THUỐC CHỐNG VIRUS pptx

2 loại virus: - Virus AND acid deoxyribonucleic: tiền nhân AND - Virus RNA acid ribonucleic: tiền nhân 1-2 RNA Nhân lên của virus: Ký sinh trong tế bào chủ người, động vật, thực vật…; N

THUỐC CHỐNG VIRUS

Cấu trúc virus: Đơn giản hơn vi khuẩn:

Tiền nhân (RND, AND) + màng (capsid) 2 loại virus:

- Virus AND (acid deoxyribonucleic): tiền nhân AND

- Virus RNA (acid ribonucleic): tiền nhân 1-2 RNA

Nhân lên của virus:

Ký sinh trong tế bào chủ (người, động vật, thực vật…);

Nhân lên nhờ năng lượng, vật chất và hệ enzym tế bào chủ;

 Rối loạn hoạt động sinh học tế bào chủ (gây bệnh)

Các bước nhân lên chung của virus:

1 Tiếp cận tế bào vật chủ;

2 Hòa màng virus + tế bào chủ; hòa lẫn bào tương

(chứa RNA + enzym virus)

3 Tổng hợp ADN điều hành nhờ enzym virus sẵn có

(RNA virus  AND virus); thâm nhập nhân tế bào chủ;

4 Sao RNA (DNA) virus nhờ ADN virus, hệ enzym, năng lượng,

protein sẵn trong bào tương tế bào chủ;

5 Tổng hợp protein tiền cấu trúc màng virus; tách chẻ protein;

6 Ghép màng + RNA  mảnh virus mới;

7 Giải phóng virus mới khỏi tế bào chủ; thâm nhập tế bào mới

Các biện pháp chống bệnh do virus:

1 Tiêm vaccin phòng và điều trị: PP Pasteur (Pháp)- thế kỷ 19

Nguyên lý:

- Virus, mảnh virus bất hoạt tiêm vào cơ thể, tạo kháng nguyên;

- Virus gây bệnh thâm nhập bị kháng nguyên trung hòa

2 Hóa trị liệu (dùng thuốc): Mới phát triển gần đây

* Các loại virus gây bệnh:

Sơ bộ đọc trong HD II, trang 315 (223-HD II mới)

Các tài liệu liên quan bệnh do virus khác

Thuốc chống virus: Phân loại theo bệnh virus

- Thuốc chống HIV/AIDS

- Thuốc chống Herpesvirus

- Thuốc chống cúm

- Thuốc chống viêm gan virus

Bảng 21-HIV/AIDS/dh

THUỐC ĐIỀU TRỊ HIV/AIDS 3 nhóm thuốc:

N 1 Thuốc chống hòa màng HIV- bạch cầu: Enfuvirtide (đang phát triển)

N 2 Thuốc ức chế sao mã ngược:

Viết tắt: NRTI = Nucleoside reverse transcriptase inhibitors

Cơ chế tác dụng: Theo kiểu tạo acid nucleic giả

Sau khi vào nội bào, thuốc phosphoryl hóa, gắn vào ADN hoặc ARN virus,

ức chế cạnh tranh sao mã ngược, ngăn cản sự virus hóa ADN tế bào chủ, làm ngừng trệ sự nhân lên của virus

Nucleotid NRTI-triphosphat

Gồm 3 loại thuốc:

1 Thuốc nucleosid (INTI = inhibiteurs nucleosidiques de la TI):

Danh mục: Xem bảng phân loại dưới đây

Đặc điểm: Hoạt hóa nội bào qua 3 công đoạn: mono-> di- > triphosphat, chậm và

virus dễ kháng Tác dụng trên cả HIV-1 và HIV-2

2 Thuốc nucleotid: Tenofovir (INtTI = inhibiteurs nucleotidiques de la TI);

Đặc điểm: Đã gắn sẵn 1 H3PO4, hoạt hóa chỉ cần 2 lần phosphoryl hóa; virus kháng thuốc chậm hơn

O

OH OH

H

CH2 O

O O

O P

N N

NH2

O

O H H

H

CH2 O

O O

O P

N N O

Me

N3

O

3 Thuốc không nucleosid: Efavirenz, Nevirapin

(INNTI = inhibiteurs non nucleosidiques de la TI)

Đặc điểm: Không thâm nhập vào chuỗi ADN tiền virus (proviral) mà ức chế TI

trực tiếp bằng liên kết không cạnh tranh vào ADN

Chỉ hoạt tính với HIV-1 và hòa đồng với TI ở vị trí liên kết riêng

Chỉ một thay đổi nhỏ đột biến virus đã có thể tác động mạnh trên độ nhạy cảm của virus với thuốc INNTI; virus kháng thuốc rất nhanh

N 3 Thuốc phong bế HIV-protease:

Viết tắt: PI = Protease inhibitors

Cơ chế tác dụng:

Thuốc gắn thuận nghịch với HIV-protease, cản trở sự tách chẻ polyprotein

tiền thân virus (precusor polyprotein virus); kết qủa tạo ra các virus mới không hoàn thiện, không đủ khả năng thâm nhập vào tế bào miễn dịch chủ

Danh mục thuốc: Saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir v.v

Bảng 22-HIV/AIDS/dh

Kháng thuốc của virus:

Virus kháng lại thuốc nhanh nhờ khả năng đột biến linh hoạt, nếu 1 thuốc dùng độc lập Kháng chéo giữa các thuốc cùng nhóm cơ chế tác dụng

Phân loại thuốc chống HIV (ARV = antiretrovirus)

Bảng Các loại thuốc chống HIV hiện dùng

Tên chất Ký hiệu chữ cái Loại thuốc

Stavudine d4T INTI

ZIDOVUDINE (AZT)

Tên khác: Azidothymidin Biệt dược: Novo-AZT; Retrovir

Công thức:

C10H13N5O4

Ptl : 267,2

Tên KH: 1-(3-azido-2,3-dideoxy--D-ribofuranosyl)-5-methylpyrimidin-

-2,4(1H,3H)-dion

Tính chất: Bột kết tinh màu trắng ánh nâu/vô định hình;

Biến màu/ ánh sáng Tan nhẹ/nước; dễ tan/alcol

[]D25 = + 60 đến + 60,5o (Et-OH)

Bảng 23-HIV/AIDS/dh zidovudin-tiếp

Định tính: Phổ IR hoắc sắc ký, so với chuẩn

Định lượng: HPLC, so với chuẩn

Tác dụng: Thuốc ức chế sao mã ngược, loại INTI

H O

O

N

N

CH2OH

O

H3C

N3

Hấp thu khi uống, skd 50-70%; t1/2 = 1h;

Chỉ định: Nhiễm HIV1 khi lượng CD4 có số lượng  500/ml;

NL, uống 200-300mg/4h; (thiếu máu nặng cách 8h)

TE  3 tháng tuổi, uống 150 mg/6h

Chú ý: Thử máu (bạch cầu, Hb) 1-2 lần/tháng để điều chỉnh liều

Dạng bào chế: Viên nang 100; 150 và 300 mg

Tác dụng KMM: (Xem phần phối hợp thuốc)

Ức chế tủy xương, giảm bạch cầu trung tính đa nhân;

Rối loạn tiêu hóa, mất ngủ, mất thăng bằng thần kinh

Tương tác: Paracetamol, probenecid làm tăng độc tính của AZT đối với cơ quan

tạo máu

Chống CĐ: Dùng thuốc chống phân bào Suy tủy, thiếu máu và suy thận

Bảo quản: Tránh ánh sáng

LAMIVUDINE (3TC)

Biệt dược: Combivir; Lamzidivir

Công thức:

C8H11N3O3S

Ptl : 229,3

Tên KH: (-) [2-(Hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl] cytosin

Tính chất: Bột kết tinh màu trắng Tan/nước (70 mg/ml); tan/alcol

Tác dụng: ức chế sao ngược loại INTI Nhạy cảm HIV, viêm gan B

Hấp thụ nhanh sau uống, skd 80-87%; t1/2 5-7 h

Thuốc vào được bào thai và sữa mẹ

Chỉ định:

- Phối hợp với zidovudin (AZT) trị HIV:

NL, TE > 12 tuổi; uống lâu dài (xem viên Lamzidivir dưới đây)

- Viêm gan B mạn tính: Dùng độc lập

NL, uống 100-150 mg/24 h; cần có theo dõi của thầy thuốc

CH2OH

S O

N

N

NH2

Bảng 24-HIV/AIDS/dh lamivudin-tiếp

Dạng bào chế: Viên 100 và 150 mg

Biệt dược Lamzidivir: Thành phần 1 viên:

Lamivudin (3TC) 150 mg

Zidovudin (AZT) 300 mg

Chỉ định: HIV NL, TE > 12 tuổi Uống 1 viên/lần  2 lần/24 h

Chống chỉ định và thận trọng:

Lượng bạch cầu thấp; TR < 12 tuổi; mang thai 3 tháng đầu;

Dùng thuốc lamzidivir không nên cho con bú

Tác dụng KMM: (Xem ở phần phối hợp thuốc)

Thận trọng: Suy gan, thận; mang thai và thời kỳ cho con bú

Kiểm tra HIV trước khi dùng lamivudin trị viêm gan B

(trị viêm gan B liều thấp, tạo cơ hội cho HIV kháng thuốc)

Bảo quản: Tránh ánh sáng

STAVUDINE (d4T)

H O

O

N

N

CH2OH

O

H3C

Công thức:

C10H12N2O4

Ptl : 224,2

Tên KH: 1-(2,3-Dideoxy--D-glycero-pent-2-enofuranosyl)thymine

Tính chất: Bột kết tinh màu trắng hoặc gần như trắng

Độ tan: nước (83mg/ml), propylen glycol (30mg/ml)

Tác dụng: Ức chế cạnh tranh sao mã ngược loại INTI

Hiệu lực cả khi virus đã kháng lại AZT

Chỉ định: HIV người lớn, sau khi đã dùng zidovudin dài hạn;

Phối hợp với thuốc chống HIV khác (trừ với AZT)

NL  60 kg, uống: 40 mg/lần  2 lần/24 h;

NL  60 kg và TE  30 kg, uống 30 mg/12 h

TE > 3 tháng tuổi, nặng  30 kg, uống 1 mg/kg/12 h

Giảm một nửa liều với người thiểu năng thận

Viên Nevitro: Thành phần một viên:

Stavudin 40 mg

Lamivudin 150 mg

Nevirapin 200 mg

Bảng 25-HIV/AIDS/dh stavudin-tiếp

Chỉ định: Dự phòng và điều trị HIV

Liều dùng: Người  60 kg, uống 1 viên/lần  2 lần/24 h

Chống CĐ: Cấy ghép phủ tạng; Trẻ em, người già

Suy gan, thận, tụy; máu nhiễm acid lactic;

Mang thai và thời kỳ cho con bú

Tác dụng KMM: Ngoài tác hại tủy xương, thành phần máu

Đau thần kinh ngoại biên; tăng enzym gan (hại gan);

Phát triển ồ ạt tế bào non (ung thư), bệnh bạch huyết

Bảo quản: Tránh ánh sáng

Đọc thêm:

DIDANOSIN

Công thức:

C10H12N4O3

ptl: 236,2

Tên KH: 2',3'-Dideoxyinosine

Tính chất: Bột kết tinh màu trắng

Tác dụng: Thuốc ức chế sao mã ngược, loại INTI, chống HIV

Chỉ định: Phối hợp điều trị HIV

Liều dùng: NL, > 60 kg: Uống 400-500 mg/24 h; < 60 kg: 250 mg/24 h

TE, uống viên kết hợp với zidovudin: 180 mg/m2/24 h

TENOFOVIR

Công thức:

C9H14N5O4P H2O

NH2

P O

CH3 CH

CH2

OH N

N

N

N

OH O

H

O

CH2OH

N

NH

N N

O

Ptl : 305,2

Dùng dạng Tenofovir Disoproxil Furoat (DF)

C19H30N5O10P C4H4O4 ptl: 635,51

Tên KH: 9-(2-Phosphonomethoxypropyl) adenine

Tính chất: Bột kết tinh màu trắng

Tác dụng: Thuốc ức chế sao mã ngược, loại INtTI, chống HIV

Chỉ định: Phối hợp điều trị HIV

Liều dùng: NL, uống dạng tenofovir DF: 300 mg/lần/24 h

Bảng 26-HIV/AIDS/dh

NEVIRAPINE (NVP)

Biệt dược: Nevirapine Stada

Công thức:

C15H14N4O

Ptl : 266,3

N

N N

CH3 H O

Tên KH: 11-Cyclopropyl-5,11-dihydro-4-methyl-6H-dipyrido[3,2 b:2',3'-e]

[1,4] diazepin-6-one

Tính chất:

Bột kết tinh màu trắng Khó tan trong nước ở pH trung tính;

tan hơn trong đệm pH < 3; tan trong lipid

Tác dụng: Thuốc ức chế sao ngược loại INNTI

Hấp thu tốt ở đường tiêu hóa

Chỉ định: - Nhiễm HIV-1:

NL, uống 200 mg/lần/24 h; trong 14 ngày đầu

Duy trì, uống 200 mg/12 h Thường kết hợp với 2 thuốc khác

TE, uống 4 mg/kg/lần/24 h; trong 14 ngày đầu

Duy trì: 4-7 mg/12 h

Tổng liều không qúa 400 mg/24 h cho cả NL, TE

- Mang thai nhiễm HIV: Uống liều duy nhất 200mg vào lúc trở dạ để phòng lây

HIV-1 sang con; 1 liều duy nhất 200 mg sau khi sinh

- Trẻ sơ sinh: Uống 2 mg/kg/24 h; trong 72 h sau khi sinh

Dạng bào chế: Viên 200 mg; Viên phối hợp Nevitro (xem trên)

Tác dụng KMM: Phát ban, hoại tử da

Nôn, đau bụng; đau đầu, mệt mỏi, lơ mơ;

Rối loạn chức năng gan, viêm gan, công thức máu

Bảo quản: Tránh ánh sáng

INDINAVIR SULFAT (IDV)

Biệt dược: Crixivan

Công thức:

C36H47N5O4 H2SO4

Ptl : 711,9

Bảng 27-HIV/AIDS/dh indinavir-tiếp

N

N

N

CONH

Ph OH

OH

CO NH C(Me) 3

H2SO4

Tên KH: (dài)

Tính chất: Bột màu trắng đục, hút ẩm Rất tan/nước và methanol

Tác dụng: Phong bế HIV-protease, cản trở hình thành virus mới

Hấp thu nhanh sau uống, skd 65% t1/2 2 h

Thuốc dễ vào não

Chỉ định:

Phối hợp với thuốc ức chế sao mã ngược (AZT, lamivudin.…) điều trị HIV giai đoạn sớm (giai đoạn muộn ít hiệu qủa hơn)

NL, uống 800 mg/8 h Người suy gan, thận uống 600 mg/8 h

TE > 4 tuổi, uống 500 mg/m2/8 h; không vượt liều người lớn

Uống sau ăn 2 h; khi thấy viêm thận cấp phải ngừng thuốc

Tác dụng KMM: (Chung cho các thuốc loại PI)

Đau bụng, buồn nôn, đi ngoài khi uống;

Đau đầu, mất ngủ, rối loạn cảm giác, lơ mơ mệt mỏi;

Điều trị kéo dài: Rụng tóc, giảm bạch cầu, thiếu máu tan huyết cấp, da vàng (gan), viêm thận, tăng mức lipid/máu; tích mỡ vai, bụng

Thận trọng: Viêm gan, thận; dễ chảy máu; diabet

Bảo quản: Đựng trong bao bì kín, tránh ẩm

SAQUINAVIR MESILAT (SQV)

Tên khác: Saquinavir methanesulfonate

Công thức:

C38H50N6O5 CH4O3S

Ptl : 766,9

Tên KH: (dài)

Tính chất: Bột màu trắng đục Độ tan/nước: 2 mg/ml ở 25o C

Tác dụng: Thuốc chống HIV, cùng loại indinavir (loại PI)

Hấp thu uống: Nang mềm gelatin dạng mesilat > viên nén (skd 4%),

N

Ph CONH

CONH2

CH2

CH N

C(Me)3 NH

CO

OH CONH

CH 3 SO 3 H

t1/2 13 h Thuốc khó vào não

Chỉ định: Phối hợp với thuốc NRTI điều trị HIV giai đoạn sớm

Liều dùng: Tính theo dạng base:

NL, uống sau ăn 600 mg/lần  3 lần/24 h

Dạng bào chế: Viên nang mềm gelatin 300 và 600 mg

Bảng 28-HIV/AIDS/dh saquinavir-tiếp

Tác dụng KMM: Như nói chung ở indinavir

Uống kéo dài gây viêm tụy, thận; loét niêm mạc miệng

Thận trọng: Tương tự indinavir

Bảo quản: Đựng trong bao bì kín