THUỐC CHỐNG ĐỘNG KINH – PHẦN 2 ppsx

Chỉ định: Thuốc lựa chọn với động kinh không kèm co giật petit mal: loại bỏ cơn kịch phát mất trí nhớ 3 lần/giây.. Định tính, định lượng: Phương pháp chung d/c benzodiazepin Xem thuốc

THUỐC CHỐNG ĐỘNG KINH –

PHẦN 2

II DẪN CHẤT SUCCINIMIDE

Cấu trúc: Amid đóng vòng: acid succinic + NH3

+ NH3

Công thức chung:

Bảng 4.3 Thuốc dẫn chất succinimide

5

4 3 2 1

H N

5

2 1

R1

R3

R2

OH

OH O O

2

Tên chất R 1 R 2 R 3 Liều dùng (24h)

Methsuximide -CH3 -C6H5 -CH3 - NL, uống 300 mg

Phensuximide -H -C6H5 -CH3 - NL, uống 2 g

Ethosuximide -CH3 -C2H5 -H - NL, uống 500 mg

Tác dụng: Đặc trị động kinh không kèm co cơ (petit mal)

Cơ chế tác dụng: Nâng cao ngưỡng đáp ứng kích thích vận động;

Hoặc ức chế vùng vận động ở vỏ não

Liên quan cấu trúc-tác dụng:

- Các nhóm thế ở vị trí 1,3 quyết định hiệu lực

- H ở 1 tự do là nhân tố quan trọng cho tác dụng: các chất đã thế ở 1 bằng alkyl, vào cơ thể sẽ mất alkyl thể hiện tác dụng

Tác dụng KMM:

- Kích ứng đường tiêu hóa: cồn cào, nôn, chán ăn…

- Mất điều hòa thần kinh và tâm thần; Mất điều hòa chức năng gan

- Mẫn cảm: nổi mề đay, ngứa ran…

Kiểm tra chức năng gan, thận, công thức máu thường xuyên

Hóa tính: Dễ bị thủy phân; H (1) linh động (nếu còn tự do)

Bảng 8 ĐK/dh D/c succinimide-tiếp

ETHOSUXIMIDE

Tên khác: Succimal

Công thức:

C7H11NO2

ptl : 141,20

Tên KH: 3-Methyl-3-ethylsuccinimid

Tính chất: Bột hoặc thể sáp màu trắng; bền/KK, AS và  37o C

Dễ tan trong nước; tan/ethanol, methanol, ether; khó tan/hexan

4

2 1

H N

Et Me

- Hấp thụ UV: MAX ở 248 nm; E(1%, 1cm) 8-9 (ethanol)

- Phản ứng đặc trưng barbiturat: cho màu hồng ( barbiturat)

Định lượng: Phương pháp acid-base, dựa vào H (1) linh động,

dung môi DMF; tetrabutylammonium 0,1M

Tác dụng: Chống động kinh

Uống dễ hấp thu; thủy phân ở gan, mất hoạt tính

Chỉ định: Thuốc lựa chọn với động kinh không kèm co giật (petit mal):

loại bỏ cơn kịch phát mất trí nhớ (3 lần/giây) t1/2  60 h

Không dùng độc lập do nguy cơ phát triển cơn toàn thể

Liều dùng: NL, TE > 6 tuổi: uống liều đầu 250 mg/lần x 2 lần/24 h;

điều chỉnh: cứ 4-7 ngày tăng 250 mg; thường duy trì 1-1,5 g/24 h

TE < 6 tuổi, uống liều đầu 250 mg/lần/24 h; tăng liều dần

Theo dõi xuất hiện t/d phụ

Tác dụng KMM: Như nói ở phần chung

Thấp nhất trong các thuốc d/c succinimide

Bảo quản: Tránh ánh sáng

Sinh viên tự tham khảo: Methsuximid, Phensuximid

Chú ý: Hai chất này có đặc điểm:

- H (1) đã thế alkyl, không định lượng bằng p.p acid-base

- Độc tính cao hơn nên là thuốc lựa chọn sau ethosuximide

Bảng 9- ĐK/dh

III THUỐC DỊ VÒNG

CLONAZEPAM

(D/c benzodiazepin)

Tên khác: Clonopin

Công thức:

C15H10ClN3O3

ptl: 315,7

O H

Cl

N

N

Tên KH: 5-(2-clorophenyl)-7-nitro-2H-1,4-benzodiazepin

Tính chất: Bột kết tinh màu vàng nhạt, nóng chảy khoảng 238o C

Tan/ethanol; khó tan/nước, cloroform, ether

Định tính, định lượng: Phương pháp chung d/c benzodiazepin

(Xem thuốc an thần, gây ngủ)

Tác dụng: An thần; giãn cơ vận động mạnh

Hiệu qủa với nhiều dạng động kinh, đặc biệt có co giật

Hạn chế so với thuốc chống động kinh khác:

An thần, một số b/n không chịu thuốc

Chỉ định:

- Động kinh có co giật, bất tỉnh (grand mal):

NL, uống liều đầu vào buổi tối 1 mg, trong 4 đêm;

điều chỉnh liều tăng dần, tới duy trì 4-8 mg, uống 1 lần buổi tối

Không uống qúa 20 mg/24 h

TE < 12 tuổi, uống 0,25-0,5 mg/kg/24 h

- Phối hợp/điều trị động kinh không co giật (petit mal)

Chú ý: Tích luỹ thuốc do sản phẩm chuyển hóa còn hoạt tính

Tác dụng KMM:

- Thần kinh: Mất điều hòa, song thị, loạn vận ngôn…

- Khô miệng, chán ăn, buồn nôn…

- Tăng tiết phế quản, rụng tóc, loạn tạng máu…

Bảo quản: Tránh ánh sáng

Bảng 10- ĐK/dh

CARBAMAZEPINE

(Dẫn chất 5H-dibenz[b, f] azepin)

Công thức:

C15H12N2O

ptl: 236,3

CONH2 N

Tên KH: 5H-Dibenz[b, f] azepin-5-carboxamid

Điều chế: Đun hỗn hợp 5H-Dibenz[b,f]azepine (I) + carbamoyl clorid (II),

trong dung môi trơ, sinh hàn ngược, có mặt sodamide:

Tính chất: Bột kết tinh trắng đục; biến màu/ánh sáng, không khí

Không tan/nước; tan/ethanol, aceton; dễ tan / dicloromethan

Hấp thụ UV: MAX 285 nm (ethanol), E(1%, 1 cm) = 490

Hóa tính:

- Bị oxy hóa do các thuốc thử HNO3, H2SO4 (nhân đa vòng)

- Dễ bị thủy phân giải phóng NH3 (amid)

Định tính:

- Hòa vào HNO3, H2SO4: màu hồng

O CCl2

CO

NH2Na

NH2

+

H

t o (I)

(II)

- Đun với NaOH đặc: giải phóng NH3 (xanh giấy qùi đỏ)

- Phổ IR hoặc sắc ký; so với carbamazepin chuẩn

Định lượng: Quang phổ UV Đo ở 285 nm (ethanol)

Tác dụng: Chống động kinh, đặc biệt dạng vận động tâm thần

Chỉ định: Động kinh cục bộ:

NL: uống liều đầu 100-200 mg/lần x 1-2 lần/24h; tăng dần liều sau

2 tuần 100-200 mg, tới duy trì 0,8-1,2 g/24 h

TE, uống liều đầu: 10-20 mg/kg/24 h; chia 2-4 lần

Có thể đặt trực tràng thuốc đạn

Tác dụng KMM: Loạn công thức máu; hại gan, thận

Chậm nhịp tim, rối loạn hoạt động thần kinh

Chống chỉ định: Bệnh tim-mạch, bệnh tủy xương

Bảng 11- ĐK/dh Carbamazepine-tiếp

Thận trọng: Thiểu năng gan, thận Định kỳ kiểm tra công thức máu

Bảo quản: Tránh ánh sáng

LAMOTRIGINE

(Dẫn chất triazin)

Công thức:

C9H7Cl2N5

ptl: 256,1

Tên KH: 6-(2,3-Diclorophenyl)-1,2,4-triazin-3,5-diamin

Tính chất: Bột kết tinh màu trắng; biến màu/KK, AS

Không tan/nước; tan trong dm hữu cơ

Tác dụng: Chống động kinh

Sản phẩm chuyển hóa của lamotrigin tăng cường tác dụng thuốc chống động kinh phối hợp

Chỉ định, liều dùng: Động kinh cục bộ ở người lớn; Đau do bệnh thần kinh

- Đơn độc: NL, uống 25 mg/lần/24 h; 2 tuần;

tiếp theo cứ 1-2 tuần tăng tối đa 50-100 mg

NH2 N

N

N Cl

Cl

H2N

tới liều duy trì 100-200 mg/24 h, uống 1 lần hoặc chia 2

- Phối hợp với valproat:

Liều đầu lamotrigine: 25 mg/lần/48 h; 2 tuần; tăng liều tiếp theo, tới liều duy trì 100-200 mg/24 h

Tác dụng KMM: Dị ứng thuốc là phổ biến, đặc biệt trẻ em;

Tăng dị ứng khi dùng phối hợp với acid valproic

Thận trọng: Theo dõi chức năng gan, thận, máu khi dùng thuốc

Bảo quản: Tránh ánh sáng

IV CÁC ACID CHỐNG ĐỘNG KINH

Một số acid ức chế enzym GABA-transaminase  tăng nồng

độ GABA/não  ức chế dẫn truyền TKTW

VALPROAT NATRI

Tên khác: Na-VPA (acid valproic = VPA)

Bảng 12- ĐK/dh Valproat natri-tiếp

Công thức: CH3CH2CH2-C(Pr)H-COONa

C8H15NaO2 ptl: 166,2

Điều chế: Đi từ 4-heptanol (xem HD I)

Tính chất: Bột kết tinh màu trắng, vị mặn, không mùi; hút ẩm

Dễ tan/H2O; khó tan/ dung môi hữu cơ

Định tính: Sắc ký, so với valproat natri chuẩn Phản ứng ion Na+

Địmh lượng: Phương pháp acid-base

Tác dụng:

- Ngăn chặn co cơ do các hóa chất thực nghiệm (strychnin)

hoặc kích thích xung điện gây co cơ

- Đối kháng t/d các chất hạ ngưỡng đáp ứng kích thích co cơ:

Pentylentetrazol, bicullin…

- Kiểm soát động kinh không co giật (petit mal), nhất là ở TE;

Hiệu quả nhất định với các dạng động kinh khác

- Chất chuyển hóa 2-en-VPA hoạt tính và tác dụng kéo dài

- Thuốc thâm nhập bào thai và sữa mẹ

Chỉ định và liều dùng: Động kinh không kèm cơn co giật

NL: Liều đầu uống 300 mg/lần  2 lần/24 h; tăng liều dần tới tối đa

2,5 g/24 h Thường duy trì 1-2 g/24 h

TE > 40 kg: uống 200 mg/lần  2 lần/24 h;

tăng tới tối đa 35 mg/kg/24 h

Chú ý: Do độc tính với gan, cơ quan tạo máu hạn chế dùng đơn độc

Tác dụng KMM: Đau đầu, run tay, mất ngủ, rụng tóc Tổn thương gan

Phong bế phát triển tủy sống bào thai

Chống chỉ định: Mang thai; suy gan ; TE < 3 tuổi Động kinh nặng

Bảo quản: Tránh ẩm

GABAPENTIN

Tên khác: Neurontin

Công thức:

C9H17NO2

ptl: 171,2

COOH

Tên KH: Acid 1-(Aminomethyl)-cyclohexan acetic

Tính chất: Bột kết tinh màu trắng; nóng chảy ở 164-166o C

Bảng 13- ĐK/dh Gabapentin-tiếp

Tác dụng: Phối hợp điều trị động kinh cục bộ ở người lớn

Cơ chế t/d chưa giải thích đầy đủ:

- Giả thiết thuốc tác dụng trên kênh Na+ nhạy cảm điện thế

màng tế bào

- Thấy tăng mức GABA/não bệnh nhân uống gabapentin

- Hấp thu tốt ở đường tiêu hóa t1/2 = 5-7 h

- Thải trừ chủ yếu qua đường thận-nước tiểu không ch/hóa

Chỉ định và liều dùng:

- Động kinh cục bộ:

NL, uống ngày đầu 300 mg; ngày thứ hai 300 mg/lần  2 lần/24 h;

ngày thứ ba 300 mg/lần x 3 lần/24 h Tăng tiếp đến hiệu qủa

Thường uống 0,9-1,2 g/24 h; có thể 2,4 g/24 h

TE 6-12 tuổi, uống ngày đầu 10mg/kg; ngày thứ hai 20 mg/kg;

ngày thứ ba 25-35 mg/kg Duy trì 900 mg/24 h với trẻ > 26-36 kg

- Đau do nguyên nhân thần kinh: NL, uống tối đa 0,6 g/lần  3 lần/24 h

Tác dụng KMM:

- Mệt mỏi, mất điều hòa, buồn ngủ

- Kích ứng đường tiêu hóa, thay đổi glucose/máu

Thận trọng: Tâm thần không ổn định; suy gan, thận; đái tháo đường

Bảo quản: Tránh ánh sáng

Bảng 14- ĐK/dh

Lưu:

* Dẫn chất oxazolidin: Gồm trimethadion, Paramethadion

Công thức:

Đặc điểm: Dễ ngộ độc Hiện không dùng

TRIMETHADIONE

Tên KH: 3,5,5-Trimethyloxazolidin-2,4-dion

Tính chất: Bột kết tinh không màu Tan/nước, ethanol, ether

Hóa tính: Dễ bị thủy phân (cấu trúc amid-ester)

Định tính: Phổ IR, so với trimethadion chuẩn

Tác dụng:

- Đặc hiệu với dạng động kinh không kèm co giật (petit mal)

O

N

3

1 2 3 4 5

O N

1 2 3 4 5

H5C2

- Tác dụng nhất định với các dạng động kinh khác

Dạng chuyển hóa dimethaion (loại -CH3) hoạt tính cao và kéo dài hơn chất

mẹ, gây tích luỹ thuốc

Chỉ định: Động kinh

NL, uống ban đầu 300 mg/lần x 3 lần/24 h; tăng liều dần sau 1 tuần, tới tối

đa 2,4 g/24 h TE, uống 300-900 mg/24 h

Kiểm tra công thức máu thường xuyên khi dùng thuốc

Tác dụng phụ:

- Rối loạn thị giác (thường xuyên nhất): sợ AS, song thị…

- Phong bế tủy xương (loạn tạo máu); gây suy gan, thận

Chống chỉ định: Suy gan, thận; phụ nữ mang thai, thời kỳ cho bú;

người mẫn cảm thuốc

Bảo quản: Tránh ánh sáng