Ung th− có phải bệnh di truyền?Ung th− và sự điều khiển chu trình tế bào Nội dung Các dạng biểu hiện của bệnh ung th− Khái niệm về các gen gây ung th− Khái niệm về các gen gây ung th− on
Trang 1Ung th− có phải bệnh di truyền?
Ung th− và sự điều khiển chu trình tế bào
Nội dung
Các dạng biểu hiện của bệnh ung th−
Khái niệm về các gen gây ung th−
Khái niệm về các gen gây ung th−
(oncogene)
Khái niệm về các gen ức chế khối u (tumor suppressor genes)
Các cơ chế di truyền liên quan đến
sự phát sinh ung th−
Trang 2Khái niệm về các gen gây ung thư
Các nghiên cứu về di truyền phân tử gần đây cho thấy, phần
lớn các dạng ung thư là do sai hỏng của gen
Tuy vậy, thông thường phải có vài sai hỏng xảy ra đồng thời
Các gen khi đột biến có liên quan trực tiếp đến sự phát sinh
ung thư được chia làm hai nhóm:
1) Các gen gây ung thư (oncogene): là các gen khi đột biến trực
tiếp có tác động thúc đẩy sự phân chia tế bào
+ Ví dụ: retrovirut và các oncogene ở virut, proto-oncogene, sự
sắp xếp lại NST,
2) Các gen ức chế khối u (tumor suppressor gene): là các gen khi
đột biến mất khả năng ức chế sự phân chia tế bào
+ Ví dụ: pRB, p53, pAPC, phMSH2, pBRCA1/2,
3) Các gen gây đột biến (mutator gene): thường là đột biến ở các
gen làm nhiệm vụ sao chép hoặc sửa chữa ADN
+ Ví dụ: mutD của yếu tố ωω của ADN polymerase III
Trang 3Retrovirut và các gen gây khối u ở virut
Những hiểu biết đầu tiên về cơ chế phân tử phát sinh ung thư
được phát hiện từ các retrovirut
Virut gây khối u được phát hiện lần đầu tiên năm 1910 bởi
Peyton Rous gây khối u ở mô cơ gà, được gọi là Rous sarcoma
Hệ gen virut này gồm 4 gen: gag mã hóa protein vỏ, pol mã
hóa reverse transcriptase, env mã hóa protein màng ngoài, và
hóa reverse transcriptase, env mã hóa protein màng ngoài, và v-src mã hóa cho một loại protein kinase Sau khi cắt bỏ v-src, virut Rous sarcoma vẫn có khả năng lây nhiễm tế bào chủ, nhưng mấy khả năng gây khối u Gen v-src, vì vậy, được gọi là gen gây khối u
Đến nay đã tìm thấy trên 20 gen gây khối u ở retrovirut, ký
hiệu chung là v-onc, vd: gen v-sis có nguồn gốc từ virut lây nhiễm tế bào sarcoma ở khỉ sản sinh yếu tố sinh trưởng PDGF một cách không kiểm soát, dẫn đến sự phát triển khối u
Trang 4Retrovirut và các gen gây khối u ở virut
Các gen gây khối u khác có thể mã hóa cho các protein hoặc
giống yếu tố sinh trưởng, hoặc giống thụ thể của chúng Ví dụ, gen v-erbB tìm thấy ở virut gây tăng hồng cầu ở chim mã hóa cho một loại protein giống thụ thể của yếu tố sinh trưởng EGF, hoặc gen v-fms tìm thấy ở virut sarcoma ở mèo mã hóa cho protein thụ thể yếu tố sinh trưởng CSF-1
Cả hai thụ thể nêu trên đều có đặc điểm chung là các protein
Cả hai thụ thể nêu trên đều có đặc điểm chung là các protein
xuyên màng có vùng liên kết yếu tố sinh trưởng ngoài màng tế bào, còn vùng hoạt động của kinase ở trong màng tế bào
Một số gen gây khối u khác ở virut mã hóa cho các protein
kinase nằm trên màng tế bào (v-src), hoặc mã hóa cho protein giống G-protein tham gia điều hòa cAMP Một số gen gây khối
u khác (vd: v-jun, v-fos, v-erbA, và v-myc) có nguồn gốc từ các virut khác nhau mã hóa cho các protein liên kết ADN và điều hòa phiên mã các gen liên quan yếu tố sinh trưởng
Trang 5Các gen tiền ung thư (proto-oncogene) của tế bào chủ
Bằng phương pháp lai phân tử, người ta tìm thấy trong nhiều
tế bào chủ thường có các gen “đồng đẳng” (trình tự giống) với các v-onc Chẳng hạn, ở gà người ta thấy 11 gen “đồng đẳng”
với gen gây khối u ở virut v-src Nhưng có một đặc điểm đáng chú ý là tất cả các gen này khác v-src một điểm chung là chúng mang cả các intron Vì vậy, người ta cho rằng v-src có thể có nguồn gốc từ chính các tế bào chủ nhưng đã loại bỏ các intron
Các gen đồng đẳng của tế bào chủ giống với các gen gây ung
thư ở virut được gọi là tiền gen ung thư (proto-oncogen), ký hiệu là c-onc (tương ứng với v-src là c-src)
Bằng phương pháp lai phân tử sử dụng các v-onc làm mẫu dò,
người ta xác định được các c-onc từ các loại tế bào chủ khác nhau Đáng chú ý, nhiều c-onc ở động vật có xương sống có tính bảo thủ cao, như c-abl, c-erbB, c-fps, c-raf, và c-myb