại Việt Nam

Tại Việt Nam UTBT đứng hàng thứ 9 trong các loại ung thư ở nữ giới,theo ghi nhận giai đoạn 2001-2004, tỷ lệ mắc dao động từ 3,6-3,9/100.000phụ nữ [3], [4] Theo Globocan 2012 ước tính có 1252 ca mới mắc và 887 ca

tử vong vì UTBT, tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi là 2,6/100.000 phụ nữ

Biểu đồ 1.3 Số lượng ca mắc mới và tử vong của ung thư buồng trứng so với một số loại ung thư ở phụ nữ Việt Nam (Nguồn GLOBOCAN 2012) [ 2 ]

Ở Việt Nam cho đến thời điểm này có rất ít thống kê về số caUTBMBT tái phát, di căn đặc biệt là số ca tái phát di căn kháng platinumcũng như kết quả điều trị cho những trường hợp này

1.2 GIẢI PHẪU HỌC VÀ MÔ HỌC CỦA BUỒNG TRỨNG

1.2.1 Giải phẫu của buồng trứng

Buồng trứng là một tạng nằm trong ổ phúc mạc, hai buồng trứng nằm sáthai thành bên của chậu hông bé, sau dây chằng rộng Buồng trứng có hìnhhạnh nhân hơi dẹt, màu hồng nhạt Hình dáng kích thước của buồng trứngthay đổi theo từng giai đoạn phát triển của cơ thể

Hình 1.1 Tử cung và các phần phụ nhìn từ phía sau

(Trích từ Atlas - Giải phẫu người của Frank H Netter- 2013 trang 355) [41].Mặt ngoài liên quan với động mạch chậu ngoài, động mạch chậu trong

và động mạch tử cung Mặt trong liên quan với manh tràng, ruột thừa, ruộtnon ở bên phải và đại tràng sigma ở bên trái

Buồng trứng được định vị bởi 4 dây chằng Các dây chằng này treo giữbuồng trứng một cách tương đối:

+ Dây chằng tử cung - buồng trứng

+ Dây chằng thắt lưng - buồng trứng

+ Mạc treo buồng trứng

+ Dây chằng vòi trứng - buồng trứng

Mạch máu và thần kinh buồng trứng:

* Động mạch: Buồng trứng được cấp máu từ hai nguồn:

- Động mạch buồng trứng: tách ra từ động mạch chủ bụng ở ngang mứccác động mạch thận Sau khi bắt chéo động mạch chậu ngoài, động mạchbuồng trứng chia làm 3 nhánh ở đầu trên của buồng trứng gồm:

* Tĩnh mạch: tĩnh mạch buồng trứng phải đổ về tĩnh mạch chủ dưới, tĩnhmạch buồng trứng trái đổ về tĩnh mạch thận trái

* Hệ thống bạch huyết: dẫn lưu vào các thân bạch mạch lớn hơn để tạothành đám rối ở rốn buồng trứng, chúng đi qua mạc treo buồng trứng để dẫnlưu tới các hạch quanh động mạch, các nhánh khác dẫn lưu vào các hạch chậutrong, chậu ngoài, giữa động mạch chủ, động mạch chậu chung và hạch bẹn

*Thần kinh: tách ra từ đám rối liên mạc treo và đám rối thận

1.2.2 Mô học

Buồng trứng là tạng duy nhất trong ở bụng không được bao phủ bởi phúcmạc Buồng trứng được cấu tạo bởi hai vùng là vùng tủy có nhiều mạch máu

và vùng vỏ

- Vùng tủy được cấu tạo bởi mô liên kết thưa, nhiều sợi tạo keo, nhiều

sợi chun và có ít tế bào sợi hơn vùng vỏ Ngoài ra còn có các sợi cơ trơn, cácđộng mạch xoắn, những cuộn tĩnh mạch tạo nên mô cương của buồng trứng

- Vùng vỏ có một lớp biểu mô đơn bao phủ mặt ngoài Ở người trẻ, đây

là lớp biểu mô vuông đơn, về sau dẹt lại ở một số nơi, trừ những nơi có rãnh ởtrên buồng trứng Dưới lớp biểu mô là mô kẽ gồm những tế bào hình thoi xếptheo nhiều hướng khác nhau, chúng có thể biệt hóa thành những tế bào nộitiết là tế bào kẽ và tế bào vỏ, tạo ra tuyến kẽ và tuyến vỏ có chức năng tiết rahoocmon loại steroid

- Mô kẽ của vùng vỏ vùi những nang trứng hình cầu, mỗi nang là một

cái túi đựng noãn Ở trẻ dậy thì, các nang này có kích thước rất nhỏ, đều nhau,không nhìn thấy được bằng mắt thường, gọi là những nang nguyên thủy Cókhoảng 400.000 nang nguyên thủy ở tuổi dậy thì Các nang nguyên thủy tiếntriển qua các giai đoạn: nang trứng nguyên phát, nang trứng thứ phát và cuốicùng là nang trứng chín

Trong dòng noãn có các dòng: noãn nguyên bào, noãn bào 1, noãn bào 2,

và noãn bào chín

1.2.3 Chức năng của buồng trứng

Buồng trứng có hai chức năng, chức năng ngoại tiết là tạo noãn và chứcnăng nội tiết là sản xuất ra các hoóc môn sinh dục

*Chức năng ngoại tiết

Buồng trứng có rất nhiều nang noãn.Vào tuổi dậy thì số lượng nang noãnchỉ còn 300.000 đến 400.000 Buồng trứng không có khả năng sản sinh nhữngnang noãn mới Buồng trứng là một cơ quan đích trong trục dưới đồi - tuyếnyên - buồng trứng Dưới tác dụng của Follicle - Stimulating hormon (FSH),

nang noãn sẽ lớn lên rồi chín gọi là nang De Graff, có đường kính từ 1,5 đến

2 cm Dưới tác dụng của Luteinizing hormon (LH) nang noãn chín, lồi raphần ngoại vi của buồng trứng rồi vỡ, noãn được phóng ra ngoài Đó là hiệntượng phóng noãn Noãn phóng ra được loa vòi của vòi trứng hứng lấy, nếugặp tinh trùng noãn được thụ tinh, vừa phát triển, trứng vừa di chuyển vềbuồng tử cung để làm tổ ở đó Phần tế bào nang còn lại sẽ chuyển dạng thành

tế bào hoàng thể

*Chức năng nội tiết

Dưới tác dụng của các hoóc môn GnRH, LH, FSH, buồng trứng sảnxuất ra estrogen, progesterone và androgen Các hoóc môn này tác động lênniêm mạc tử cung tạo nên hiện tượng kinh nguyệt Ngoài ra chúng còn tácđộng lên các cơ quan khác như cơ tử cung, cổ tử cung, âm hộ, âm đạo vàtuyến vú

1.3 NGUYÊN NHÂN VÀ CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ

Hiện nay, người ta vẫn chưa xác định rõ nguyên nhân dẫn đếnUTBMBT, tuy nhiên có một số yếu tố nguy cơ sau được xác định có liên quan

đến bệnh

1.3.1 Tuổi

UTBMBT thường gặp ở phụ nữ mạn kinh, tuổi mắc trung bình là 60.Nhóm phụ nữ 40-44 tuổi tỷ lệ mắc 15-16/100.000 phụ nữ, tỷ lệ này tăng dầntheo tuổi và gặp nhiều nhất ở nhóm tuổi 70-74 với tỷ lệ mắc là 57/100.000phụ nữ [3], [16]

1.3.2 Tiền sử gia đình

Khoảng 5-10% UTBT mang tính chất gia đình, nguy cơ mắc UTBT tănglên khi có mẹ hoặc chị em gái mắc UTBT hoặc ung thư vú, đặc biệt mắc ởtuổi trẻ UTBT mang tính chất gia đình năm trong hai hội chứng chính là:

- Hội chứng UT vú - buồng trứng gia đình: chiếm khoảng 90% trongUTBT di truyền, liên quan đến đột biến của 2 gen BRCA1 và hoặc BRCA2[17], [18],[19],[20].

- Hội chứng Lynch II: chiếm khoảng 5-10% trong UTBT di truyền, biểuhiện ở nhiều cơ quan, hiện diện đồng thời UT ở đại tràng, buồng trứng, nộimạc tử cung, vú và những UT khác của đường sinh dục Người ta đã tìm thấyhội chứng này liên quan đến đột biến gen:hMSH2, hMLHl [17]

Có kinh sớm, mãn kinh muộn cũng là yếu tố nguy cơ tăng khả năng mắcUTBT Về lý thuyết, bề mặt biểu mô của buồng trứng liên tục quá trình bị tổnthương - rụng trứng và sửa chữa - làm sẹo Quá trình này làm tăng khả - năngphát sinh đột biến gen dẫn đến việc xuất Kiện UT Trong thời gian mang thai

và cho con bú quá trình này bị ngưng lại, yếu tố này được cho là giảm nguy

cơ mắc bệnh [16], [21]

1.3.5 Tiền sử nội tiết

Hormon ngoại sinh

- Sử dụng thuốc tránh thai với thời gian dài giảm nguy cơ mắc bệnh.Người ta cho rằng nếu dùng thuốc tránh thai 5 năm làm giảm nguy cơ ở ngườichưa chửa đẻ xuống còn như người đã đẻ, nếu dùng 10 năm làm giảm nguy

cơ ở người có tiền sử gia đình bị UTBMBT xuống còn như người không cótiền sử gia đình bị UTBMBT [16],[22],[23]

- Những phụ nữ phải dùng nội tiết thay thế, nguy cơ UTBMBT cũnggiảm đi Dùng thuốc kích thích rụng trứng như clomiphen citrat làm tăngnguy cơ 2-3 lần nếu dùng trên 12 chu kỳ Nồng độ Androgen cao, FSH và LHthấp làm tăng nguy cơ UTBMBT

Hormon nội sinh: nồng đọ androgen cao, FSH và LH thấp làm tăng nguy

cơ ung thư biểu mô buồng trứng

1.3.6 Các yếu tố khác

Điều kiện sinh hoạt, vật chất cao ở các nước phát triển làm tăng tỷ lệ ungthư buồng trứng ở các nước này Nguy cơ có thể tăng ở phụ nữ tiếp xúc vớibột Talc có trong bao cao su, băng vệ sinh, màng tránh thai

1.4 TIẾN TRIỂN TỰ NHIÊN CỦA UTBT

UTBT làn tràn chủ yếu theo các đường sau:

1.4.1 Xâm lấn tại chỗ, tại vùng

UTBMBT ngoài khả năng lan tràn và di căn theo các đường trên cònkèm theo tốc độ phát triển và xâm lấn tại chỗ rất nhanh Các tạng bị xâm lấnsớm nhất thường là vòi trứng, dây chằng rộng và thân tử cung Bên cạnh đó

phải kể đến các tạng lân cận khác như ruột thừa đối với UTBMBT bên phải

và đại tràng sigma, trực tràng đối với UTBMBT bên trái [24],[25]

1.4.2 Theo ổ phúc mạc.

Ở giai đoạn sớm, tổ chức ung thư còn bị giới hạn bởi vỏ buồng trứngnhưng dần dần, tổ chức ung thư sẽ phát triển, xuyên qua, phá vỡ vỏ buồngtrứng, khi đó, các tế bào ung thư sẽ bong ra Do cử động hô hấp của cơ hoành

và nhu động ruột, các tế bào này sẽ di chuyển theo dịch phúc mạc qua rãnhđại tràng hai bên lên đến vòm hoành, đi khắp ổ phúc mạc Trên đường dichuyển chúng sẽ cấy lại và phát triển thành các u ở khắp ổ phúc mạc Chính

vĩ vậy, mạc nối lớn là nơi dễ bị tổ chức ung thư gieo giắc và phát triển do có

bề mặt rộng và luôn di chuyển khắp ổ bụng

1.4.3 Theo đường bạch huyết

Theo các đường dẫn lưu bạch huyết của buồng trứng, các tế bào ung thư

di chuyển đổ vào các hạch chủ bụng, hạch bịt, hạch chậu, theo dây chằng tròn

để ra hạch bẹn Di căn hạch phụ thuộc vào giai đoạn bệnh, ở giai đoạn sớm (I

và II) có 10-20% di căn hạch Tỷ lệ này tăng lên 60-70% ở giai đoạn muộn(III và IV)

1.4.4 Theo đường máu.

UTBT còn di căn xa theo đường máu trong đó hay gặp nhất là di căn gan

và phổi, ngoài ra còn có thể gặp di căn màng phổi, di căn xương

1.5 CHẨN ĐOÁN

1.5.1 Sàng lọc và phát hiện sớm

Nhiều nghiên cứu và thử nghiệm lâm sàng trên thế giới đã chỉ ra rằngchưa có một phương pháp nào thực sự hiệu quả trong việc sàng lọc UTBTmột cách rộng rãi như UT vú hoặc UT cổ tử cung hay UT đại trực tràng Sự

tiến triển nhanh của bệnh cùng với độ tin cậy của các test sang lọc không cao

là những nguyên nhân chính ảnh hưởng đến hiệu quả của sàng lọc Hầu hếtcác nghiên cứu sử dụng nồng độ CA12.5 huyết thanh hoặc siêu âm đầu dò âmđạo hoặc kết hợp cả hai

CA12.5 huyết thanh không hữu ích vì sự tăng của nó không đặc hiệucho UTBT nó có thể tăng trong các bệnh lành tính khác như: u xơ tử cung, lạcnội mạc tử cung, u nang buồng trứng, các bệnh viêm nhiễm vùng chậu, tràndịch màng phổi, ở bụng… và các bệnh ác tính khác nữa như UT vú, UT phổi,

UT đại trực tràng, tuỵ, dạ dày…Mặt khác CA 12.5 chỉ tăng trong khoảng 50%các trường hợp UTBMBT giai đoạn sớm

Kết hợp CA12.5 huyết thanh và siêu âm đầu dò âm đạo đặt biệt và siêu

âm Doppler màu là một nỗ lục trong việc cải thiện hiệu quả của sàng lọc Việckết hợp khám khung chậu xét nghiệm nồng độ CA 12.5 huyết thanh và siêu

âm đầu dò âm đạo hang năm đối với các phụ nữ có nguy cơ cao mắcUTBMBT ( tiền sử gia đình có mẹ, chị gái em gái mắc UT vú UTBT hoặcmang gen di truyền…) làm tăng tỷ lệ phát hiện bệnh ở giai đoạn sớm, mặc dùhiện tại cũng chưa có bằng chứng nào chứng tỏ rõ ràng giảm được tỷ lệ tỷvong của UTBT qua các phương pháp này Gần đây người ta phát hiện ra một

số chất chỉ điểm ung thư khác hứa hẹn làm tăng độ chính xác các phươngpháp sàng lọc [26]

- Vì buồng trứng nằm sâu trong khung chậu Ở giai đoạn đầu, UTBMBTthường tiến triển âm thầm, không có dấu hiệu đặc trưng, thường chỉ cảm thấyđầy tức bụng, đôi khi gặp dấu hiệu đau bụng ở các mức độ khác nhau nhưngkhông đặc hiệu Có tới 1/3 bệnh nhân UTBMBT không có triệu chứng gì và

có đến 75% trường hợp đã có các triệu chứng trên 6 tháng cho đến lúc chẩnđoán Chính vì vậy, hơn 70% các trường hợp khi phát hiện thì đã ở giai đoạnmuộn (giai đoạn III, IV), khi đó, các triệu chứng thường rầm rộ, tiến triểnnhanh như gầy sút, kém ăn, bụng chướng, có nhiều trường hợp bệnh nhân tự

sờ thấy khối u, kèm theo các triệu chứng chèn ép hoặc xâm lấn các cơ quanlân cận do khối u

Giai đoạn cuối, bệnh nhân có suy dinh dưỡng nặng, rối loạn nước điệngiải, người thì còn da bọc xương, bụng căng to, mất hết tổ chức mỡ ở mặt làmcho bệnh nhân luôn như cười mỉa mai, mắt trũng Hình ảnh đó gọi là bộ mặtbuồng trứng [16],[3],[21],[27],[28]

Khác với UTBMBT, các UTBT thuộc tế bào mầm lại thường có biểuhiện căng xoắn, gây đau, vì vậy thường được phát hiện ở những giai đoạn đầu

Giai đoạn cuối, bệnh nhân thường có dịch cổ chướng xuất hiện Sự xuấthiện dịch cổ chướng là một biểu hiện xấu của bệnh Phải thăm khám toàn thân

để đánh giá thể trạng cũng như tim kiếm các biểu hiện lan tràn của bệnh nhưhạch bẹn, hạch thượng đòn, dịch màng phổi [16],[24],27]

1.5.1.2 Cận lâm sàng

• Siêu âm

Siêu âm ổ bụng và đặc biệt là siêu âm đầu dò âm đạo kết hợp vớiDoppler màu là một phương pháp chẩn đoán quan trọng đầu tiên trong đánhgiá một khối vùng tiểu khung, nó nhậy hơn so với các phương pháp chẩnđoán hình ảnh khác như CT trong việc phát hiện những khối u buồng trứng.Siêu âm cung cấp những thông tin có giá trị về những khối u buồng trứng gợi

ý ác tính Các dấu hiệu sau đây trên siêu âm gợi ý hình ảnh một khối u ác tínhthuộc týp UT biểu mô:

- Thành phần hỗn hợp cả đặc và lỏng

- Có nhiều vách, dày không đều, kích thước > 3 mm

- Có nụ sùi trong nang

- Có dịch ổ bụng

- Kích thước >10 cm

- Nhiều mạch máu tân sinh trên siêu âm Doppler màu

Siêu âm ổ bụng còn có giá trị trong việc đánh giá kích thước u, vị trí u ởmột hay cả hai bên buồng trứng, tình trạng dịch ổ bụng cũng như tìm kiếmbằng chứng về di căn xa tới các cơ quan khác trong ổ bụng đặc biệt là việcđánh giá tình trạng di căn gan, di căn hạch ổ bụng [16],[23],[29],[30],[31]

• Dấu ấn sinh học CA-125 và HE4 huyết thanh

CA-125 bản chất là một loại glycoprotein, người ta xác định sự hiện diệncủa kháng nguyên CA-125 bằng kỹ thuật kháng thể đơn dòng.

Người ta đã chứng minh được rằng có gần 1% phụ nữ khỏe mạnh khôngmang thai có nồng độ CA-125 huyết thanh > 35U/ml Trong khi đó, cókhoảng 80%-85% bệnh nhân UTBMBT có nồng độ CA-125 huyết thanh tăngcao Tuy nhiên, xấp xỉ 50% trường hợp UTBMBT giai đoạn sớm nồng độCA-125 huyết thanh không tăng, điều này làm hạn chế giá trị của nó trongsàng lọc UTBMBT

Ở những phụ nữ đã mãn kinh, khi có khối u buồng trứng đi kèm với tăng

CA 12.5 huyết thanh thì độ nhạy là 97% và độ đặc hiệu là 78% chẩn đoán làUTBT

CA 12.5 huyết thanh cao hơn ở thể UTBMBT thanh dịch so với thể chếnhày , loại tế bào sáng

Mặc dù sự tăng nồng độ CA-125 huyết thanh là không đặc hiệu trong chẩn đoán UTBMBT vì nó còn tăng trong các bệnh lành tính khác như: u xơ

tử cung, lạc nội mạc tử cung, u nang buồng trứng, các bệnh viêm nhiễm vùng chậu, tràn dịch màng phổi, ổ bụng… tuy nhiên nó lại rất có ích trong đánh giáđáp ứng với điều trị và theo dõi tái phát sau điều trị [26],[32],[33],[34],[35].Hiện nay đối với UTBT loại xuất phát từ biểu mô ngoài dấu ấn sinh học

CA 12.5 thì dấu ấn sinh học HE4 cũng đang được sử dụng rất nhiều để chẩnđoán cũng như theo dõi loại ung thư này, độ đặc hiệu của HE4 là 90% đặcbiệt nhóm phụ nữ mãn kinh tăng đến 100%

Sự kết hợp giữa CA12.5 và HE4 được dùng để tính chỉ số nguy cơ áctính của u buồng trứng (ROMA) để tính toán lựa chọn phương pháp điều trịthích hợp u buồng trứng [26]

• Các phương pháp chấn đoán hình ảnh khác

- Chụp Xquang lồng ngực thẳng, nghiêng để phát hiện di căn phổi

- Chụp khung đại tràng: đánh giá xâm lấn của các khối UTBT vào lòngđại tràng

- Nội soi dạ dày, đại-trực tràng được chỉ định cho BN có biểu hiện lâmsàng của UTBT giúp phân biệt với các khối u di căn buồng trứng từ ống tiêuhóa (u Krukenberg)

- Chụp bụng không chuẩn bị được chỉ định trong các trường hợp UTBTnghi ngờ có biến chứng tắc ruột

- Chụp cắt lớp vi tính (CT-Computer Tomography), chụp cộng hưởng từcho phép đánh giá tổn thương tốt hơn các phương pháp thông thường đặc biệt

là những tổn thương vượt quá tiểu khung, những trường hợp có tổn thươngnghi ngờ mà không xác định được một cách chính xác bằng siêu âm hoặcchụp X-quang thường quy, điều này rất có ý nghĩa trong việc đánh giá giaiđoạn và lập kế hoạch trước mổ

- Vai trò của PET (Positron Emission Tomography) đơn độc là chưa cóbằng chứng rõ ràng trong chẩn đoán và theo dõi sau điều trị UTBMBT nhưngphối hợp PET với CT làm tăng hiệu quả trong việc đánh giá đáp ứng và theodõi tái phát sau điều trị; tuy nhiên giá thành còn đắt, chưa áp dụng rộng rãi ởViệt Nam [16],[23],[36]

• Các xét nghiệm khác

- Tế bào học dịch cổ trướng tìm tế bào UT

- Xét nghiệm đánh giá chức năng thận (ure, creatinin) là có ý nghĩa trongđánh giá mức độ xâm lấn của UTBT, cũng như giúp xây dựng phác đồ điều trị

và chỉ định điều trị HT sau mổ

- PAP test (Papanicolaou smear): có thể được sử dụng mặc dù TBMBTrất ít khi vượt qua thân tử cung.

- Soi ổ bụng khi còn nghi ngờ đối với khối u nhỏ Thủ thuật cần đượcthực hiện thận trọng, nếu không có thể làm vỡ khối u gây lan tràn tế bào UT

ra ổ bụng, có thể kết hợp sinh thiết hoặc làm tế bào học các vị trí nghi ngờ đểđánh giá chính xác giai đoạn [21]

- Phẫu thuật thăm dò: đối với UTBT việc chẩn đoán xác định trước mổthường khó vì thông tin về giải phẫu bệnh ít khi đặt ra trước mổ, thường khinghi ngờ UTBT tiến hành PT thăm dò đánh giá tổn thương đại thể kết hợp vớisinh thiết tức thì trong mổ cho phép chẩn đoán xác định và xử trí tổn thươngngay trong cùng một thì [8]

- UTBM thanh dịch

- UTBM thể nhày

- UTBM dạng nội mạc tử cung

- UTBM tế bào sáng

- TBM tế bào chuyển tiếp

- UTBM tế bào vảy

- UTBM biểu mô hỗn hợp

- UTBM không biệt hóa và UTBM không xếp loại

Các U tế bào mầm:

- U nghịch mầm

- U túi noãn hoàng

- Ung thư biểu mô phôi

- Các u tế bào Sertoli - Leydig

- U dây sinh dục có các tiểu quản hình nhẫn

- U nguyên bào lưỡng tính

- Các u tế bào Steroid

- Các u đệm- dây sinh dục không xếp loại

1.5.3 Chẩn đoán giai đoạn

Theo hệ thống phân giai đoạn UTBMBT của FIGO năm 1986 dựa trênnguyên tắc: quan sát, thăm dò trong mổ, đánh giá tổn thương nguyên phát, tổnthương di căn ổ phúc mạc, còn gọi là giai đoạn PT Hiệp hội UT Hoa Kỳ(AJCC) cũng đưa ra hệ thống phân giai đoạn tương tự Hàng năm, hai tổ chứcnày đều có sự điều chỉnh hệ thống phân giai đoạn cho các bệnh UT trong đó

có UTBT Hệ thống phân giai đoạn của FIGO hiện nay được áp dụng rộng rãicho UTBT

Năm 2010, cả hai tổ chức trên đều công bố bảng phân giai đoạn giốngnhau cho UTBT

Bảng 1.1: Phân loại giai đoạn theo 7 th AJCC năm 2010 và của FIGO TN

TIA IA U giới hạn ở một buông trứng, vỏ còn nguyên vẹn,

không có u trên bề mặt buồng trứng

T1B IB U giơi hạn ở hai bến buồng trứng, vỏ cồn nguyên

vẹn, không có u trên bề mặt buồng trứng

U giới hạn ở một hoặc hai bên buông trứng với mộttrong những yếu tố sau: vỏ bị phá vỡ, u trên bề mặtbuồng trứng, thấy tế bào ác tính trong dịch cổchướng hoặc trong dịch rửa ổ bụng

T2 II U xâm lân một hoặc hai bên buồng trứng với sự xâm

lấn đến chậu hông

Lan toả và/hoặc cấy vào tử cung và/hoặc vòi trứng,không có tế bào ác tính trong dịch axit hoặc trongdịch rửa ổ bụng

T2B IIB Xâm lấn kéo dài đén tổ chức khác của chậu hông.

Xâm lấn chậu hông (như 2A hoặc 2B) với tế bào áctính trong dịch cổ chướng hoặc trong dịch rửa ổbụng

T3A IILA

Vi thể di căn màng bụng ngoài chậu hồng

T3B IIIB Đại thể di căn màng bụng ngoài chậu hồng kích

1.6 CHẨN ĐOÁN TÁI PHÁT, DI CĂN

Bệnh nhân ung thư buồng trứng giai đoạn sớm sau khi được điều trị triệtcăn bằng phẫu thuật, hóa xạ trị đồng thời được theo dõi định kỳ 3 tháng/lầntrong 2 năm đầu, 6 tháng/lần trong 3 năm tiếp theo và hàng năm vào nhữngnăm sau đó Những bệnh nhân được theo dõi định kỳ đầy đủ, sẽ được pháthiện tái phát sớm khi chưa xuất hiện các triệu chứng lâm sàng và cho kết quảđiều trị tốt hơn những bệnh nhân không được theo dõi

Trong điều kiện nước ta, thường gặp tình huống bệnh nhân tái khámđược 1 số lần sau điều trị bước 1 rồi bỏ khám định kỳ, cho đến khi xuất hiệncác dấu hiệu lâm sàng tái phát mới quay lại bệnh viện khám Các thăm khám

lâm sàng và cận lâm sàng từ đơn giản đến phức tạp tùy thuộc vào mức độbiểu hiện bệnh tái phát di căn.

1.6.1 Triệu chứng

- Triệu chứng cơ năng: Triệu chứng tái phát hay gặp nhất là đau tức hạ

vị Tiếp đó là cảm giác căng bụng do xuất hiện dịch ổ bụng và sự lớn lên củacác khối u tái phát Triệu chứng ra máu âm đạo bất thường, đái buốt, đái rắt.Các triệu chứng khó thở, đau ngực khi BN bị di căn, tràn dịch màng phổi

- Triệu chứng toàn thân: Ở giai đoạn muộn hơn, bệnh nhân gầy sút rõ rệt,biểu hiện thiếu máu, suy dinh dưỡng nặng kèm theo rối loạn nước điện giải.Hình ảnh trên lâm sàng điển hình là bụng chướng to, chân tay teo tóp, ngườichỉ còn da bọc xương, mất hết tổ chức mỡ dưới da mặt, mắt trũng sâu

1.6.2 Khám lâm sàng

Khám phát hiện các tổn thương tái phát hoặc các dấu hiệu di căn như: dicăn hạch, phần mềm, các triệu chứng liên quan đến di căn gan, phổi, xươngkhám tại chỗ như thăm âm đạo, trực tràng phát hiện tổn thương xâm lấn trựctràng, âm đạo

1.6.3 Các xét nghiệm cận lâm sàng

- Siêu âm ổ bụng: siêu âm ổ bụng có thể phát hiện được các khối bấtthường trong tiểu khung, hạch ổ bụng hay các tổn thương di căn gan Siêu

âm cũng có thể phát hiện được dịch cổ trướng

- Siêu âm qua đầu dò âm đạo có hiệu quả tốt hơn trong việc đánh giá tínhỊiất niức độ lan tràn, xâm lấn của khối tái phát tại tiểu khung

- X quang phổi: tổn thương thường thấy hình ảnh thể nốt hoặc tràn dịchmàng phổi

- Chụp CT lồng ngực, ổ bụng: phát hiện các tổn thương di căn phổi dicăn hạch, tái phát tại vùng chậu.

- Chụp PET-CT: phát hiện các tổn thương di căn ở nhiều vị trí, đặc biệtcác ổ di căn nhỏ < 1 cm cũng có thể phát hiện được

- Xạ hình xương: phát hiện các tổn thương di căn xương

- Xét nghiệm chất chỉ điểm u CA-125 và HE4: Người ta xác định sự hiệndiện của kháng nguyên CA-125, HE4 bằng kỹ thuật kháng thể đơn dòng [33]

- Xét nghiệm tế bào học bằng chọc hút kim nhỏ trong các trường hợp sờthấy u hoặc hạch

- Xét nghiệm mô bệnh học: có thể lấy bệnh phẩm qua sinh thiết u, hạchtái phát, di căn

1.7 ĐIỀU TRỊ

Phẫu thuật là ưu tiên hàng đầu trong điều trị UTBMBT trừ khi bệnh ởgiai đoạn IV Phẫu thuật cắt tử cung toàn bộ kết hợp với cắt buồng trứng haibên và các mạc nối lớn thường được tiến hành trong điều trị UTBMBT Trongtrường hợp không còn khả năng phẫu thuật, người ta tiến hành phẫu thuậtcông phá u tối đa và lấy các nhân di căn của bụng càng nhiều càng tốt, đặcbiệt các nhân di căn có kích thước lớn hơn 1 cm Đây là phẫu thuật nhằm mụcđích giảm kích thước, khối lượng u, tạo điều kiện cho điều trị hóa chất và tia

xạ sau này [24],[30],[37,[38]

1.7.1 Điều trị UTBMBT giai đoạn I

Bệnh nhân UTBMBT giai đoạn IA và IB thể giải phẫu từ biệt hóa caođến biệt hóa trung bình khi điều trị bằng phẫu thuật đơn thuần không cần thiếtđiều trị bổ trợ, tỷ lệ sống 5 năm lớn hơn 90% Đối với bệnh nhân còn trẻ cónhu cầu sinh con có thể cân nhắc cắt buồng trứng một bên

Giai đoạn IC, giải phẫu bệnh ác tính độ III có thể lựa chọn:

- Xạ trị bổ trợ toàn ổ bụng và vùng chậu

- Hóa trị bổ trợ (hóa chất lựa chọn thường là phác đồ có Platium vàTaxan)

1.7.2 Điều trị UTBMBT giai đoạn II

Phương pháp chính là phẫu thuật cắt tử cung toàn bộ, cắt buồng trứnghai bên, lấy u tối đa, sau đó được điều trị bổ trợ bằng hóa chất Xạ trị toàn ổbụng và khung chậu khi xác định còn nhân di căn dưới 0,5cm

1.7.3 Điều trị UTBMBT giai đoạn III

Đối với những bệnh nhân được chẩn đoán UTBMBT giai đoạn III, bệnhnhân được tiến hành phẫu thuật công phá u tối đa, cố gắng lấy hết nhân di căn

có kích thước lớn hơn lcm vì kích thước khối u còn lạỉ liên quan chặt chẽ đếnthời gian sống thêm của bệnh nhân Một nghiên cứu cho thấy những bệnhnhân được phẫu thuật lấy tối đa một cách thỏa đáng (kích thước khối u còn lạinhỏ hơn lcm) có thời gian sống thêm trung bình 36 tháng và chỉ còn 17 tháng

ở bệnh nhân không được lấy u tối đa thỏa đáng Hóa trị bổ trợ nhất thiết phảiđược sử dụng sau phẫu thuật Những phác đồ hóa chất có Cisplatin có tỷ lệđáp ứng cao hơn và thời gian sống kéo dài hơn so với phác đồ không cóCisplatin Carboplatin cùng nhóm với Cisplatin có hiệu quả điều trị tươngđương nhưng độc tính nhẹ hơn

1.7.4 Điều trị UTBMBT giai đoạn IV

Tuỳ tình huống cụ thể, có thể lựa chọn các phương pháp điều trị:

- Hóa trị có thể được sử dụng trong giai đoạn này, sau đó xem xét khả

năng phẫu thuật Phác đồ hóa trị tương tự như trong điều trị bổ trợ, việc điều

trị hóa chất bổ trợ trước nếu có đáp ứng sẽ tạo điều kiện thuận lợi hơn cho

phẫu thuật về sau Không thấy lợi ích sống thêm so với phẫu thuật trước sau

đó hóa trị bổ trợ Hóa trị bổ trợ trước thường được áp dụng 3-4 đợt, khi phẫuthuật viên đánh giá có thể phẫu thuật được nên tiến hành phẫu thuật sau đóhóa trị tiếp theo sau

- Nếu không phẫu thuật triệt căn được, có thể phẫu thuật tạm thời: Giảiphóng tắc ruột, dẫn lưu niệu quản ra da trong trường hợp xâm lấn chèn épniệu quản v.v

- Xạ trị cũng giúp ích giảm bớt triệu chứng trong một số trường hợp

- Các biện pháp khác: Điều trị thuốc nhắm trúng đích, nội tiết, thửnghiệm thuốc mới là các lựa chọn khác

1.7.5 Điều trị UTBMBT giai đoạn tái phát, di căn

Đa số bệnh nhân UTBMBT thường đáp ứng tốt với điều trị phẫu thuật vàhóa trị bổ trợ bước 1 bằng phác đồ có Platinum Tuy nhiên, tỉ lệ lớn các BN sẽtái phát, giai đoạn càng muộn thì tỷ lệ tái phát càng cao, thời gian tái phátcàng ngắn Dựa vào mức độ nhạy cảm với Platinum, các BN sau điều trị bước

1 với phác đồ chứa Platinum được chia thành 4 nhóm:

- Trơ với Platinum: bệnh không đáp ứng hoặc tiến triển khi đang hóa trị banđầu với phác đồ bước 1 có Platinum

- Kháng platinum: bệnh có đáp ứng nhưng sau đó tiến triển trong thời gian dưới 6tháng tính từ thời điểm kết thúc hóa trị với phác đồ bước 1 có Platinum

- Khá nhạy với Platinum: bệnh tái phát trong khoảng thời gian từ 6-12 thángtính từ thời điểm kết thúc hóa trị với phác đồ bước 1 có Platinum

- Rất nhạy với Platinum: bệnh tái phát sau 12 tháng đầu tính từ thời điểm kếtthúc hóa trị với phác đồ bước 1 có Platinum

Như vậy, BN tái phát sau điều trị bước 1 có thể chia thành 02 nhómchính: nhóm đã thất bại với Platinum và nhóm còn nhạy với Platinum Đây làyếu tố quan trọng nhất trong việc lựa chọn phác đồ điều trị tiếp theo cho BN,

bện cạnh các yếu tố khác: thể trạng, tuổi, mức độ lan tràn bệnh… Những BNcòn nhạy với Platinum sẽ được ưu tiên dùng phác đồ có Platinum với các lựachọn giống như trong điều trị bước 1 Ngược lại, những BN đã thất bại vớiPlatinum sẽ chuyển sang nhóm thuốc khác không phải Platinum Các BN đãthất bại với platinum có tiên lượng xấu, mục tiêu điều trị chủ yếu nhằm giảmnhẹ triệu chứng do bệnh gây nên, tiếp đó mới kéo dài thời gian sống bệnhkhông tiến triển và cuối cùng là kéo dài thời gian sống thêm toàn bộ Với cácphác đồ không chứa platinum hiện nay đều được khuyến cáo là đơn trị liệuthay vì phối hợp với nhiều nhóm thuốc khác nhau: Paclitaxel, docetaxel,liposomal doxorubicin, gemcitabine, topotecan, etoposid [6],[7],[8]

Điều trị tia xạ trong UTBMBT tái phát là rất hạn chế, ngoài ra điều trịnội tiết cũng được nghiên cứu trong điều trị UTBMBT tái phát có thụ thểEstrogen androgen dương tính, các thử nghiệm lâm sàng cho thấy tỉ lệ đápứng trong điều trị khi dùng thuốc kháng androgen và kháng estrogen lần lượt

là 15% và 4-5% [39]

Điều trị triệu chứng và chăm sóc giảm nhẹ được thực hiện cho mọi giaiđoạn bệnh và đặc biệt cho nhóm bệnh nhân không còn chỉ định điều trị triệtcăn Điều trị giảm nhẹ đối với bệnh nhân giai đoạn cuối là nhiệm vụ y tế cầnthiết và nhân đạo

1.8 ĐIỀU TRỊ SINH HỌC TRONG UNG THƯ BUỒNG TRỨNG

Gần đây người ta nghiên cứu các yếu tố tiên lượng tập trung trên lĩnhvực sinh học phân tử và gen như mức độ bổ thể của u, gen kìm hãm khối u, sựkhuyếch đại của gen UT, các yếu tố chuyển dạng và tăng trưởng u

Yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF) là một cytokine tiềmnăng, đặc biệt trong sự phát triển của u, mối liên quan của VEGF với ung thưbuồng trứng được biết đến qua nhiều nghiên cứu in vitro và in vivo VEGF

cũng là yếu tố chính trong quá trình bướu xâm lấn và di căn Biểu hiện quámức VEGF có liên quan tới tiên lượng kém hơn và nguy cơ gia tăng tiến triểnbệnh.Dựa trên vai trò của VEGF trong cơ chế sinh bệnh UTBMBT và các kếtquả đánh giá từ các nghiên cứu tiền lâm sàng, liệu pháp nhắm trúng đích tácđộng đến con đường tín hiệu VEGF đã được đánh giá trên lâm sàng [9], [43].

Bevacizumab là một kháng thể đơn dòng kháng yếu tố tăng trưởngnội mô mạch máu có khả năng gắn kết với tất cả đồng dạng VEGF-A do

đó nó sẽ ức chế quá trình tăng sinh mạch và hoạt hoá tế bào ung thư.Nhiều nghiên cứu lâm sàng đã chứng minh tác dụng của Bevacizumabtrong điều trị khởi đầu cũng như trong điều trị tái phát di căn cho bệnhnhân UTBMBT [10],[11], [12],[13],[14], [15], [43]

ĐẶC ĐIỂM THUỐC DÙNG TRONG NGHIÊN CỨU

* Bevacizumab

Tên thuốc : Avastin chứa hoạt chất chính Bevacizumab ( kháng thể đơn

dòng kháng VEGF đã nhân hoá )

1 Mô tả thuốc: Avastin là một kháng thể đơn dòng nhân hoá tái tổ hợp gắnchọn lọc và trung hoà hoạt tính sinh học của yếu tố tăng trưởng nội mạc mạchmáu người ( VEGF ) Bevacizumab gồm những vùng khung cấu trúc củangười kết hợp với những vùng gắn kháng nguyên của một kháng thể chuộtnhân hoá gắn được với VEGF Bevacizumab được sản xuất bởi kỹ thuật tái tổhợp DNA trong hệ thống biểu hiện tế bào động vật có vú ở buồng trứng chuộtlang Trung quốc trong môi trường dinh dưỡng có chứa kháng sinhGentamicin và được tinh lọc bởi quá trình bao gồm bất hoạt virus đặc hiệu vànhiều bước loại bỏ Chỉ có thể phát hiện Gentamicin trong sản phẩm cuốicùng ở nồng độ <= 0,35ppm Bevacizumab gồm có 214 amin acid và trọnglượng phân tử khoảng 149.000 dalton

2 Cơ chế tác dụng: Avastin ngăn không cho VEGF gắn với thụ thể của nó,Flt-1 và KDR, trên bề mặt tế bào nội mạc Sự trung hoà hoạt tính sinh học củaVEGF làm giảm sinh mạch của khối u, vì vậy úc chế sự tăng trưởng của khối

u , thuốc ngăn chặn diễn tiến bệnh di căn và làm giảm tính thấm vi mạch

3 Các chỉ định điều trị:

- Ung thư đại trực tràng di căn

- Ung thư phổi không phải tế bào nhỏ tiến triển di căn hoặc tái phát

- Ung thư tế bào thần tiến triển và hoặc di căn

- U nguyên bào thần kinh đệm – U tế bào thần kinh đệm ác tính

- Ung thư biểu mô buồng trứng, ống dẫn trứng và ung thư phúc mạcnguyên phát

- Ung thư cổ tử cung

Hình 1.2 Cơ chế tác dụng của Bevacizumab [43].

4 Liều lượng và cách sử dụng:

Trong ung thư buồng trứng tái phát di căn kháng patium liều avastinđược khuyến cáo dùng cho đường tĩnh mạch như sau:

10mg/kg cân nặng một lần mỗi 2 tuần với Paclitaxel( hàng tuần ), PLD(mỗi 4 tuần)

hoặc 15mg/kg mỗi 3 tuần cùng với Topotecan Khuyến cáo tiếp tụcđiều trị đến khi bệnh tiến triển

Avastin nên được chuẩn bị bởi nhân viên y tế sử dụng kỹ thuật vôkhuẩn Liều khởi đầu Avastin nên được truyền tĩnh mạch trong vòng 90 phút,nếu lần đầu dung nạp tốt lần truyền thứ 2 có thể được truyền trong 60 phút và

từ lần truyền thứ 3 có thể truyền trong 30 phút

Chú ý quan trọng trong sử dụng avastin là luôn đảm bảo vô khuẩn trongquá trình pha, không được lắc lọ thuốc và sử dụng ngay lập tức sau khi pha, nếuthuốc không được sử dụng ngay, người sử dụng có trách nhiệm đảm bảo về thờigian và điều kiện bảo quản thuốc không quá 24 giờ ở nhiệt độ 2-8 độ C

5 Chống chỉ định:

- Trên bệnh nhân quá mẫn với bất kỳ thành phần nào của thuốc

- Trên bệnh nhân mẫn cảm với những sản phẩm làm từ tế bào buồngtrứng chuột lang Trung Quốc hoặc các kháng thể người tái tổ hợp hay cáckháng thể nhân hoá khác

- Phụ nữ có thai

6 Tác dụng không mong muốn

Các nghiên cứu lâm sàng đánh giá Bevacizumab trong điều trịUTBMBT đều ghi nhận mức độ an toàn của Bevacizumab, các tác dụng ngoại

ý quan tâm khi điều trị với bevacizumab bao gồm:

- Xuất huyết

- Tăng huyết áp

- Đạm niệu

sự theo dõi chặt chẽ trong suốt quá trình điều trị [40] [40] [42].

* Lipo-Dox

Tên đầy đủ: Pegylated liposomal doxorubicin HC12mg/ml(PLD)

1 Mô tả thuốc: PLD là chế phẩm dạng Liposome, trong đó hoạt chấtDoxorubicin Hydro Clorid được bảo vệ bên trong các tiểu phân liposome cócác phân tử Methoxypolyethyleneglycol (MPEG) liên kết trên bề mặt Mỗi lọthuốc chứa 10ml Pegylated liposomal doxorubicin HC1 nồng độ 2mg/ml

2 Cơ chế tác dụng; Gián tiếp phá vỡ chuỗi ADN bởi tác dụng củaAnthracyclin trên Topoisomerase II xen vào giữa ADN, ức chế men trùng hợpADN

3 Chỉ định:

+ Saccom Kaposi ở bệnh nhân AIDS

+ Điều trị UTBMBT có di căn ở những bệnh nhân tái phát sau hóa tribước 1 với nhóm Platium hoặc Taxan

+ Hóa trị đơn độc cho các bệnh nhân ung thư vú di căn có nguy cơ cao

về tim

4 Liều lượng và cách sử dụng

Đối với UTBT di căn, PLD được dùng bằng đường truyền tĩnh mạch vớiliều 50mg/m2, còn khi phối hợp với Bevacizumab liều Lipodox 40mg/m2 4

tuần một lần cho đến khi bệnh được kiềm chế và bệnh nhân vẫn có thể dungnạp thuốc.

Pha 50mg với 250ml dung dịch dexotrose, truyền tốc độ khởi đầu khôngquá lmg/ phút Nếu không có phản ứng nào có thể tăng tốc độ truyền và kếtthúc trong thời gian 60 phút

5 Chống chỉ định: các trường hợp mẫn cảm với các thành phần củathuốc, phu nữ có thai và cho con bú Không nên sử dung cho bệnh nhân AIDS

- KS mà có thể được điều trị hiệu quả bằng cách sử dụng toàn thân với Alfa-Interferon

+ Viêm niêm mạc, tùy thuộc vào liều lượng thuốc

+ Rụng tóc bắt đầu từ 2-5 tuần sau điều trị, phục hồi dần sau khi ngừngđiều trị

+ Có thể loét và hoại tử da nếu để thuốc thoát mạch

+ Tim: suy tim, ứ huyết không hồi phục, có thể xuất hiện tổn thương cơtim, tỷ lệ mắc tùy thuộc vào liều lượng tích lũy thuốc

+ Các độc tính khác: viêm xơ tĩnh mạch được tiêm thuốc nhiều lần; sốtrét run nổi mề đay thường ít gặp [40], [40], [42]

* Topotecan

1 Cơ chế tác dụng: Topotecan (tên thương mại :Hycamtin) được chiết xuất

từ cây Camptotheca accuminata, là thuốc chống ung thư thuộc nhóm các chất ứcchế topoisomerase I, tác dụng chống ung thư của thuốc thông qua ức chế men