Cơ chế vi khuẩn kháng các penicillin pdf

Cơ chế vi khuẩn kháng các penicillin VK tạo ra -lactamase với penicillin gọi là các penicillinase, là những enzym có tác dụng mở vòng -lactam mất hoạt tính: -lactamase * -lactamas

Cơ chế vi khuẩn kháng các penicillin

VK tạo ra -lactamase (với penicillin gọi là các penicillinase),

là những enzym có tác dụng mở vòng -lactam (mất hoạt tính):

-lactamase

* -lactamase

Cấu tạo: Phong phú về chủng loại, lượng và hoạt lực;

Ví dụ, kiểu Amido-ester: Ar-CH2-CONH-CH2-COOR

Phân bố: VK gram (+): Trên bề mặt tế bào

VK gram (-): Trong vỏ tế bào

Phân loại:

O

NH CO

R

N S

a.penicillanic HN

S

R CO NH HOOC

Thu hút -lactamase thay cho các penicillin, bảo vệ hoạt chất

Hiện nay dùng phổ biến: clavulanat kali và sulbactam natri phối hợp với

penicillin phổ rộng để kéo dài thời hạn tác dụng

H

Nguồn gốc: Từ nuôi cấy Streptomyces clavuligerus

Công thức:

Tính chất:

Bột màu trắng, vị đắng Tan trong nước và alcol

Tác dụng: Nhạy cảm với -lactamase sinh ra từ:

- Tụ cầu vàng

- VK gram (-): Haemophillus, Neisseria, E coli, Shigella

Sử dụng: Phối hợp với penicillin phổ rộng để kéo dài tác dụng

Tỷ lệ phối hợp: Penicillin/cla (4-5/1)

Ví dụ: Biệt dược phối hợp penicillin với chất kháng  -lactamase:

Amoxicilin với clavulanat kali: Biệt dược AUGMENTIN

Amoxicilin Clavulanat kali

H

COO K

CH CH2OH

Viên nhai: 250 mg 62,5 mg

Tự đọc: Sulbactam natri

Bảng 18-cephalosporin/dh

B CÁC CEPHALOSPORIN

Khung cơ sở: Cephem

Khung cơ sở của cephalosporin: Cephem

CEPHALOSPORIN THIÊN NHIÊN:

COOH

CH 2 OCO CH 3

NH CO (CH 3 ) 3

H H CH

COOH

NH 2

Cephalosporin C1

Nguồn gốc: Từ nấm Cephalosporium acremonium (1945)

(trong vùng cửa cống nước thải ra biển)

Hoạt tính kháng khuẩn:

- Tụ cầu đã kháng penicillin G

- Hoạt lực thấp; không bền/acid

Không đủ hiệu lực dùng trong điều trị

2 Các Cephamycin (8 chất): Phát hiện sau đó

Nguồn gốc: Từ Streptomyces Công thức chung:

So với cephalosporin: Thêm nhóm methoxy (-OCH3) ở vị trí 7 Ví dụ:

COOH

NH CO (CH3)3

H CH

Cephamycin A

Cephamycin C -CH2O-CONH2

Hoạt tính: Hoạt phổ rộng; hoạt lực thấp Không dùng/điều trị

Chỉ đưa vào điều trị các cephalosporin BTH

OCH3

OSO3H CH

C OCO

CH2

* Liên quan cấu trúc-tác dụng:

- R : Làm thay đổi hoạt lực + t/c dược động học;

3 4

COOH

NH CO

H

R 3

R 7 R

- Acyl hóa 7 ACA và tương tự - Từ 7 ACA và tương tự

7-Amino cephalosporanic acid (7ACA)

Phân loại:

- Cephalosporin thế hệ I (CS I)

- Cephalosporin thế hệ II (CS II)

- Cephalosporin thế hệ III (CS III)

- Cephalosporin thế hệ IV (CS IV): Cefepim, cefpirome

H H

CH3OCO

CH2COOH

4 3 2 1

O

5

6 7

S

5 O

1 2 3 4 COOH

3 4

COOH

H H RCONH

R 3

CO NH

CH 3 4

3 2 1

O

5

6 7

CO NH

COOH

4 3 2 1

O

5

6 7

Bị -lactamase phân hủy

- Nhạy cảm: Staphylococcus; Hiệu lực: < penicillin; t1/2 < 1h Mạnh nhất là cefalotin;

- Với VK G(-): E coli, Klebciella pneumoniae, Salmonella;

Tuy nhiên hoạt tính cao/thấp khác nhau

- Không nhạy cảm: Liên cầu D; Ps aeruginosa

HO

N

S H N

N N N

S

N N S Me

Đường dùng:

P nhóm 1, 2 : Tiêm IV (IM)

P nhóm 3: Các -amino-cephalosporin bền/acid, uống được (tương tự

các amino-penicillin)

Bảng 21-Cephalos./dh

THẾ HỆ II (CS II)

* Cephalosporin thực thụ: Căn cứ nhóm G để phân biệt

Công thức chung:

1 -hydroxyl- cephalosporin: Cefamandol, cefonicid

2 -alcoxyimin- cephalosporin: Cefuroxim

3 -amino-cephalosporin: Cefaclor, cefprozil

O

5

6 7

Ghi chú: Loracarbef thuộc khung carbacephem (S thay bằng C)

* Cephamycin (R 7 = -OCH 3 ): Cefoxitin, cefmetazol

Phổ tác dụng:

Bền với tác dụng của -lactamase; t1/2  1 h

Nhạy cảm:

- Cầu khuẩn G (-): CS II > CS I;

- Trực khuẩn G(-) môi trường bệnh viện;

- H influenzae: Cefuroxim và cefamandol nhạy cảm;

VK G(+): CS II < CS I (không đáng chú ý);

Không nhạy cảm TK mủ xanh (Ps aeruginosa);

Đường dùng:

- Hầu hết tiêm IV

- Uống được: Cefprozil, cefaclor (amino-cephalosporin)

Loracarbef (carbacephalossporin)

NH CO R'

1 2

H N

O

5

6 7

Ceftriaxon, cefotaxim, ceftizoxim

cefmenoxim, cefpodoxim, cefetamet

Z  -OCH3: Ceftazidim, cefixim

* Cephamycin: (R7 = -OCH3)

Cefotetan:

* Cấu trúc 1-oxacephem: (oxacephalosporin)

Latamoxef (lamoxactam, moxalactam)

Bảng 23-Cephalos./dh

* Phổ tác dụng: Phân ra nhiều loại

H CONH

COOH

4 3 2 1

O

5

6 7

N

O

8

H COO

OCH3CH

HO

CH2S

N N

N N

CH3

CH3

N N

N N

CH2S OCH3

NH CO

H S

S

C HOOC

H2NOC

a Nhạy cảm chủ yếu với Enterobacter đa kháng:

Cefotaxim: CMI < 1g/ml

- Nhạy cảm Enterobacter, H influenzae, lậu cầu, màng não cầu

- Trên VK G(-): mạnh > 10 lần các cephalosporin cũ;

(Không nhạy cảm với Ps aeruginosa)

- Nhạy cảm cả với liên cầu A, B , liên cầu phổi (Gram +)

- Kém nhạy cảm với tụ cầu vàng

Tương tự cefotaxim: Cefmenoxim, ceftriaxon, latamoxef

b Tác dụng trên Ps aeruginosa: Cefsoludin, ceftazidim

Kém tác dụng với Enterobacter

c Thuốc CS III đa trị (CS III polyvalent):

Cefoperazon: Nhạy cảm VK G(-), gồm cả Ps aeruginosa;

Cefotiam: Phổ tác dụng rộng: bao trùm Enterobacter, H influenzae,

đa số VK G(-); tụ cầu vàng và VK G(+) khác

Nhận xét chung:

Tính kháng khuẩn: CS III > CS I và II; đặc biệt với Neisseria, Clostridium,

H influenzae, Enterobacter, Ps aeruginosa

DĐH: t1/2 = 1-3 h; Thải trừ được qua mật (cải thiện hơn CS I, II)

* Hấp thụ UV: 3- cephem cho 2 vùng hấp thụ quanh 260 và 220nm;

H

Kiềm: X = -ONa (muối);

Alcol (alcolyse): X = -OR' (ester)

Amin (aminlyse): X = -NH-R" (amid); ví dụ với hydroxylamin

2 Bền với acid: Cephalosporin > Penicillin

Do cấu trúc "quyển sách" có góc mở ở cephem 133o (peni > 90o)

3 Tính acid: Khi -COOH tự do, cho khả năng:

- Tạo muối dễ tan với NaOH, KOH;

- Tạo ester, amid; đặc biệt tạo amid nội khi R3 có -NH2

* Liên quan cấu trúc R 3 và R 7 với độ bền phân tử cephalosporin:

R3: Là -Me, -NHCOCH3, -Cl: Tăng độ bền phân tử;

Các nhóm thế khác: Dễ bị thủy phân (enzym, OH- )

R7: Cấu trúc  + cồng kềnh, tăng tính bền vững phân tử

ĐỊNH TÍNH:

1 Phản ứng màu phân biệt các -lactam

2 Các phép thử vật lý: Phổ IR, Sắc ký, phổ UV

ĐỊNH LƯỢNG:

1 Định lượng cephalosporin toàn phần bằng đo iod (như penicillin)

2 Dạng acid: PP acid-base/DMF; methylat natri 0,1M; đo thế

3 Các phương pháp hóa-lý: Phổ UV, HPLC , so với chuẩn

4 PP vi sinh: Các chủng VK thử: Staphylococcus aureus, E coli,

Streptococcus faecalis, Bacillus subtilis, Sarcina lutea

CHỈ ĐỊNH:

1 Với CS I: Là các cephalosporin lớp đầu; sử dụng hạn chế:

- Nhiễm Staphylococcus: viêm xương, nhiễm trùng máu, da

(bị penicillin nhóm M, macrolid, synergistin cạnh tranh)

- Nhiễm VK G(-): Phổi, T.M.H., niệu-sinh dục

- Phòng NK trước và sau mổ;

- Dùng phối hợp CS I + Aminosid điều trị bao vây NK nặng

Không chỉ định CS I các trường hợp:

- Vk kháng CS I: VK sinh cephalosporinase, Ps aeruginosa, VK yếm

khí, cầu khuẩn ruột

- Nhiễm liên cầu, phế liên cầu (dùng penicillin tốt hơn);

- Viêm gan-mật, não (thuốc không thâm nhập)

2 Với CS II:

Nhiễm VK gram (-), sau làm KS đồ:

- NK hô hấp do H influenzae: Cefuroxim, cefamandol

- Lậu đã kháng penicillin: Cefuroxim natri

- CS III > CS I và CS II (đã cải thiện hơn)

- Hoạt tính cao: hoại thư sinh hơi, Ps Aeruginosa, cầu khuẩn ruột

Bảng 25-Cephalos./dh

- DĐH: Khuyếch tán tốt vào các tổ chức;

t1/2: Ngắn (1 h): Cefotaxim, cefotiam, cefmenoxim

T/b (1,8 h): ceftizoxim, ceftazidim, cefsulodim, cefpodoxim

Dài (2 h): Cefoperazon, latamoxef (ceftriaxon t1/2 6-9 h)

Chỉ định:

- Nhiễm VK gram (-) não, thần kinh, đường niệu, hô hấp dưới

- NK tiêu hóa, ổ bụng: Viêm ống mật, thương hàn, phúc mạc

Chống chỉ định CS III: Viêm màng trong tim

Chú ý: CS III là các KS cuối cùng, chỉ dùng khi:

- VK đã kháng các KS kinh điển khác

- Luôn chỉ định sau khi đã có kết qủa kháng sinh đồ; điều chỉnh, thay

thuốc dựa trên kết qủa lâm sàng

THẾ HỆ IV (CS IV): Cefepime, cefpirome

Đặc điểm hoạt tính:

- Nhạy cảm VK gram (-), mở rộng sang VK gram (+), bao

gồm liên cầu và tụ cầu vàng

- Nhạy cảm với VK ruột (Enterococci và Enterobacter)

- Nhạy cảm trung bình với Ps aeruginosa;

- Kháng -lactamase

1 Cefepime hydroclorid

Công thức: Z-imino-cephalosporin (Xem CS III)

Phổ tác dụng:

- Phổ rộng trên VK gram (-) và (+), trừ tụ cầu vàng kháng meticillin

- Với TK ruột (Eterobacteriaceae): phổ rộng hơn các CS III

- Nhạy cảm trung bình với Ps aeruginosa

Liều dùng: NL, tiêm IV (IM) 1-2 g/24 h; chia 2 lần

2 Cefpirome sulfat

Phổ tác dụng:

- Tương tự cefotaxim (CS III), hiệu lực hơn với Staphylococcus

- Nhạy cảm Ps aeruginosa, nhưng < ceftazidime

- Nhạy cảm với một số chủng Enterococci và Enterobacter

(Cầu khuẩn và trực khuẩn ruột)

Liều dùng: NL, tiêm IV, truyền 1-2 g/12 h

ĐƯỜNG DÙNG CEPHALOSPORIN:

- Tiêm tĩnh mạch an toàn nhất

- Tiêm bắp rất đau nên chỉ dùng khi cần và kèm thuốc tê

- Uống: Các aminocephalosporin, carbacephalosporin

Bảng 26-Cephalos./dh

TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN:

1 Dị ứng: Thường xuyên như các penicillin

2 Độc tính với thận:

Bảng Tác dụng KMM chủ yếu của các cephalosporin

Tên kháng sinh Độc thận Độc gan Kéo dài t đông máu

Ghi chú: + : Độc tính - : Không độc +/- : Cảnh báo độc tính

Nhận xét: Các cephalosporin được chia ra nhóm chính:

- Nhóm cephalexin: Độc tính thấp; chủ yếu CS I , CS II

- Nhóm cefalotin: Độc với thận; chiếm đa số cephalosporin

- Nhóm cefamandole: Kéo dài thời gian đông máu

Liều điều trị an toàn; dùng kéo dài và liều cao cần thận trọng:

+ Hạn chế phối hợp với thuốc độc thận: aminosid, polymycin B

+ Dùng thuốc cho người thiểu năng thận

Bảng 27-Cephalos./dh

3 Hệ thống máu: Nói chung ít có ảnh hưởng về huyết học

Kéo dài thời gian đông máu: Cefonicid, cefazolin và cefamaldol

4 Phản ứng tại chỗ:

- Tiêm IM rất đau, nguy cơ hoại tử cơ, cần hạn chế;

Không tiêm IM cho TE < 30 tháng tuổi

- Tiêm IV: có thể viêm tĩnh mạch, truyền an toàn hơn

Bột kết tinh trắng, không mùi, hút ẩm; không bền vứi nhiệt

Dễ tan/nước; dung dịch dễ bị thủy phân mất hoạt tính

Định tính: Phản ứng màu phân biệt: Đỏ/đỏ nâu

Phổ IR hoặc sắc ký, so với chuẩn

Định lượng: Bằng các phương pháp chung

Phổ tác dụng: Đặc trưng của CS I- p nhóm 1; Nhạy cảm:

Hầu hết cầu khuẩn gram (+); Streptococci và vi khuẩn yếm khí;

H

COO N

S

O

NH CO

H

CH2

2 OCOCH3Na

VK G(-): E coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis,

Salmonella, Shigella; H influenzae, Neisseria sp

Cơ chế t/d: Phong bế phát triển màng tế bào VK (như penicillin)

Thuốc vào bào thai và sữa mẹ Thời hạn tác dụng 30-50 phút

Chỉ định và liều dùng: Tiêm tĩnh mạch

- Nhiễm trùng huyết, tuỷ xương, hô hấp, tiết niệu, da, cơ

NL: 0,5-1 g/4-6 h; tốc độ tiêm 3-5 phút/liều

nặng: Truyền tới 12 g/24 h; chia 3-4 lần

Trẻ em, tiêm 80-160 mg/kg/24 h; chia 3 lần

- Phẫu thuật: Tiêm 1-2 g trước 30-60 phút; hậu phẫu: 1 g/6 h

Dạng bào chế: Lọ bột pha tiêm 0,5; 1; 2 và 4 g; pha khi dùng

Tác dụng KMM: khi dùng kéo dài

Dị ứng; viêm thận, rối loạn công thức máu

CCĐ: Suy thận, rối loạn máu và tủy xương; dị ứng KS bêta-lactam

Kiểm tra công thức máu định kỳ khi dùng thuốc

Bảo quản: Để ở nhiệt độ < 25o C; tránh ẩm

CEPHALEXIN

Công thức:

Tính chất:

Bột kết tinh màu trắng, mùi đặc trưng;

Tan/nước (1 g/100 ml); dễ tan/NaOH loãng;

không tan/d/m hữu cơ

Định tính:

- Phản ứng màu phân biệt: Vàng nhạt/vàng đậm

- Phổ IR hoặc sắc ký, so với chuẩn

Định lượng: Các phương pháp chung.

Phổ tác dụng: CS I-P.nhóm 3:

CH

H

COO N

S

O

NH CO H

CH3

NH3

+

H2O

Như cephalothin trên VK gram (+), hoạt lực thấp hơn;

H influenzae rất nhạy cảm;

Một số VK gram (-) nhạy cảm cả với nồng độ thuốc/ nước tiểu

Cấu trúc -amino-, kết hợp R3  -CH2OCOCH3: ít bị thủy phân

Hấp thu khi uống; bền với acid dạ dày t1/2  1 h

Chỉ định và liều dùng:

Nhiễm khuẩn hô hấp, xương-khớp, đường niệu, da, mô mềm do vi khuẩn

nhạy cảm (xem phổ t/d CS I)

NL, uống 1 g/lần  4 lần/24 h

Dạng bào chế: Viên nang 0,25 và 0,50 g

Tác dụng KMM: Độc với thận, cảnh báo độc gan

CCĐ: Như cephalotin và cephalosporin nói chung.

Bảo quản: Để ở nhiệt độ thấp

Bảng 29-Cephalos./dh

* CS II:

- Phản ứng phân biệt bêta-lactam: Nâu nhạt/nâu đỏ

- Phổ IR hoặc sắc ký, so với chuẩn

Định lượng: Các phương pháp chung.

Phổ tác dụng: Điển hình CS II; Không bị -lactamase phá hủy

Vào não đủ nồng độ điều trị khi não bị viêm; t1/2 70 phút

Chỉ định và liều dùng: Tiêm IV (IM)

- Nhiễm vi khuẩn nhạy cảm: Hô hấp, da, mô mềm, ống dẫn mật, xương-khớp,

tiết niệu-sinh dục, nhiễm trùng máu, viêm não

H

COO N

S

O

NH CO H

O

CH2OCO

Na NH2

C N OCH3

NL: 0,75 g/8 h; tốc độ 1 liều/3-5 phút

Cấp: Truyền 1,5 g/6 h; dung dịch pha trong glucose 5%

TE: 30-60 mg/kg/24 h; chia 3 lần

Viêm màng não: Tiêm 3 g/8 h

- Lậu: Tiêm IM sâu 0,75 g/lần  2 lần/24 h Kèm thuốc gây tê

- Phẫu thuật: Tiêm IV 0,75 g/8-12 h; trong 7 ngày hậu phẫu

Tác dụng KMM: Tương tự cephalothin natri

Bảo quản: Để ở nhiệt độ < 25o C; tránh ẩm

CEFUROXIM ACETIL: Biệt dược: Zinnat (Pháp)

Là ester của cefuroxim với acid acetic; tiền thuốc

Hấp thu tốt khi uống, vào cơ thể giải phóng ra cefuroxim phát huy tác

dụng Dùng thay tiêm cefuroxim natri

Chỉ định và liều dùng:

- NK tiết niệu: Uống 125 mg/lần  2 lần/24 h

- Viêm đường hô hấp dưới và phổi: Uống 500 mg/lần  2 lần/24 h

- Lậu chưa phức tạp: Uống liều đơn 1 g

- Các nhiễm khuẩn khác (chung): Uống 250 mg/lần  2 lần/24 h

Phổ t/d: amino-cephalosporin CS II; phổ t/d  cephalexin

Đặc điểm: Hoạt tính cao nhất với H influenzae;

CH

H

COO N

S

O

NH CO H

H2O

NH2

H Cl

Vượt hơn cephalexin với một số chủng VK

Bền/acid; hấp thu tốt khi uống t1/2 0,5-1 h

Chỉ định: Tương tự cephalexin

Liều dùng: NL, uống 250 mg/8 h; TE: 20-40 mg/kg/24 h

Tác dụng KMM: Chung của cephalosporin

Bảo quản: Đựng trong lọ kín

S

O

NH CO

H N

S

Na

C N OCH3

H2N

CH2 C

OCH3

Cl H

H CH

Loracarbef

Công thức:

Tính chất: Bột kết tinh màu trắng;

Dễ tan trong nước; tan/Me-OH; khó tan/dm hữu cơ

Hấp thụ UV: MAX 235 nm; E(1%, 1cm) 390 (0,002%/nước)

Định tính: Phản ứng màu phân biệt: Vàng sáng/nâu Ion Na+

Định lượng: HPLC

Phổ t/d: CS III ; t1/2 1-1,2 h (ngắn)

- Chủ yếu trên VK gram (-)

- Nhạy cảm (t/b) với liên cầu A, B , liên cầu phổi

- Kém nhạy cảm: Staphyloccus aureus (tụ cầu vàng)

Chỉ định và liều dùng:

- Nhiễm các VK nhạy cảm: não, tiết niệu, hô hấp, xương-khớp

Tiêm IV: NL, 1-2 g/lần  3-6 lần/24 h

- Lậu: Tiêm IM liều đơn 1 g (kèm thuốc tê)

- Phẫu thuật: Tiêm 1-2 g trước phẫu

CCĐ: Mẫn cảm, thiểu năng thận, rối loạn máu

Tính chất: Bột kết tinh trắng ánh vàng nhạt; dễ tan trong nước

Dung dịch 10% bền trong 3 ngày ở 25o C

Phổ tác dụng: CS III ; phổ t/d  cefotaxim Bền với -lactamase

Nhạy cảm: Hầu hết vi khuẩn gram (-); một số liên cầu

O H

COO N

S

O

NH CO

H N

S

Na

C N OCH3

H2N

CH2 S

N

N N

H 3 C ONa

Tiêm IV 2-4 phút/liều hoặc truyền 30 phút/liều

Liều dùng tính ra ceftriaxon (1,08 g muối dinatri chứa 1g ceftriaxon)

NL: 1-2 g/24 h, chia 1-2 lần Có thể 4 g/24 h Tối đa 50 mg/kg/24 h

Truyền: khi liều dùng > 50 mg/kg

TE: tiêm IV 20-50 mg/kg/lần/24 h

- Phòng viêm màng não: Tiêm IM sâu 1 liều NL: 250 mg; TE: 125 mg

- Lậu: Tiêm IM sâu liều đơn 250 mg

- NK phẫu thuật: Tiêm IV 1 g trước mổ 30-60 phút

Dạng b/c: Lọ bột pha tiêm 0,25; 0,5 và 1,0 g; kèm nước pha tiêm

Tác dụng KMM: Tương tự cephalothin natri

Thận trọng cho người mang thai