BỆNH XƯƠNG DO THUỐC CHỐNG ĐỘNG KINH docx

Trong khi bệnh thưa loãng xương có thể nhận biết rõ ràng trên lâm sàng thì biểu hiện của cường cận giáp thứ phát không dễ gì phát hiện được, nó chỉ được phát hiện bằng cách đánh giá cẩn

BỆNH XƯƠNG DO THUỐC CHỐNG ĐỘNG KINH

LỜI YÊU CẦU PHẢI THEO DÕI VÀ ĐIỀU TRỊ

Mối liên quan giữa việc sử dụng thuốc chống động kinh với sự phát triển các sang thương ở xương đã được mô tả từ khoảng 30 năm trước Về sau, người ta đã chứng minh rằng quá trình dị hóa vitamin D gia tăng sau trị liệu phenobarbital là

cơ chế giải thích cho nồng độ 25-hydroxyvitamin D trong máu thấp ở những bệnh nhân như thế Ngày nay, người ta thừa nhận rằng giảm nồng độ 25-hydroxyvitamin D có thể là do tăng hoạt động men cytochrome P450 ở gan dưới tác động của các thuốc chống động kinh (như phenobarbital, phenytoin và có lẽ cả carbamazepine), hoặc là do giảm quá trình 25-hydroxy hóa vitamin D

Hậu quả của việc thiếu vitamin D gây nguy cơ gãy xương do làm tăng yếu cơ, tăng quá trình mất xương hoặc giảm quá trình mineral hóa xương Yếu cơ, kể cả yếu cơ không liên quan với bệnh lý ở xương do thiếu vitamin D, có thể làm bệnh nhân tăng khuynh hướng dễ ngã và vì vậy tăng nguy cơ gãy xương Thiếu vitamin D tiềm tàng gây cường cận giáp thứ phát để bù trừ và tăng huy động xương (xem sơ đồ) Tăng hormone cận giáp trong máu làm giảm ưu thế cấu trúc xương vùng vỏ

Cuối cùng, mất xương vùng vỏ làm tăng nguy cơ gãy xương tự nhiên ở chi (xương quay và xương chậu) Trường hợp nghiêm trọng, bệnh nhân có thể phải hứng chịu một quá trình tái cấu trúc xương và giảm mineral hóa xương nặng nề dẫn đến bệnh còi xương và thưa loãng xương biểu hiện trên lâm sàng Bệnh thưa loãng xương được đặc trưng bởi đau xương toàn thân, yếu cơ gốc chi và những thay đổi trên phim X-quang Trong khi bệnh thưa loãng xương có thể nhận biết rõ ràng trên lâm sàng thì biểu hiện của cường cận giáp thứ phát không dễ gì phát hiện được, nó chỉ được phát hiện bằng cách đánh giá cẩn thận các thông số trong máu (calcium, phosphate, hormone cận giáp không biến đổi - intact parathyroid hormone, phosphatase kiềm), tổng phân tích nước tiểu (calcium và các chất đánh dấu quá trình tái hấp thu xương), đo mật độ chất khoáng của xương

Trong tạp chí ARCHIVES số phát hành kỳ này, Valmadrid và CS khảo sát cách thức làm việc của các bác sĩ chuyên khoa thần kinh liên quan đến các biến chứng tiềm tàng tại xương do việc điều trị bằng thuốc chống động kinh Bằng 1 nghiên cứu lớn, họ nhận thấy rằng việc kiểm tra sự thiếu hụt chất khoáng ở xương cùng với việc điều trị phòng ngừa bằng calcium và vitamin D, những yếu tố có tầm quan trọng liên hệ đến sức khỏe cộng đồng, đã có sự thiếu sót đáng phải quan tâm lưu ý đến Mặc dù việc khảo sát tiến hành theo phương thức trả lời bằng thư có nguy cơ bị mắc lỗi, như đã được bàn luận bởi các tác giả, nhưng một cỡ mẫu nghiên cứu lớn và những phát hiện nổi bật đã khiến cho nghiên cứu này có giá trị thuyết phục

Những lý lẽ sau đây có thể giúp giải thích tại sao các bác sĩ điều trị có khuynh hường phớt lờ đi những ảnh hưởng tiềm tàng trên xương của các thuốc chống

động kinh: (1) Tính hỗn tạp, không đồng nhất của các triệu chứng lâm sàng Các

bác sĩ thần kinh có thể không thể nào nhận biết được các triệu chứng kín đáo

không phải là biểu hiện của bệnh loãng xương rõ ràng (2) Tần suất của việc thiếu

cung cấp vitamin D Bệnh thiếu vitamin D được thừa nhận là hiếm gặp ở những

bệnh nhân đi lại được vốn là những bệnh nhân được tiếp xúc đầy đủ với ánh nắng

mặt trời; tuy nhiên, bằng chứng gần đây gợi ý rằng ¼ số người trưởng thành trên thế giới có thể có thiếu cung cấp vitamin D Tỉ lệ này thậm chí còn cao hơn ở quần thể bệnh nhân trong nghiên cứu là những bệnh nhân được điều trị bằng thuốc chống động kinh (3) Sự hạn chế của các dữ liệu thu thập được Dữ liệu về các thuốc chống động kinh mới hơn còn khan hiếm Ngay cả đối với các thuốc chống động kinh đã được hiểu biết rõ, những dữ liệu mang nhiều yếu tố gợi ý rằng chúng gây mất xương và tăng nguy cơ gãy xương cũng mất đi tính vững chắc bởi vì thiếu

sự chứng minh bằng các thử nghiệm tiền cứu lớn có kiểm chứng Hơn nữa, một số thử nghiệm hiện thời lại cho các kết quả mâu thuẫn với nhau Nhìn chung, những thử nghiệm này đã không có sự kiểm soát các biến số gây lẫn lộn kết quả như tuổi, giới tính, BMI (body mass index: chỉ số khối cơ thể), số lượng và loại thuốc chống động kinh hoặc thời gian điều trị Việc chọn lựa vị trí xương không thích hợp để

đo mật độ chất khoáng ở xương là một cách lý giải khác cho những kết quả mâu thuẫn của các nghiên cứu liên quan đến vấn đề này Với cường cận giáp thứ phát sau thiếu vitamin D tiềm tàng, người ta cho rằng mất xương vùng vỏ hay gặp hơn

mất xương vùng tủy Chính vì vậy, một mật độ chất khoáng ở xương bình thường

đo tại cột sống thắt lưng, vốn là vị trí giàu xương xốp, vẫn không thể loại trừ có mất xương vùng vỏ

Mặc dù không có sẵn các guideline thống nhất được ban hành, nhưng những bệnh nhân được điều trị bằng thuốc chống động kinh cần phải được đánh giá và điều trị thích hợp Hiện tại, chúng tôi đề nghị theo dõi nồng độ calcium, phosphate, phosphatase kiềm trong máu lúc đói và đo mật độ chất khoáng ở xương ở tất cả những người trưởng thành được hoặc sẽ được điều trị thuốc chống động kinh kéo dài Những bệnh nhân nào có bất thường về sinh hóa (giảm calcium hoặc phosphate máu hay giảm mật độ chất khoáng ở xương; tăng phosphatase kiềm trong máu) hay có triệu chứng về cơ xương (yếu, đau, dễ gãy) sẽ được chỉ định thực hiện các xét nghiệm đắc tiền hơn hoặc tham khảo ý kiến của chuyên gia về bệnh xương Những xét nghiệm đắc tiền này có thể bao gồm: đo các chất đánh dấu quá trình tái hấp thu xương trong nước tiểu (N-telopeptide hoặc deoxypyridinoline

tự do), định lượng calcium nước tiểu/ 24 giờ và hormone calciotropic trong máu (hormone cận giáp trong máu không biến đổi hoặc 25-hydroxyvitamin D) Đối với trẻ em, chúng tôi đề nghị cách đánh giá tương tự ngoại trừ xét nghiệm đo mật độ chất khoáng ở xương và đo các chất đánh dấu quá trình tái hấp thu xương Chỉ định theo dõi mật độ chất khoáng ở xương hoặc các chất đánh dấu quá trình tái hấp thu xương ở trẻ em là một chỉ định kém rõ ràng bởi vì đây là nhóm dân số chưa đạt đến khối lượng xương tối đa và vì vậy vẫn chưa có các khoảng giá trị

tham khảo chính xác Chính vì những mặt hạn chế này ở trẻ em, chúng tôi đề nghị dùng phương pháp đo nồng độ hormone cận giáp không biến đổi trong máu

Chúng tôi đồng ý với Valmadrid và CS rằng những bệnh nhân này ít nhất nên được điều trị bằng calcium và vitamin D với liều lượng căn cứ trên lượng calcium

và vitamin D ước tính có trong chế độ ăn của họ Hãy ghi nhớ rằng do hậu quả của việc rối loạn chuyển hóa vitamin D gây ra bởi thuốc chống động kinh nên những bệnh nhân được điều trị bằng thuốc chống động kinh có thể phải đòi hỏi nhu cầu vitamin D nhiều gấp 5 lần lượng vitamin D vốn có trong thức ăn Hiệu quả trị liệu phải được tái đánh giá bằng cách theo dõi nồng độ calcium, phosphate, phosphatase kiềm trong máu và bất kỳ trị số bất thường nào được nhận biết trước

đó Nếu kết quả kiểm tra có bất thường thì các xét nghiệm theo dõi tiếp theo sau đầu tiên nên được chỉ định với nhịp độ dầy, nhưng sau đó có thể thưa dần đi Phải điều chỉnh liều vitamin D và calcium cần cung cấp để duy trì nồng độ bình thường của nó trong máu và nước tiểu Mật độ chất khoáng ở xương lúc đầu có thể được theo dõi mỗi năm, sau đó tăng dần khoảng cách theo dõi nếu mật độ xương vẫn giữ được ở mức ổn định

Nói tóm lại, phải đặc biệt lưu ý tỉ lệ thiếu hụt vitamin D ở tất cả các bệnh nhân được điều trị bằng các thuốc chống động kinh như phenobarbital, phenytoin và có

lẽ cả carbamazepine Chúng tôi nhấn mạnh một điều rằng khuyến cáo này áp dụng

ở cả các bệnh nhân có thể tự đi lại được Đối với các thuốc chống động kinh khác, trong thời gian chờ đợi làm sáng tỏ ảnh hưởng của chúng lên chuyển hóa xương và

chất khoáng thì việc theo dõi cẩn thận và bổ sung thích hợp calcium và vitamin D

có lẽ là điều nên làm Nghiên cứu của Valmadrid và CS nhấn mạnh đến điều cần thiết phải giáo dục cho các bác sĩ điều trị về ảnh hưởng trên xương của các thuốc chống động kinh Những thử nghiệm tiền cứu có kiểm chứng nên được tiến hành

để khám phá ảnh hưởng của các thuốc chống động kinh khác nhau trên chuyển hóa chất khoáng, mật độ xương và nguy cơ gãy xương Hơn thế nữa, những guideline về theo dõi và điều trị nên được phổ biến và được đem kiểm chứng thông qua những thử nghiệm lâm sàng

CÁCH THỨC LÀM VIỆC CỦA CÁC BÁC SĨ CHUYÊN KHOA THẦN KINH TRONG VẤN ĐỀ ẢNH HƯỞNG CỦA TRỊ LIỆU BẰNG THUỐC CHỐNG ĐỘNG KINH TRÊN XƯƠNG VÀ CHẤT KHOÁNG

Cassandra Valmadrid, Carolyn Voorhees, Brian Litt, Christine R

Schneyer.Practical Patterns of Neurologists Regarding Bone and Mineral Effects

of Antiepileptic Drug Therapy Archives of Neurology Sep 2001; 58: 1369-1373

Người dịch: BS Tạ Vương Khoa

TÓM TẮT

Lời nói đầu:Điều trị bằng thuốc chống động kinh (AED: antiepileptic drug) có

liên quan với bệnh lý ở xương có thể được điều trị và ngăn ngừa bằng calcium và

vitamin D Tuy nhiên, bởi vì không có những nghiên cứu chứng minh vấn đề này

nên nhiều bác sĩ điều trị đã không nhận biết được mối liên quan này

Mục tiêu:Xem xét cách thức tiếp cận với các rối loạn ở xương mà các bác sĩ

chuyên khoa thần kinh tiến hành trên bệnh nhân được điều trị bằng AED

Thiết kế:Tiến hành điều tra thông qua các thư tự khai

Thành phần tham gia: 404 bác sĩ chuyên khoa thần kinh trẻ em và 624 bác sĩ

chuyên khoa thần kinh người lớn ở Mỹ đã được công nhận hoặc có đủ tư cách

hành nghề

Nội dung nghiên cứu chính: Điều tra phương pháp làm việc của các bác sĩ

chuyên khoa thần kinh trong vấn đề theo dõi các bệnh lý ở xương và đề nghị cách

điều trị, phòng ngừa các bệnh lý này

Kết quả:Một số ít bác sĩ chuyên khoa thần kinh trẻ em (41%) và người lớn (28%)

đánh giá thường qui bệnh lý xương và chất khoáng ở những bệnh nhân được điều

trị AED Trong số các bác sĩ phát hiện được có bệnh lý xương thông qua các test

chẩn đoán, có 40% số bác sĩ chuyên khoa thần kinh trẻ em và 37% số bác sĩ

chuyên khoa thần kinh người lớn kê toa cho bệnh nhân sử dụng calcium và

vitamin D; khoảng ½ trong số họ (54% số bác sĩ chuyên khoa thần kinh trẻ em và

57% số bác sĩ chuyên khoa thần kinh người lớn) giới thiệu bệnh nhân đến các

chuyên gia trong lĩnh vực này Một số ít (9% số bác sĩ chuyên khoa thần kinh trẻ

em và 7% số bác sĩ chuyên khoa thần kinh người lớn) kê toa calcium và vitamin D

phòng ngừa cho những bệnh nhân điều trị AED

Kết luận:Ít có mâu thuẫn giữa các bác sĩ chuyên khoa thần kinh trong vấn đề ảnh

hưởng của điều trị AED trên xương Bởi vì có bằng chứng thuyết phục gợi ý rằng

nhiều bệnh lý tại xương gây ra do trị liệu AED có thể được điều trị hoặc phòng

ngừa bằng cách bổ sung calcium và vitamin D nên việc nâng cao nhận thức của

các bác sĩ điều trị về vấn đề này có thể giúp cải thiện đáng kể khả năng mắc bệnh

xương ở những bệnh nhân được điều trị bằng AED

NỘI DUNG

Thuốc chống động kinh (AED) từ hơn 30 năm nay đã được ngụ ý là một nguyên nhân gây nên bệnh xương Các kiểu bệnh xương này giới hạn từ bệnh cảnh dưới lâm sàng đến bệnh cảnh tạo vóc dáng lùn và răng mọc bất thường cho đến bệnh cảnh còi xương hay thưa loãng xương Tỉ lệ bị bệnh xương do AED được báo cáo

là (50% Bệnh cảnh dưới lâm sàng bắt gặp điển hình ở những bệnh nhân tự đi lại được và đặc trưng bởi các bất thường về xét nghiệm sinh hóa (giảm calcium và 25-hydroxyvitamin D (25-OHD) trong máu; tăng hormone cận giáp (PTH) trong máu), giảm mật độ xương, những bất thường về sinh thiết xương (tăng osteoid) Bệnh cảnh loại này có thể xuất hiện sớm khi AED mới được sử dụng Ngược lại, bệnh cảnh còi xương và thưa loãng xương tiến triển thường giới hạn ở những bệnh nhân không đi lại được, được cho là do có các yếu tố nguy cơ phối hợp (ví dụ:

thiếu cung cấp calcium và vitamin D, thiếu tiếp xúc với ánh nắng mặt trời, vật lý trị liệu không đầy đủ) Có vài quan điểm khác nhau về vấn đề này

Hậu quả nghiêm trọng nhất trên xương do điều trị AED kéo dài là tăng nguy cơ gãy xương, đặc biệt là xương chậu Điều này chắc chắn xuất hiện ở những bệnh nhân không đi lại được hoặc những bệnh nhân trong các cơ sở từ thiện và được nhận thấy trong hầu hết các nghiên cứu trên bệnh nhân đi lại được sống trong cộng đồng Cải thiện ngoạn mục trên X-quang và xét nghiệm sinh hóa cũng như tăng khối lượng xương xảy ra khi dùng thêm calcium và vitamin D cho những bệnh nhân điều trị AED

(Phần bàn luận về nghiên cứu này xin xem ở bài trên)

Có vài cơ chế giả định về ảnh hưởng trên xương do trị liệu AED Thiếu hụt vitamin D được cho là do tăng dị hóa vitamin D do ảnh hưởng trên men gan của AED (ví dụ: phenobarbital, phenytoin và carbamazepine) và do ức chế quá trình 25-hydroxy hóa vitamin D Cơ chế thứ hai liên quan đến dạng bệnh xương do tăng huy động dù chuyển hóa vitamin D vẫn bình thường với biểu hiện hạ calcium máu

và cường cận giáp thứ phát Phenytoin và phenobarbital có thể cản trở quá trình tái hấp thu xương dưới tác dụng của PTH và quá trình hấp thu calcium tại ruột

Mối quan tâm về ảnh hưởng của AED trên xương lên đến đỉnh điểm vào những năm 1970 nhưng rồi sau đó phai nhạt dần trước khi các kết luận khẳng định hoặc các gợi ý điều trị được ban hành Hậu quả là hầu hết các sách giáo khoa thần kinh

chỉ cung cấp một lượng hạn chế kiến thức về ảnh hưởng của AED trên xương (ví dụ: Adams và CS, Pedley và CS, Engel và Pedley) và Hiệp hội động kinh Hoa Kỳ (American Epilepsy Society) không có ấn hành những guideline chuẩn mực đề cập đến vấn đề này Bởi vì nhận thức về vấn đề bệnh xương do AED còn nhiều thiếu sót, chúng tôi đã tiến hành điều tra thói quen của các bác sĩ chuyên khoa thần kinh Hoa Kỳ về chẩn đoán, điều trị và dự phòng của họ đối với bệnh xương do AED

ĐỐI TƯỢNG THAM GIA VÀ PHƯƠNG PHÁP:

Nguồn dữ liệu:

Các bản câu hỏi được gửi tới 2226 bác sĩ chuyên khoa thần kinh người lớn và trẻ

em, họ là các nghiên cứu sinh, các bác sĩ đang thực hành điều trị hoặc là các cộng tác viên có danh sách trong Hiệp hội thần kinh học Hoa Kỳ (American Academy

of Neurology) Để kiểm định tư cách tham gia, các bác sĩ được lựa chọn phải được công nhận về khả năng chuyên môn thần kinh và phải có kê toa AED Các bác sĩ chuyên khoa thần kinh trẻ em và người lớn được phân thành 2 mẫu khác nhau Dựa trên tiêu chuẩn khoảng tin cậy 95%, tỉ lệ trả lời thỏa mãn các câu hỏi 60% và

tỉ lệ bác sĩ đủ tư cách tham gia điều tra 90%, một cỡ mẫu 1500 đã được thiết lập cho mỗi nhóm Các bác sĩ thần kinh người lớn được lựa chọn ngẫu nhiên từ danh sách hội viên Hiệp hội thần kinh học Hoa Kỳ sử dụng StatPacIV Gold (StatPac Inc, Minneapolis, Minn) Tất cả các bác sĩ thần kinh trẻ em là thành viên của Hiệp

hội thần kinh học Hoa Kỳ đều được lựa chọn (n=726) Trong mọi tình huống, phương pháp sử dụng trong cuộc điều tra là phuơng pháp nghiên cứu mô tả

Nội dung điều tra:

Điều tra nội dung tự khai đề cập đến đặc tính nhân khẩu học của các bác sĩ điều trị

và bệnh nhân của họ; kinh nghiệm điều trị AED của các bác sĩ; cách thức làm việc của các bác sĩ trong vấn đề đánh giá, điều trị và dự phòng bệnh xương ở bệnh nhân điều trị AED Những người tham gia được đặt câu hỏi họ có thường xuyên đánh giá các yếu tố nguy cơ thông thường đối với bệnh xương hay không và họ có theo dõi bệnh xương hay không Những người có theo dõi bệnh xương được đặt câu hỏi

họ (1) có thường xuyên đánh giá các yếu tố nguy cơ gây bệnh hay không (ví dụ: tiền sử gãy xương, lượng cung cấp calcium và vitamin D, điều kiện tiếp xúc với ánh nắng mặt trời) và (2) có thực hiện các xét nghiệm chẩn đoán thường qui hay không (ví dụ: định lượng calcium, phosphate, 25-OHD trong máu và đo mật độ xương) Các cách lựa chọn trả lời là “thường xuyên” (>50% thời gian một liệu trình điều trị), “thỉnh thoảng” (25%-50% thời gian một liệu trình điều trị) và “hầu như không bao giờ” (<25% thời gian một liệu trình điều trị)

Để đánh giá công tác điều trị, những người tham gia được đặt câu hỏi họ có sử dụng calcium và vitamin D với mục đích dự phòng hay không và họ đã điều trị những bệnh nhân có mắc bệnh xương như thế nào (ví dụ: điều trị bằng calcium và vitamin D hoặc giới thiệu bệnh nhân đến một chuyên gia về bệnh xương) Những