ĐÁNH GIÁ kết QUẢ điều TRỊ UNG THƯ BUỒNG TRỨNG tái PHÁT KHÁNG PLATIN BẰNG GEMCITABIN tại BỆNH VIỆN k

nhân tiến triển trong quá trình điều trị bước đầu hoặc tái phát trong khoảngthời gian ngắn hơn 6 tháng được xếp vào nhóm “kháng thuốc platin” .Bệnh nhân UTBMBT tái phát đã kháng thuốc pl

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư buồng trứng (UTBT) là ung thư thường gặp thứ 5 và là nguyênnhân gây tử vong đứng hàng thứ 4 ở nữ Mặc dù chỉ chiếm 5% các loại ungthư ở nữ giới nhưng là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trong số các ungthư phụ khoa ở các nước Âu-Mỹ Theo Globocan 2012, trên toàn thế giới cókhoảng 238.700 ca mới mắc và 151.900 ca tử vong do UTBT 47,6% số camới mắc tập trung tại các nước Châu Á Tại Việt Nam, theo ghi nhậnGlobocan 2012, UTBT đứng thứ 11 trong các ung thư ở nữ, tỷ lệ mắc chuẩntheo tuổi là 2,6/100.000 phụ nữ

Về mô bệnh học, UTBT có rất nhiều thể nhưng được phân loại thành 3nhóm chính: Ung thư biểu mô, u tế bào mầm ác tính và u đệm-dây sinh dục Trong đó ung thư biểu mô buồng trứng (UTBMBT) chiếm tới 80-90% UTBTthường xuất hiện ở tuổi mãn kinh với trên 80% các trường hợp được chẩnđoán sau tuổi 50 Bệnh thường diễn biến âm thầm với triệu chứng không đặchiệu hoặc không có triệu chứng ở giai đoạn sớm Vì vậy, hầu hết bệnh nhânđược phát hiện ở giai đoạn muộn Trong nghiên cứu này chúng tôi tập trungnghiên cứu trên nhóm bệnh nhân UTBMBT

Điều trị ban đầu của UTBMBT chủ yếu là phẫu thuật kết hợp hóa trị,phác đồ hóa trị có platin được coi là phác đồ tiêu chuẩn Mặc dù đã được điềutrị ban đầu, đa số bệnh nhân sẽ tái phát và cần được điều trị tiếp Tỷ lệ tái phátchung của bệnh nhân UTBMBT tất cả các giai đoạn khoảng 62%, và tăng đến80%-85% ở bệnh nhân giai đoạn III, IV

Đối với bệnh nhân UTBMBT tái phát, bệnh nhân được phân loại thànhhai nhóm chính dựa vào thời gian tái phát từ khi kết thúc điều trị Những bệnhnhân có thời gian tái phát từ 6 tháng trở lên sau điều trị ban đầu với phác đồhóa trị có platin được gọi là nhóm “nhạy cảm với thuốc platin” Nhóm bệnh

nhân tiến triển trong quá trình điều trị bước đầu hoặc tái phát trong khoảngthời gian ngắn hơn 6 tháng được xếp vào nhóm “kháng thuốc platin”

Bệnh nhân UTBMBT tái phát đã kháng thuốc platin có tiên lượng xấu,điều trị bước tiếp theo chủ yếu là hóa trị, ưu tiên phác đồ thuốc đơn chất , Gemcitabin là một thuốc hóa chất có vai trò quan trọng trong điều trị ung thưbuồng trứng kháng platin đã được nhiều nghiên cứu chứng minh , , , , , , Gemcitabin được sử dụng rộng rãi tại bệnh viện K, tuy nhiên chưa có nghiêncứu về vai trò của đơn chất gemcitabin trên bệnh nhân UTBMBT tái phátkháng thuốc platin Vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài này với haimục tiêu:

1 Đánh giá đáp ứng điều trị và thời gian sống thêm không tiến triển của ung thư biểu mô buồng trứng tái phát kháng platin được điều trị bằng phác đồ gemcitabin.

2 Nhận xét một số tác dụng không mong muốn của phác đồ.

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Dịch tễ học, bệnh sinh và các yếu tố nguy cơ

1.1.1 Dịch tễ học

Ung thư buồng trứng là một trong những loại ung thư phụ khoa hay gặp

ở phụ nữ Việt Nam cũng như nhiều nước khác trên thế giới, chỉ sau ung thư

vú và ung thư cổ tử cung Theo Globocan 2012 tính chung trên toàn thế giới

có khoảng 238.700 ca mới mắc và 151.900 ca tử vong mỗi năm, tính trong cácloại ung thư gặp ở nữ giới UTBT là ung thư hay gặp đứng hàng thứ 7 trên thếgiới và đứng thứ 5 tại khu vực Đông nam Á Tại Mỹ, UTBT là ung thư phụkhoa hay gặp nhất và là nguyên nhân gây tử vong đứng hàng thứ 5 trong số cácnguyên nhân gây tử vong do ung thư ở phụ nữ Năm 2011 ước tính có khoảng12.990 ca mới mắc và khoảng 15.460 trường hợp tử vong vì bệnh này

Biểu đồ 1.1 Số lượng ca mắc mới và tử vong của ung thư buồng trứng so với một số loại ung thư ở phụ nữ trên thế giới (Nguồn GLOBOCAN 2012)

Biểu đồ 1.2 Số lượng ca mắc mới và tử vong của UTBT so với một số loại ung thư ở phụ nữ khu vực Đông nam Á (Nguồn GLOBOCAN 2012)

Tỷ lệ mắc UTBT ở khu vực châu Á thấp hơn, tuy nhiên châu Á lại làkhu vực chiếm tới 47,6% số ca mắc mới trên toàn thế giới, theo Globocan

2012 ước tính có tới 112000 ca mắc mới một năm Điều này cho thấy gánhnặng ung thư buồng trứng mang lại là rất lớn do tình trạng kinh tế xã hội tạicác nước châu Á nói chung, trong đó có Việt Nam còn nhiều khó khăn

Biểu đồ 1.3 Số lượng ca mắc mới của ung thư buồng trứng ở các khu vực

trên thế giới (Nguồn GLOBOCAN 2012)

Tại Việt Nam UTBT đứng hàng thứ 9 trong các loại ung thư ở nữ giới,theo ghi nhận giai đoạn 2001-2004, tỷ lệ mắc dao động từ 3,6-3,9/100.000phụ nữ , Theo Globocan 2012 ước tính có 1252 ca mới mắc và 887 ca tửvong vì UTBT, tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi là 2,6/100.000 phụ nữ

1.1.2 Bệnh sinh và các yếu tố nguy cơ

UTBMBT chiếm tới 80-90% các UTBT, thường xuất hiện ở tuổi mãnkinh Có khoảng hơn một nửa UTBMBT xuất hiện sau tuổi 65 Bệnh thườngdiễn biến âm thầm với triệu chứng không đặc hiệu hoặc không có triệu chứng

ở giai đoạn sớm Vì vậy, hầu hết bệnh nhân được phát hiện ở giai đoạn muộn

Nguyên nhân của UTBMBT chưa được biết rõ ràng, tuy nhiên UTBMBTđược phát triển trên những cơ địa đặc biệt:

1.1.2.1 Yếu tố nội tiết và tiền sử thai sản

Có những mối liên hệ rõ ràng giữa yếu tố nội tiết và tiền sử thai sản vớinguy cơ mắc UTBMBT như: Sinh đẻ ít và kinh thưa, phụ nữ đã từng mangthai sẽ giảm nguy cơ ung thư buồng trứng xuống 2 lần Dùng thuốc kích thíchrụng trứng, đặc biệt khi sử dụng kéo dài Nhiều nghiên cứu cho thấy thuốc ngừathai dạng uống có tác dụng bảo vệ đáng kể đối với UTBMBT Nguy cơ mắcUTBMBT ở những phụ nữ này chỉ bằng một nửa so với những phụ nữ không sửdụng, tác dụng bảo vệ này kéo dài nhiều năm sau khi ngưng sử dụng

1.1.2.2 Chế độ dinh dưỡng

Chế độ ăn nhiều mỡ làm tăng khả năng mắc UTBMBT: Những người cóchế độ ăn nhiều chất có lactose như sữa mà thiếu men galactose-1-phosphateuridyltransferase có tăng nguy cơ mắc UTBMBT Vitamin A và C dường như

có vai trò bảo vệ

1.1.2.3 Yếu tố môi trường

Trong một số nghiên cứu cho thấy phụ nữ tiếp xúc với bột tan qua baocao su hoặc giấy vệ sinh có tăng nguy cơ mắc bệnh UTBMBT Tỷ lệUTBMBT cao ở những người có tiền căn dùng phấn thơm ở vùng sinh dụchơn những người không sử dụng

Mối liên hệ giữa tia bức xạ ion và UTBMBT còn nhiều bàn cãi Chưa cóbằng chứng rõ ràng về mối liên hệ giữa virus và UTBMBT, nhưng có nhiềunghiên cứu đã cho thấy ảnh hưởng của virus như cúm, rubella, quai bị đối vớiUTBMBT

1.1.2.4 Ảnh hưởng của yếu tố di truyền.

UTBMBT có tính chất di truyền UTBMBT di truyền thường xảy ra sớmhơn 10 năm so với UTBMBT không có tính di truyền, tuy nhiên tiên lượng có

vẻ tốt hơn Có khoảng 5-10% UTBMBT mang tính chất gia đình Nguy cơmắc UTBT tăng lên khi người phụ nữ có mẹ hoặc chị em gái mắc UTBT hoặcung thư vú, đặc biệt khi những người này bị bệnh khi còn trẻ Tiền sử bảnthân người phụ nữ bị mắc ung thư nội mạc tử cung hoặc ung thư đại tràngcũng có nguy cơ cao bị UTBMBT

Hội chứng ung thư vú-buồng trứng gia đình thường ảnh hưởng tới liênquan phả hệ bậc 1 và 2 Hội chứng này thường gặp ở phụ nữ trẻ, bướu buồngtrứng thường ở 2 bên Ở những phụ nữ này, nguy cơ bị mắc ung thư buồngtrứng tăng cao hơn Các nghiên cứu dịch tễ học cho thấy người bị ung thư

vú có tần suất bị ung thư buồng trứng cao gấp 2 lần người khác và ung thưbuồng trứng có tần suất bị ung thư vú cao gấp 3, 4 lần Một số yếu tố nguy cơkhác được biết đến làm tăng nguy cơ ung thư buồng trứng như có mang độtbiến gen BRCA1, BRCA2, trong đó đột biến BRCA1 có nguy cơ UTBT 15-45% trong toàn bộ cuộc đời Hội chứng Lynch II, ung thư biểu mô tuyến ởnhiều cơ quan, hiện diện đồng thời ung thư ở đại tràng, buồng trứng, nội mạc

tử cung, vú và những ung thư khác của đường sinh dục

1.1.2.5 Một số yếu tố khác

Ngoài ra tuổi cao, tình trạng vô sinh, hội chứng buồng trứng đa nang,lạc nội mạc tử cung, hút thuốc lá, đặt dụng cụ tử cung, cũng là các yếu tố làmtăng nguy cơ UTBT Ngược lại một số yếu tố được biết đến làm giảm nguy cơmắc ung thư buồng trứng như tiền sử mang thai, cho con bú, sử dụng thuốctránh thai, thắt vòi trứng

1.1.2.6 Sàng lọc và tiên lượng

Về sàng lọc phát hiện sớm, một số tác giả khuyên dùng xét nghiệmđịnh lượng CA 125 và siêu âm bằng đầu dò âm đạo để sàng lọc phát hiện sớmUTBMBT Tuy nhiên cho tới nay phương pháp này tỏ ra không mấy hiệu quảtrong giảm tỷ lệ chết do UTBMBT

Mặc dù các UTBT có tiên lượng chung xấu, những tiến bộ trong chẩnđoán và điều trị trong những năm gần đây đã cải thiện đáng kể thời gian sốngcủa các bệnh nhân Tiên lượng sống thêm trên 5 năm giai đoạn I, II, III và IVlần lượt là: 73%, 45%, 31% và dưới 5%

1.1.3 Giải phẫu buồng trứng và liên quan

Hình 1.1: Giải phẫu và liên quan của buồng trứng (Nguồn: Trích Atlas - Giải phẫu người của Frank H Netter)

- Liên quan:

+ Mặt ngoài áp vào phúc mạc thành bên chậu hông trong hố buồngtrứng Hố này được giới hạn bởi động mạch chậu ngoài ở trên và động mạchchậu trong ở sau Rốn buồng trứng nằm ở mặt ngoài Mặt trong liên quan vớicác tua của phễu vòi tử cung và ruột non, bên phải còn liên quan với manhtràng và ruột thừa, bên trái liên quan đại tràng sigma

+ Đầu tử cung hướng về phía tử cung, là nơi bám của dây chằng riêngbuồng trứng Đầu vòi hướng về phía phễu vòi tử cung, là nơi bám của dâychằng treo buồng trứng

+ Bờ mạc treo buồng trứng hướng ra trước, có các mạc treo buồng trứngbám Bờ tự do hướng ra sau, có liên quan giống liên quan của mặt trong

+ Mạc treo buồng trứng là nếp phúc mạc nối lá sau dây chằng rộng với

bờ trước của buồng trứng

1.2 Chẩn đoán

1.2.1 Chẩn đoán lâm sàng

1.2.1.1 Triệu chứng cơ năng

+ Bệnh nhân có thể có những triệu chứng không đặc hiệu như đầy tức,bụng to lên, đau vùng hạ vị

+ Chảy máu âm đạo bất thường, các triệu chứng về dạ dày ruột và tiếtniệu cũng có thể xuất hiện

+ Các triệu chứng tiết niệu như tiểu tiện nhiều lần tiểu rắt

+ Các triệu chứng về tiêu hóa cũng có thể xuất hiện như ỉa chảy, táo bón.+ Tăng chu vi vòng bụng dẫn đến chán ăn, ăn nhanh no, khó tiêu, buồnnôn, nôn.

+ Mệt mỏi

+ Tự sờ thấy khối u vùng hạ vị, hạch bẹn, nách, thượng đòn

+ Khi bệnh di căn màng phổi gây tràn dịch màng phổi và các triệuchứng về hô hấp

- Trước một bệnh nhân nữ, có cảm giác chướng và khó chịu vùng bụngnên khám kỹ tiểu khung và thăm âm đạo và trực tràng UTBMBT thường tiếntriển âm thầm và không có dấu hiệu đặc trưng chính vì vậy phần lớn (hơn70%) khi được phát hiện thì bệnh đã ở giai đoạn III-IV

1.2.1.2 Khám lâm sàng

Thăm khám (bao gồm cả thăm âm đạo, trực tràng) có thể thấy:

- Buồng trứng to lên, sờ thấy được

- Khối u vùng chậu: thường chắc, có thể cố định, đôi khi kèm theo nhiềukhối nhỏ vùng túi cùng

- Cổ chướng là triệu chứng thường gặp

Cần khám toàn diện đánh giá hạch ngoại vi, tình trạng gan, thận, trựctràng, thiếu máu, suy kiệt v.v

1.2.2 Các xét nghiệm cận lâm sàng

1.2.2.1 Siêu âm

Khi sờ thấy khối u vùng khung chậu nên tiến hành kiểm tra bằng siêu

âm cho bệnh nhân Siêu âm với đầu dò âm đạo và siêu âm qua thành bụng cóthể phân biệt u buồng trứng với các khối u khác vùng chậu, hình thái khối u(nang, đặc, nhú…), kích thước khối u, tình trạng buồng trứng bên đối diện vàdịch cổ trướng

Siêu âm Doppler màu đánh giá được mạch máu của khối u, có thể pháthiện được những mạch máu tân sản bất thường gợi ý u lành hay ác.

Khi nghi ngờ UTBT nên làm thêm siêu âm đầu dò âm đạo Siêu âm đầu

dò âm đạo giúp nhìn rõ hơn cấu trúc buồng trứng, cải thiện khả năng phânbiệt lành tính ác tính

Nếu siêu âm nghi ngờ UTBT nên làm thêm các xét nghiệm chụp cắt lớp

vi tính hoặc chụp cộng hưởng từ vùng bụng tiểu khung

1.2.2.2 Xét nghiệm chất chỉ điểm khối u

- CA 125 (carcinoma antigen 125): Nồng độ CA 125 tăng cao ở hơn 80%các trường hợp UTBMBT, nhưng cũng có thể tăng trong một số tình trạnglành tính hoặc một số ung thư ngoài buồng trứng Là chất chỉ điểm U có vaitrò chính giúp hỗ trợ và theo dõi UTBMBT

- HE4 (Human epidemal secretory protein 4): Bổ xung cho CA 125 trongchẩn đoán và theo dõi UTBMBT

- CEA (Carcinoembryonic antigen) và CA 19-9 (Carbohydrate antigen19-9): Có thể sử dụng khi nghi ngờ khối u buồng trứng di căn từ đường tiêuhóa, hoặc khối u buồng trứng thể nhày nguyên phát

1.2.2.3 Chụp cắt lớp vi tính hoặc chụp cộng hưởng từ ổ bụng và vùng chậu

- Chụp cắt lớp vi tính (CT Scaner) cho phép quan sát được những khối u

> 1cm (nhưng không thấy được những tổn thương < 0,5cm), Chụp cắt lớp vitính đánh giá được mức độ lan rộng của khối u và tình trạng hạch với độ nhạykhoảng 51 - 95% Các hạch bạch huyết có đường kính ≥ 1cm trên phim đượccoi là hạch bất thường Hiệu quả phát hiện sự xâm nhập vào hạch của cắt lớp

vi tính thế hệ mới có độ nhạy là 80% - 90%, độ đặc hiệu 63% - 94% tuỳ từngnghiên cứu khác nhau

- Chụp cộng hưởng từ (Magnetic Resonance Imaging - MRI): là mộtphương pháp rất có giá trị trong kiểm tra vùng chậu, có thể đánh giá giai đoạnUTBT chính xác hơn Ưu điểm nổi bật của MRI là tương phản cao trong đánhgiá tổn thương mô mềm và hình ảnh đa bình diện, đánh giá mạch máu màkhông bị ảnh hưởng bởi bức xạ ion hoá.

1.2.2.4 Chụp X-quang ngực: Chụp XQ ngực thẳng nghiêng giúp đánh giá sơ

bộ có di căn phổi, tràn dịch màng phổi hay không Khi thấy tổn thương nghingờ có thể chụp Cắt lớp vi tính lồng ngực để kiểm tra thêm

1.2.2.5 Tế bào học dịch cổ chướng: Chọc hút, ly tâm dịch cổ chướng để tìm

tế bào ung thư

1.2.2.6 Soi ổ bụng: Khi còn nghi ngờ đối với khối u nhỏ Thủ thuật cần thực

hiện thận trọng, nếu không có thể làm vỡ khối u làm ảnh hưởng tới thời giansống của bệnh nhân Trong khi soi có thể tiến hành sinh thiết hoặc làm tế bàohọc các vị trí nghi ngờ để đánh giá chính xác giai đoạn

1.2.2.7 Nội soi tiêu hóa: Được chỉ định khi nghi ngờ tổn thương nguyên phát

từ ống tiêu hóa, đặc biệt khi tỷ lệ CA125/CEA <25

1.2.2.8 Phẫu thuật thăm dò: Giúp chẩn đoán xác định Nếu xác định là

UTBT có thể tiến hành phẫu thuật điều trị

1.2.2.9 Tế bào học: Dịch cổ chướng, dịch màng phổi có thể được chọc hút ly

tâm dịch tìm tế bào ung thư Có thể chọc hút tế bào u để chẩn đoán đối vớigiai đoạn muộn, bệnh không mổ được, tránh chọc hút đối với bệnh giai đoạnsớm do có thể làm vỡ nang gieo giắc tế bào u trong ổ bụng Các hạch ngoại vinếu sờ thấy cũng nên kiểm tra chọc hút bằng tế bào

1.2.2.10 Chẩn đoán mô bệnh học: Là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán UTBT

Hình 1.2: Hình ảnh đại thể khối u buồng trứng (Nguồn: Tumours of the ovary - WHO Classification, Retrieved, 15/8/2017)

Các thể mô bệnh học thường gặp của UTBMBT được đánh giá dựa trênphân loại của Tổ chức Y tế thế giới năm 2010 [17]:

- Các u thanh dịch ác tính (Malignant serous tumors)

- Các u nhày ác tính (Malignant mucinous tumors)

- Các u dạng nội mạc tử cung (Malignant endometrioid tumors)

- Các u tế bào sáng ác tính (Malignant clear cell tumors)

- Các u tế bào chuyển tiếp (Transitional-cell tumors)

- UTBM tế bào vảy (Squamous cell carcinoma)

- Các u biểu mô hỗn hợp (Mixed epithelial tumors)

- UTBM không biệt hoá (Undifferentiated carcinoma)

Các u thanh dịch ác tính có tỷ lệ khoảng 75% là thể mô bệnh họcthường gặp nhất trong các thể mô bệnh học của UTBMBT

Hình 1.3: Hình ảnh vi thể khối u thanh dịch ác tính buồng trứng (Nguồn: Tumours of the ovary - WHO Classification, Retrieved, 15/8/2017)

1.2.3 Chẩn đoán xác định

Dựa vào lâm sàng, chẩn đoán hình ảnh, chỉ điểm u tăng cao, đánh giátổn thương trong mổ, mô bệnh học, trong đó mô bệnh học là tiêu chuẩn vàngcho chẩn đoán xác định bệnh

1.2.4 Chẩn đoán phân biệt

1.2.4.1 Lao màng bụng

Một số thể của lao màng bụng có thể gây nhầm lẫm trong việc chẩnđoán ban đầu Như thể cổ chướng có thể nhầm lẫn với các khối u thanh dịchbuồng trứng, ngoài ra thể lao bã đậu hóa của lao phúc mạc có thể gây nhầmlẫn với các khối u trong ổ bụng Việc chẩn đoán phân biệt cần dựa vào soi ổbụng, sinh thiết và tế bào dịch ổ bụng nếu có dịch

1.2.4.2 Các khối u lành tính buồng trứng

U nang, u quái lành tính, phân biệt bước đầu dựa trên triệu chứng lâmsàng, cận lâm sàng như chẩn đoán hình ảnh, xét nghiệm sinh hóa, thậm chínếu cần phải làm sinh thiết tức thì trong mổ

1.2.4.3 Các khối u thuộc cơ quan lân cận

U xơ tử cung, u mạc treo, cần phân biệt tương tự như với các khối u lànhtính buồng trứng

1.2.4.4 Ung thư di căn buồng trứng

Ung thư di căn buồng trứng thường xuất phát, theo xuất độ giảm dần, từung thư đại tràng, ung thư vú, u lymphô, u carcinoid và ung thư dạ dày U dicăn theo đường tiếp cận như u vòi trứng, u tử cung, u đại tràng hay u sau phúcmạc U có thể di căn theo đường limphô, đường máu hay trong xoang bụng Uthường di căn xuống cả hai buồng trứng, với 80% u di căn xuất phát từ đạitràng-dạ dày

- U di căn từ đại tràng: Trong 3% các trường hợp u được phát hiện trước

khối u đại tràng Trên đại thể 2/3 u di căn xuống cả hai buồng trứng U đặc

hoặc có nang, với nhiều khối trắng vàng, xuất huyết.Trên vi thể u có dạng ungthư đại tràng nguyên phát U có thể có các bọc lót bởi tế bào chế tiết nhầy, cóchứa mô hoại tử và chất nhầy nhiều hơn carcinom tuyến bọc dịch nhầy củabuồng trứng

- U Krukenberg thường xảy ra ở phụ nữ 40 tuổi hay trẻ hơn.U có hìnhảnh tế bào tiết nhầy hình mặt nhẫn, nằm trong mô đệm sợi giầu tế bào Ungthư nguyên phát thường là ung thư dạ dày, trong 76% các trường hợp Ngoài racác ung thư đại tràng có thể có hình ảnh mô học tương tự Đại thể u ở haibuồng trứng trong 80% các trường hợp, u đặc, trắng, cứng, mặt cắt có thể cónang nhỏ hay những vùng hoại tử Vi thể các tế bào u rời rạc trong mô đệmvới bào tương nhiều, chế tiết nhầy, hoặc đôi khi sắp xếp thành dạng ống

- U di căn từ vú: 60% ung thư vú di căn đến hai buồng trứng Trên đạithể Có những nốt cứng, trắng xâm nhập buồng trứng Trên vi thể u có dạngtương tự như u nguyên phát Tế bào u hay sắp xếp theo hàng một

- U lymphô di căn: 18-40% phụ nữ chết vì u lymphô hay bệnh bạch cầu

có di căn tế bào lymphô vào buồng trứng Trên đại thể buồng trứng có vỏ baodầy lên, mặt cắt đồng nhất, màu hồng Vi thể mô buồng trứng bị thâm nhậpbởi u lymphô dạng lan tỏa Tiên lượng u rất xấu

1.2.5 Chẩn đoán giai đoạn

Chẩn đoán giai đoạn bệnh dựa trên xếp loại của Liên đoàn sản phụkhoa quốc tế (FIGO), đồng thuận bới Uỷ ban liên kết chống ung thư Mỹ(AJCC) và Hiệp hội phòng chống ung thư quốc tế (UICC), được chỉnh sửa vàcập nhật tháng 1/2014

Giai đoạn I: U còn khu trú ở buồng trứng

Giai đoạn IA: U giới hạn ở một buồng trứng, vỏ nguyên vẹn không có u

trên bề mặt buồng trứng, tế bào dịch cổ chướng, dịch rửa ổbụng âm tính

Giai đoạn IB: U giới hạn ở hai bên buồng trứng, vỏ nguyên vẹn không

có u trên bề mặt buồng trứng, tế bào dịch cổ chướng, dịchrửa ổ bụng âm tính

Giai đoạn IC: U giới hạn ở một hoặc cả hai buồng trứng nhưng có một

trong những yếu tố sauGiai đoạn IC1: Vỡ khối u trong phẫu thuật

Giai đoạn IC2 Vỡ khối u trước phẫu thuật hoặc có khối u trên bề mặt

buồng trứngGiai đoạn IC3 Có tế bào ác tính ở dịch màng bụng hoặc dịch rửa ổ bụngGiai đoạn II: U phát triển ở một hoặc hai bên buồng trứng có lan tràn

vào khung chậu (dưới giới hạn của tiểu khung) hoặc khối

u lan tràn phúc mạc

Giai đoạn IIA: U xâm lấn và/hoặc di căn tới tử cung và/hoặc vòi trứng

nhưng tế bào dịch cổ chướng, dịch rửa ổ bụng âm tính

Giai đoạn IIB: U xâm lấn tới tổ chức khác trong khung chậu nhưng tế bào

dịch cổ chướng, dịch rửa ổ bụng âm tính

Giai đoạn III: U có ở một hoặc hai bên buồng trứng nhưng khối u bắt

đầu di căn ra ngoài phúc mạc với tế bào học hoặc giảiphẫu bệnh khẳng định có lan tràn đến phúc mạc ngoài tiểukhung và/hoặc di căn hạch sau phúc mạc

Giai đoạn IIIA1: Chỉ có hạch sau phúc mạc dương tính (Tế bào học hoặc

giải phẫu bệnh chứng minh)Giai đoạn IIIA1(i): Đường kính lớn nhất của hạch di căn < 10mm

Giai đoạn IIIA1(ii): Đường kính lớn nhất của hạch di căn > 10mm

Giai đoạn IIIA2: Di căn vi thể phúc mạc ngoài tiểu khung (trên giới hạn của

tiểu khung) cùng với hoặc không có hạch sau phúc mạcdương tính

Giai đoạn IIIB: Di căn đại thể ở phúc mạc ngoài tiểu khung ngoài tiểu

khung, đường kính lớn nhất ≤ 2cm Cùng với hoặc không

có hạch sau phúc mạc dương tính

Giai đoạn IIIC: Di căn đại thể ở phúc mạc ngoài tiểu khung ngoài tiểu

khung, đường kính lớn nhất ≤ 2cm Cùng với hoặc không

có hạch sau phúc mạc dương tính (bao gồm khối u lan tới

vỏ của gan và lách, chưa lan đến nhu mô các cơ quan này).Giai đoạn IV: Di căn xa trừ di căn phúc mạc

Giai đoạn IVA: Tràn dịch màng phổi với tế bào học dương tính

Giai đoạn IVB: Di căn tới nhu mô và cơ quan ngoài ổ bụng (bao gồm hạch

bẹn và hạch ngoài ổ bụng)

1.3 Các phương pháp điều trị UTBMBT

1.3.1 Điều trị bệnh mới chẩn đoán

1.3.1.1 Điều trị bệnh giai đoạn I, II

- Đối với giai đoạn IA, IB, mô bệnh học loại biệt hoá tốt hoặc trung bìnhphẫu thuật là đủ Các trường hợp còn lại cần điều trị tiếp bằng hoá trị

- Nếu bệnh nhân có nhu cầu sinh con, giai đoạn IA, IC, mô học độ I cóthể xem xét chỉ cắt bên phần phụ (vòi- buồng trứng) tổn thương

- Phẫu thuật kiểm tra lại sau điều trị (second-look) nay ít dùng

* Hoá trị

- Hóa trị bổ trợ cho bệnh nhân UTBMBT được áp dụng cho hầu hết cácbệnh nhân ở giai đoạn từ IC trở đi, bệnh nhân có thể mô bệnh học là ung thưbiểu mô tế bào sáng hoặc có độ mô học cao (độ 3) ở tất cả các giai đoạn Việc

áp dụng hóa trị bổ trợ cho bệnh nhân giai đoạn IA, IB có độ mô học 2 còn làvấn đề đang tranh cãi

- Thời gian bắt đầu hóa trị nói chung nên bắt đầu điều trị bổ trợ càngsớm càng tốt, thông thường từ 2-4 tuần sau phẫu thuật

- Hóa trị đường tĩnh mạch: Phác đồ hóa chất bổ trợ paclitaxel kết hợpcarboplatin hiện nay được coi là phác đồ chuẩn trong điều trị bước 1 Bệnhnhân được điều trị bổ trợ 6 chu kỳ Đối với bệnh nhân ở giai đoạn sớm, nếubệnh nhân dung nạp kém với hóa chất có thể điều trị ít hơn 6 chu kỳ nhưng tốithiểu 3 chu kỳ.

- Hóa trị ổ bụng: Sử dụng hóa chất truyền ổ bụng ở bệnh nhân giai đoạnsớm đang được nghiên cứu Hiện tại đã có khuyến cáo điều trị hóa chất ổbụng làm tăng thời gian sống thêm đối với bệnh nhân được phẫu thuật tối ưu(tổn thương còn lại dưới 1mm) Tuy nhiên hóa trị ổ bụng khó thực hiện, nhiềubiến chứng cần được đánh giá và thực hiện ở cơ sở y tế chuyên khoa

- Hóa trị duy trì: Hiện tại không có chứng cứ khuyến cáo điều trị hóachất duy trì (paclitaxel) sau điều trị bổ trợ paclitaxel kết hợp carboplatin ởbệnh nhân UTBMBT giai đoạn sớm

1.3.1.2 Điều trị bệnh giai đoạn III

* Phẫu thuật

- Phẫu thuật lại lấy gọn u hoặc công phá u tuỳ theo mức độ lan rộng của

u, thể trạng bệnh nhân Sau đó điều trị hoá chất bổ trợ cho bệnh nhân

* Điều trị hóa chất bổ trợ cho bệnh nhân ung thư buồng trứng giai đoạn III

- Có hai phương thức điều trị hóa chất bổ trợ ở bệnh nhân giai đoạn này

đó là hóa chất tĩnh mạch hoặc kết hợp hóa chất tĩnh mạch và hóa chất ổ bụng.Hóa chất bổ trợ phác đồ paclitaxel kết hợp carboplatin đường tĩnh mạch 6-8chu kỳ được ưu tiên sử dụng Hóa chất ổ bụng chỉ được áp dụng trong trườnghợp phẫu thuật được tối ưu còn lại tổn thương sau phẫu thuật dưới 1mm Hiệntại hóa chất ổ bụng chỉ khuyến cáo thực hiện ở các cơ sở điều trị lớn liên quanđến kỹ thuật áp dụng, theo dõi và điều trị các biến chứng của phương phápđiều trị này

- Vai trò của phối hợp bevacizumab với phác đồ hóa chất chuẩnpaclitaxel - carboplatin trong điều trị bổ trợ bệnh nhân giai đoạn muộn đãđược nghiên cứu trong một số thử nghiệm lâm sàng sống thêm không tiếntriển được cải thiện có ý nghĩa thống kê Tuy nhiên thời gian sống thêm toàn

bộ khác biệt chưa có ý nghĩa thống kê

- Điều trị duy trì sau 6-8 đợt điều trị với phác đồ chuẩn hiện tại cũngchưa được khuyến cáo chắc chắn do việc điều trị duy trì không cải thiện đượcthời gian sống thêm, chi phí cao và liên quan đến độc tính của hóa trị Chỉđịnh theo từng cá thể

- Một số phác đồ hóa trị bước 1 , , ,

+ Paclitaxel/ Carboplatin:

Paclitaxel 175mg/m2 (TM) truyền trong 3h ngày 1, sau đó

Carboplatin AUC = 5 - 7 (TM) ngày 1 Chu kỳ 3 tuần

+ Phác đồ phối hợp hóa chất tĩnh mạch và hóa chất ổ bụng

Paclitaxel 135mg/m2 (TM) truyền trong 3h hoặc 24h ngày 1

Cisplatin 75-100mg/m2 truyền ổ bụng ngày 2

Paclitaxel 60mg/m2 truyền ổ bụng ngày 8 Chu kỳ 21 ngày x 6 chu kỳ

1.3.1.3 Điều trị bệnh giai đoạn IV

Tuỳ tình huống cụ thể, có thể lựa chọn các phương pháp điều trị:

- Hóa trị có thể được sử dụng trong giai đoạn này, sau đó xem xét khả

năng phẫu thuật Phác đồ hóa trị tương tự như trong điều trị bổ trợ, việc điều

trị hóa chất bổ trợ trước nếu có đáp ứng sẽ tạo điều kiện thuận lợi hơn chophẫu thuật về sau Không thấy lợi ích sống thêm so với phẫu thuật trước sau

đó hóa trị bổ trợ Hóa trị bổ trợ trước thường được áp dụng 3-4 đợt, khi phẫuthuật viên đánh giá có thể phẫu thuật được nên tiến hành phẫu thuật sau đóhóa trị tiếp theo sau

- Nếu không phẫu thuật triệt căn được, có thể phẫu thuật tạm bợ: Giảiphóng tắc ruột, dẫn lưu niệu quản ra da trong trường hợp xâm lấn chèn épniệu quản v.v

- Xạ trị cũng giúp ích giảm bớt triệu chứng trong một số trường hợp

- Các biện pháp khác: Điều trị thuốc nhắm trúng đích, thử nghiệm thuốcmới là các lựa chọn khác

1.3.2 Điều trị bệnh giai đoạn tái phát

Hóa trị và phẫu trị đóng vai trò quan trọng trong điều trị bệnh tái phát,

trong đó các phương pháp điều trị toàn thân đóng vai trò quan trọng

1.3.2.1 Phẫu trị

- Nếu không phẫu thuật triệt căn được, có thể phẫu thuật tạm bợ: Giảiphóng tắc ruột, dẫn lưu niệu quản ra da v.v

- Phẫu thuật lại lấy gọn u hoặc công phá u tuỳ theo mức độ lan rộng của

u, di căn xa hay không, thể trạng bệnh nhân Sau đó điều trị hoá chất tùy theo

cá thể bệnh nhân

1.3.2.2 Xạ trị

- Đồng vị phóng xạ P32 bơm màng bụng có thể được áp dụng trong một

số trường hợp, chủ yếu đóng vai trò điều trị triệu chứng

- Xạ trị toàn ổ bụng, khung chậu chủ yếu được áp dụng trong điều trịtriệu chứng

1.3.2.3 Hóa trị

* Nhóm UTBMBT nhạy platin

Bệnh nhân UTBMBT có thời gian tái phát trong vòng 6 tháng sau phác

đồ hóa trị ban đầu có platin được xếp vào nhóm kháng platin tái phát từ 6tháng trở lên tính từ thời điểm kết thúc với phác đồ hóa trị ban đầu có platinđược xếp vào nhóm còn nhạy cảm với platin Trong điều trị ung thư biểu môbuồng trứng tái phát thuộc nhóm nhạy cảm với platin thì phác đồ hóa trị cóplatin hiện là điều trị chuẩn Nhưng trong một số trường hợp bệnh nhân khôngthể dung nạp với phác đồ có platin thì có thể chuyển sang điều trị các phác đồđơn hóa trị ít độc tính hơn Nhìn chung trên lâm sàng lựa chọn phác đồ hóa trịtrong giai đoạn tái phát dựa trên cá thể bệnh nhân Thêm bevacizumab giúplàm tăng thời gian sống thêm không tiến triển

- Một số phác đồ hóa trị UTBMBT tái phát nhạy platin , ,

* Hóa trị UTBMBT kháng platin

Nguyên tắc chung: Trường hợp ung thư kháng với điều trị phác đồ có

platin nhìn chung có tiên lượng xấu Các phác đồ điều trị cho thời gian đápứng không dài, mục tiêu điều trị trong giai đoạn này chủ yếu làm chậm sựphát triển của bệnh đồng thời hạn chế độc tính của hóa trị Các phác đồ đơn trị

được nghiên cứu chứng minh cho hiệu quả nhất định và giảm được độc tính

so với các phác đồ đa hóa trị, trong đó không có sự khác biệt về thời giansống thêm toàn bộ trong một số nghiên cứu so sánh đơn hóa trị và đa hóa trịtrong ung thư buồng trứng tái phát Các điều trị được lựa chọn tiếp theothường sử dụng phác đồ đơn trị tuần tự Theo một nghiên cứu tổng hợpLorusso D và cộng sự được đăng tải trên tạp chí Annals of Oncology 17 –

2006, cho thấy một số phác đồ đơn hóa trị có lợi ích trên lâm sàng

Bảng 1.1 Kết quả điều trị một số phác đồ đơn hóa trị trong UTBMBT tái phát

(%)

Thời gian sống thêm không tiến triển (tuần)

Thời gian sống thêm toàn bộ (tuần)

1.4 Một số nghiên cứu về vai trò của gemcitabin đơn trị trong UTBMBT.

Gemcitabin (2', 2'-difluorodeoxycytidine) là một nucleoside tương tựtổng hợp của cytidine, đã được chứng minh là một thuốc có hiệu quả vớinhiều loại ung thư khác nhau, như ung thư phổi không tế bào nhỏ, tuyến tụy,

sinh dục và ung thư vú Như mô tả trong công trình tiên phong của Plunkett,gemcitabin là một thuốc được ủng hộ sử dụng Gemcitabin được chuyển hóathành diphosphate gemcitabin và triphosphate, khi liên kết vào chuỗi DNA cóthể chấm dứt chuỗi bằng cách ức chế hoạt động DNA polymerase Do đó, các

tế bào khối u bị tác động trong giai đoạn G1 của chu kỳ tế bào Các chấtchuyển hóa gemcitabin triphosphate cũng có thể được gắn vào RNA, từ đó cóthể ức chế sản xuất RNA [33],

Sử dụng lâm sàng của gemcitabin cho bệnh ung thư buồng trứng lầnđầu tiên được báo cáo trong năm 1994 bởi Lund B và CS Trong báo cáogemcitabin (800mg/m2) đã được sử dụng cho những bệnh nhân bị UTBT táiphát, truyền tĩnh mạch, ngày 1-8-15 CK 28 ngày Đáp ứng một phần đã đượcquan sát ở 8 trong số 42 bệnh nhân (19%) Bây trong số tám người đáp ứng cókháng với phác đồ hóa trị đầu tiên có platin Thời gian sống thêm không tiếntriển là 2,8 tháng, và trung vị thời gian sống thêm toàn bộ là 6,2 tháng Giảmbạch cầu và giảm tiểu cầu là những độc tính chính gặp phải trong quá trìnhđiều trị, nhìn chung độc tính huyết học là nhẹ và có thể chấp nhận được

Matsuo K và CS đã tiến hành tổng hợp các nghiên cứu lâm sàng đượccông bố giữa tháng 1 năm 2005 và tháng 3 năm 2010, phân tích một cách hệthống các thuốc đang được sử dụng cho các bệnh ung thư buồng trứng khángplatin Tác giả nhận thấy rằng gemcitabin là loại thuốc phổ biến nhất được sửdụng trong các thử nghiệm lâm sàng báo cáo tỷ lệ đáp ứng cao Liệu phápđiều trị có gemcitabin cho tỷ lệ đáp ứng trung bình 27,2%, với thời gian sốngkhông tiến triển (hơn 4,1 tháng) Trước đó báo cáo tổng hợp của Lorusso D

và cộng sự trên 12 nghiên cứu, tổng số 411 bệnh nhân điều trị gemcitabin sautái phát di căn cho thấy tỷ lệ đáp ứng có thể từ 14 đến 22% tính trung bìnhkhoảng 16,5% (Bảng 1.2)

Bảng 1.2 Một số nghiên cứu đơn hóa trị gemcitabin trong UTBMBT tái phát

Thời gian tiến triển

(tháng)

Thời gian sống thêm toàn bộ

Phác đồ đơn hóa trị gemcitabin đã được nhiều nghiên cứu chứng minh

có hiệu quả và hiệu quả cũng tương đương với một số phác đồ đơn hóa trịkhác Mutch D.G và cộng sự đã nghiên trên 195 bệnh nhân chia 2 nhóm sođiều trị gemcitabin (n=99) và liposomal doxorubicin(n=96) cho thấy kết quảkhông khác biệt có ý nghĩa thống kê (thời gian sống thêm không tiến triển:3,6 và 3,1 tháng Sống thêm toàn bộ: 12,7 và 13,5 tháng Đáp ứng toàn bộ: 9,2

và 11,7%)

Một số nghiên cứu của các tác giả trên thế giới cho thấy với liều điều trị

từ 800 - 1250mg/m2, gemcitabin có tác dụng trên những bệnh nhân ung thưbuồng trứng đã được điều trị với phác đồ có platin +/- paclitaxel trước đó , , , ,, Có hai nghiên cứu của tác giả Markman và Agostino 100% bệnh nhân khituyển vào nghiên cứu có đặc điểm đã kháng thuốc platin, liều điều trị1000mg/m2 được áp dụng trong cả hai nghiên cứu cho thấy tỷ lệ đáp ứngtương tự như một số nghiên cứu khác ,

Bảng 1.3 Một số kết quả nghiên cứu và liều điều trị của gemcitabin

Lund N=50

Shapiro N=38

VonMinckwitz N=40

Friedlander N=38

Markman N=51

Agostino D N=50

1.5 Đặc điểm thuốc nghiên cứu

1.5.1 Tên thuốc nghiên cứu

- Gemcitabin có tên quốc tế chung là: 2'-deoxy-2', 2'difluorocytidinemonohydrochloride (dFdC)

- Phân nhóm điều trị: Tương tự pyrimidine

- ATC code: L01BC05

Hình 1.4: Hình ảnh một số thuốc biệt dược dùng trong nghiên cứu

1.5.2 Cơ chế tác dụng

Gemcitabin (dFdC) là một chất chống chuyển hóa pyrimidin, được

chuyển hóa trong tế bào bởi nuleoside kinase thành dạng diphosphate (dFdCDP)

và triphosphate (dFdCTP) nucleoside có hoạt tính Tác dụng gây độc tế bào củaGemcitabin là do ức chế tổng hợp DNA của hai cơ chế hoạt động của dFdCDP

và dFdCTP Đầu tiên, dFdCDP ức chế reductase ribonucleotide, là men duy nhấtxúc tác phản ứng tạo ra triphosphate deoxynucleoside (dCTP) để tổng hợp DNA

Ức chế enzym này sẽ làm giảm nồng độ deoxynucleosides nói chung và đặc biệt

là dCTP Thứ hai, dFdCTP cạnh tranh với dCTP để gắn vào DNA Tương tự mộtlượng nhỏ gemcitabin cũng có thể được gắn vào RNA Vì vậy, giảm nồng độ nộibào của dCTP làm cho việc gắn dFdCTP và DNA dễ dàng hơn DNA Polimeraseepsilon không có khả năng loại bỏ gemcitabin và sửa chữa các sợi DNA pháttriển Sau khi gemcitabin được gắn vào DNA, thì một nucleotide nữa gắn thêmvào chuỗi DNA phát triển Sau khi gắn nucleotide này sự tổng hợp DNA bị ứcchế hoàn toàn Sau khi gắn vào DNA, gemcitabin thúc đẩy quá trình chết theochương trình

1.5.3 Chỉ định điều trị

Gemcitabin là một hóa chất được chỉ định trong nhiều loại ung thư,gemcitabin được sử dụng phối hợp với các thuốc hóa trị khác hoặc dùng đơn

trị tùy theo loại ung thư, giai đoạn bệnh và thể trạng bệnh nhân Gemcitabin

đã được chứng minh có hiệu quả tốt trong một số loại ung thư:

- Ung thư biểu mô buồng trứng tiến triển tại chỗ hoặc di căn

- Ung thư bàng quang tiến triển tại chỗ hoặc di căn

- Ung thư phổi không tế bào nhỏ tiến triển tại chỗ hoặc di căn

- Ung thư biểu mô tuyến tụy tại chỗ hoặc di căn

- Ung thư vú tái phát di căn

1.5.4 Liều lượng và cách sử dụng

Trong nghiên cứu gemcitabin được dùng đơn trị với liều 1000mg/m2truyền tĩnh mạch vào ngày 1, ngày 8 và ngày 15

Gemcitabin được sử dụng kỹ thuật vô trùng trong quá trình hoàn nguyên

và pha loãng trong dung dịch Nacl 0,9% (không có chất bảo quản), truyềntĩnh mạch trong vòng 30 phút Do cân nhắc về khả năng hòa tan, nồng độ tối

đa cho gemcitabin khi hoàn nguyên là 40mg/ml gemcitabin được khuyến cáotuyệt đối không pha truyền trong dung dịch khác

1.5.5 Chống chỉ định

- Nhạy cảm với gemcitabin hay bất kỳ thành phần nào của thuốc

- Số lượng bạch cầu hạt < 1500/mm3 hay nhiễm trùng nặng hiện tại haytrong vòng 2 tuần gần đây

- Tiểu cầu < 100.000/mm3

- Suy chức năng gan, thận nặng

- Khi dùng kết hợp với tiêm vắc-xin ngừa bệnh sốt vàng và các vắc-xinlàm giảm độc lực khác

- Chống chỉ định dùng đường nội tủy

- Phụ nữ có thai, cho con bú

- Trẻ em dưới 18 tuổi do không đủ dữ liệu về hiệu lực và độ an toàn

1.5.6 Lưu ý khi dùng thuốc

- Gemcitabin cần được chỉ định bởi những bác sĩ có kinh nghiệm vềviệc dùng thuốc hoá trị

- Khi xảy ra tình trạng thoát ven sẽ gây kích ứng, nên theo dõi sát bệnhnhân và tiếp tục truyền hóa chất bằng đường ven khác.

- Cần theo dõi xét nghiệm công thức máu trước mỗi đợt điều trị và điềuchỉnh liều tuỳ theo kết quả công thức máu:

+ Nếu số lượng bạch cầu hạt < 1500/mm3 và/hoặc tiểu cầu <100.000/mm3, cần hoãn dùng thuốc cho đến khi trở về bình thường

+ Cần khảo sát kỹ nếu bệnh nhân có những triệu chứng và dấu hiệulâm sàng gợi ý nhiễm trùng

- Cần lưu ý khi sử dụng những bệnh nhân:

+ Có tiền sử thiếu máu cơ tim, chức năng tim kém

+ Chỉ số hoạt động cơ thể thấp

+ Gemcitabin không nên dùng đồng thời với xạ trị

+ Thuốc này chống chỉ định đặc biệt khi dùng chung với vắc-xin ngừabệnh sốt vàng hay những vắc-xin làm suy giảm độc lực khác

+ Thận trọng với bệnh nhân suy gan, thận

1.5.7 Tương tác thuốc

Các nghiên cứu tương tác thuốc chuyên biệt chưa được thực hiện đầy

đủ, mặc dù vậy gemcitabin cần tránh tương tác với một số yếu tố:

Xạ trị: Sử dụng đồng thời (dùng cùng lúc hoặc cách nhau 7 ngày) Độctính do liệu pháp đa trị liệu này phụ thuộc vào nhiều yếu tố khác nhau, baogồm cả liều gencitabin , tần suất sử dụng gemcitabin, liều xạ trị, kyc thuật xạtrị, các mô đích và khối lượng mục tiêu Sử dụng không đồng thời (dùng cáchnhau > 7 ngày) phân tích dữ liệu không thấy tăng độc tính khi sử dụng 2phương pháp cách xa trên 7 ngày Dữ liệu nghiên cứu cho thấy gemcitabin cóthể được bắt đầu sau khi ảnh hưởng cấp tính của xạ trị đã được giải quyếthoặc ít nhất là một tuần sau xạ trị

Tương tác khác: Bệnh sốt vàng và văc xin giảm độc lực khác khôngđược khuyến cáo do nguy cơ toàn than có thể gây tử vong, bệnh tật, đặc biệt

là ở những bệnh nhân suy giảm miễn dịch

1.5.8 Tác dụng không mong muốn

- Rất thường gặp: Thiếu máu, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, khó thở,nôn, buồn nôn, phát ban do dị ứng da thường kết hợp với ngứa, rụng tóc, tăngmen gan và phosphatase kiềm, tiểu máu, protein niệu nhẹ, triệu chứng giốngcúm phổ biến nhất là sốt, đau đầu ớn lạnh đau cơ, suy nhược, chán ăn, ho,viêm mũi, mệt mỏi, đổ mồ hôi và khó ngủ cũng đã được báo cáo, phù, phùngoại biên, bao gồm phù mặt, phù có thể hồi phục sau khi ngừng điều trị

- Thường gặp: Sốt giảm bạch cầu, chán ăn đau đầu, mất ngủ buồn ngủ,

ho, viêm mũi, tiêu chảy, táo bón, viêm loét miệng, ngứa, ra mồ hôi, đau lưng,đau cơ, sốt, suy nhược, ớn lạnh

- Ít gặp: Viêm phổi mô kẽ, co thắt phế quản

- Hiếm gặp: Nhồi máu cơ tim, hạ huyết áp, tăng gamma glutamyltransferase, loét, phản ứng tại chỗ tiêm truyền

- Rất hiếm gặp: Tăng tiểu cầu, phản ứng phản vệ, tróc da và lột da nặng

1.5.9 Quá liều

Không có thuốc giải độc với quá liều gemcitabin Liều cao đến5700mg/m2 đã được truyền tĩnh mạch trong 30 phút mỗi 2 tuần với độc tínhchấp nhận được trên lâm sang Trong trường hợp nghi ngờ quá liều nên theodõi sát số lượng tế bào máu và điều trị hỗ trợ theo bệnh cảnh lâm sàng

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG, PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Bệnh nhân ung thư biểu mô buồng trứng tái phát di căn đã kháng vớithuốc Platin, được điều trị bằng phác đồ đơn hóa trị gemcitabin tại bệnh viện

K Trung ương từ tháng 8/2014 đến tháng 7/2017

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn

- Bệnh nhân có chẩn đoán mô bệnh học ung thư biểu mô buồng trứng tạiBệnh viện K

- Chẩn đoán xác định ung thư tái phát di căn dựa vào chẩn đoán hình ảnhhoặc mô bệnh học hoặc tế bào học

- Kháng với điều trị phác đồ hóa chất có platin

- Chức năng gan thận, tuỷ xương bình thường

- Có hồ sơ ghi nhận thông tin đầy đủ

- Phải có các tổn thương đích để đánh giá đáp ứng

- Bệnh nhân được điều trị bằng phác đồ gemcitabin đơn trị vào ngày 1,ngày 8 và ngày 15, chu kì 28 ngày

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Bệnh nhân vi phạm một trong những tiêu chuẩn lựa chọn ở trên

- Bệnh nhân mắc các bệnh mãn tính khác có nguy cơ tử vong trong thờigian gần

- Bệnh nhân sử dụng kết hợp các loại thuốc khác (như thuốc điều trịnhắm trúng đích)

- Bệnh nhân mắc ung thư thứ 2

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

- Phương pháp nghiên cứu: Mô tả hồi cứu kết hợp tiến cứu

- Công thức tính cỡ mẫu cho việc ước tính một tỷ lệ:

2

2 2 /

d

q p Z

2.2.3.1 Thu thập thông tin hành chính và thông tin chuyên môn trước điều trị

- Thông tin chung:

- Chỉ số toàn trạng theo ECOG

4: Bệnh nhân nằm liệt giường

5: Bệnh nhân tử vong

- Các triệu chứng lâm sàng:

+ Triệu chứng cơ năng:

 Triệu chứng hô hấp: ho, khó thở…

 Triệu chứng do chèn ép xâm lấn: tức ngực, tức bụng…

 Các triệu chứng khác: đau đầu, đau xương…

+ Triệu chứng toàn thân: Thiếu máu, mệt mỏi, gầy sút cân, sốt

+ Triệu chứng thực thể:

 Đặc điểm số lượng hạch ngoại vi

 Khám hô hấp: phát hiện tình trạng bệnh lý của phổi, dịch màng phổi

 Khám tim mạch: phát hiện các bệnh lý của tim

 Khám bụng: phát hiện cổ chướng, gan lách to, các khối bất thường

- Hóa chất sử dụng trong nghiên cứu đảm bảo chất lượng, được cung cấphoàn toàn từ khoa Dược của Bệnh viện K.

- Các bệnh nhân đủ tiêu chuẩn được điều trị theo phác đồ trên (tuân thủđầy đủ quy trình truyền hóa chất); sau mỗi đợt điều trị bệnh nhân sẽ đượckhám lại để đánh giá lâm sàng, cận lâm sàng, đáp ứng với điều trị để có thểđiều chỉnh liều thuốc cho thích hợp Các bệnh nhân trong nghiên cứu đượcdùng các thuốc hỗ trợ khi sử dụng hóa chất (thuốc chống nôn, chống sốctrước và sau truyền)

- Tất cả các bệnh nhân trong nghiên cứu sau 2-3 đợt đều được đánh giáđáp ứng, nếu có đáp ứng sẽ tiếp tục điều trị tiếp mỗi 2-3 đợt đánh giá lại, hoặcnếu bệnh tiến triển sẽ chuyển sang phác đồ khác hoặc chăm sóc triệu chứng

- Các bệnh nhân khi có dấu hiệu bệnh tiến triển đều được ghi nhân thờigian bệnh tiến triển

- Xử trí các tình huống gặp trong quá trình điều trị: như hạ bạch cầu, tiểucầu nhiễm khuẩn, suy giảm chức năng gan, thận sẽ được xử trí kịp thời và chỉtruyền hoá chất tiếp khi các chỉ số trở về mức độ cho phép

- Với bệnh nhân UTBMBT di căn xương phối hợp điều trị với thuốcchống hủy xương

2.2.4 Thời gian và địa điểm

- Nghiên cứu được thực hiện từ tháng 8/2014 (thời gian bệnh nhân đầu

tiên bắt đầu điều trị) đến tháng 7/2017 (thời gian kết thúc theo dõi)

- Địa điểm: Tại Bệnh viện K

2.3 Các chỉ tiêu nghiên cứu

2.3.1 Các thông tin về chẩn đoán và điều trị ban đầu

- Hành chính: Họ tên, tuổi, địa chỉ, điện thoại

- Bệnh sử:

+ Giải phẫu bệnh, độ mô học

+ Giai đoạn bệnh: giai đoạn FIGO

+ Các phương pháp điều trị ban đầu

2.3.2 Các thông tin giai đoạn tái phát, di căn

+ Ghi nhận vị trí, kích thước tổn thương di căn trước điều trị và saumỗi 3 đợt, đánh giá đáp ứng ngay khi phát hiện đấu hiệu bệnh tiến triển + Hỏi bệnh sử, khám lâm sàng, xét nghiệm công thức máu, sinhhóa trước mỗi đợt điều trị

+ Xét nghiệm chẩn đoán hình ảnh, chất chỉ điểm u CA125 trước vàsau mỗi 3 đợt điều trị

2.3.3 Đánh giá đáp ứng điều trị

* Các thời điểm đánh giá:

- Đánh giá đáp ứng cơ năng, toàn thân, thực thể, xét nghiệm sau mỗi 3chu kỳ hoá chất, hoặc thời điểm bệnh có dấu hiệu tiến triển

- Đánh giá sống thêm không tiến triển tại thời điểm dừng nghiên cứu(30/7/2017)

- Nhận xét một số tác dụng không mong muốn trong, sau điều trị và tạithời điểm dừng nghiên cứu

* Thông tin đánh giá:

- Dựa vào các thông tin thu được về lâm sàng và cận lâm sàng (tình trạngtoàn thân, u, hạch dựa trên khám lâm sàng, các xét nghiệm cận lâm sàng và sosánh với các thông tin trước điều trị)

- Các thông tin trong các lần tái khám và thông tin cuối cùng trước khidừng thời điểm nghiên cứu.

* Đánh giá đáp ứng với hóa trị:

- Đáp ứng cơ năng: So sánh sự thay đổi các triệu chứng cơ năng trước vàsau điều trị

- Chỉ số toàn trạng trước và sau điều trị

- Chỉ số các chất chỉ điểm khối u trước và sau điều trị

- Đánh giá đáp ứng thực thể: Dựa trên các phương tiện chẩn đoán hìnhảnh, đánh giá theo tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng khối u đặc (RECIST-Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) (phần phụ lục) , ,

2.3.4 Đánh giá thời gian đến khi bệnh tiến triển: Ghi nhận các thời điểm có

bằng chứng bệnh tiến triển

2.3.5 Đánh giá tác dụng không mong muốn của phác đồ.

- Phân độ tác dụng phụ không mong muốn dựa theo tiêu chuẩn củaCTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) phiên bản 4.03năm 2009 (phần phụ lục)

2.3.6 Theo dõi trong và sau điều trị.

- Tất cả các bệnh nhân đều được theo dõi đến khi kết thúc liệu trình điềutrị với gemcitabin

- Theo dõi các độc tính cấp tính: Vào các tuần của liệu trình điều trị bằngkhám lâm sàng, các xét nghiệm sau từng đợt điều trị theo các tiêu chuẩn chẩnđoán của CTCAE

- Theo dõi đáp ứng ngay sau kết thúc liệu trình điều trị bằng khám lâmsàng, siêu âm, chụp cắt lớp vi tính, chụp cộng hưởng từ để so sánh trước vàsau điều trị

2.3.7 Phương pháp quản lý, thống kê và xử lý số liệu.

- Nhập liệu và xử lý số liệu dựa vào phần mềm SPSS 16.0

- Các thuật toán thống kê:

+ Mô tả: trung bình, độ lệch chuẩn, giá trị max, min

+ Kiểm định so sánh:

Đối với biến định tính: Sử dụng test so sánh χ2, các so sánh có ý nghĩathống kê với p < 0,05 Trong trường hợp mẫu nhỏ hơn 5 thì sử dụng test χ2 cóhiệu chỉnh Fisher.

2.3.9 Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu

- Phác đồ gemcitabin đã được nhiều thử nghiệm, nghiên cứu trên thế giớicho thấy có hiệu quả trên các bệnh nhân UTBMBT ,

- Phác đồ điều trị này đã được các bệnh viện chuyên ngành ung bướuđầu ngành trong nước sử dụng và được sự đồng ý của Hội đồng y đức Bệnhviện K trung ương

- Nguy cơ lớn nhất có thể gặp phải khi tham gia nghiên cứu này là các độctính cấp tính khi truyền hóa chất Để đảm bảo tính an toàn các bệnh nhân đượctheo dõi sát, kịp thời giải quyết các vấn đề nảy sinh trong quá trình điều trị

- Việc nghiên cứu áp dụng hoá trị gemcitabin trong điều trị UTBMBT táiphát có kháng với platin với mong muốn cải thiện tỷ lệ kiểm soát bệnh, tỷ lệkiểm soát tại chỗ cũng như kéo dài thời gian sống thêm không tiến triển vànâng cao chất lượng sống Nghiên cứu này là hoàn toàn nhằm mục đích nângcao chất lượng điều trị cho người bệnh, không nhằm mục đích nào khác

SƠ ĐỒ NGHIÊN CỨU

Xuất hiện tái phát kháng platin

Đối tượng nghiên cứu

Điều trị hóa chất phác đồ gemcitabin đơn trị

phụ

Đủ tiêu chuẩn nghiên cứu

Thu thập các thông tin bệnh

Thu thập thông tin

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Nhóm tuổi <50 tuổi, chiếm tỷ lệ 32,6%

Nhóm tuổi 50-60 tuổi, chiếm tỷ lệ 45,7%

Nhóm tuổi 60-70 tuổi, chiếm tỷ lệ 19,5%

Nhóm tuổi >70 tuổi, chiếm tỷ lệ 2,2%

Tuổi nhỏ nhất là 42, lớn nhất 75

Tuổi trung bình là 54,5±8,1

3.1.1.2 Giai đoạn bệnh chẩn đoán ban đầu

Bảng 3.1 Giai đoạn bệnh chẩn đoán ban đầu