Các gen ức chế khối u Các tế bào ung thư thông thường ngoài việc mang các đột biến gen biểu hiện tăng cường gen mã hóa các yếu tố tăng trưởng hoặc điều hòa chu trình tế bào như các gen c
Trang 1Các gen ức chế khối u
Các tế bào ung thư thông thường ngoài việc mang các đột biến gen
biểu hiện tăng cường gen mã hóa các yếu tố tăng trưởng hoặc điều hòa chu trình tế bào (như các gen c-ras, c-myc), thường còn đỏi hỏi những đột biến bổ sung thêm nữa ở các gen ức chế sự tăng trưởng của tế bào, những gen này gọi là các gen ức chế khối u (tumor suppresor gene) hay các gen kháng ung thư (anti-oncogene)
Giả thiết hai mục tiêu của Knudson:
Sự biểu hiện của nhiều gen ức chế khối u có xu hướng di
truyền như kiểu hình trội / lặn Lúc đầu, các tế bào ung thư
được di truyền hay đột biến ở dạng dị hợp tử mang alen mất khả năng ức chế khối u Ung thư chỉ xuất hiện khi đột biến thứ hai xuất hiện trong tế bào soma làm hỏng chức năng của alen kiểu dại còn lại, dẫn đến sự hình thành khối u.
Như vậy, ung thư xảy ra khi cả hai bản sao của gen ức chế
Trang 2Giả thiết Knudson phù hợp để giải thích nhiều dạng ung thư di
truyền khác nhau Tuy vậy, các dạng ung thư khác nhau thường liên quan đến các gen ức chế khối u khác nhau
Bệnh ung thư Loại u sơ cấp Gen Vị trí NST Chức năng
Mắt Mắt RB 13q14.3 Điều hòa chu trình tế bào
và phiên mF Li-Fraumeni Mô liên kết / vú TP53 17p13.1 Yếu tố phiên mF
U xơ thần kinh Các tế bào thần NF1 17q11.2 Điều hòa quá trình truyền
U xơ thần kinh
loại 1 Các tế bào thần kinh NF1 17q11.2 Điều hòa quá trình truyền tín hiệu bởi protein Ras
U xơ thần kinh
loại 2 Tế bào thần kinh thính giác NF2 22q12.2 Liên kết các protein màng với bộ khung tế bào Ung thư vú di
truyền loại 1 U vú BRCA1 17q21 Sửa chữa ADN
Ung thư vú di
truyền loại 2 U vú BRCA2 13q12 Sửa chữa ADN
U độc U ác tính p16 9p21 ức chế CDK
Trang 3Vai trò Các gen ức chế khối U trong tế bào
Các gen ức chế khối u có thể mã hóa cho nhiều loại protein khác
nhau tham gia vào các hoạt động điều hòa chu trình tế bào, điều hòa biệt hóa tế bào, sự chết theo chương trình, và sửa chữa ADN
Protein pRB
Protein ức chế khối u của gen RB liên quan đến một số bệnh ung thư
khác nhau (mắt, phổi, thực quản, bàng quang, tiền liệt tuyến)
pRB tham gia điều hòa chu trình tế bào: Đầu G1, pRB gắn với E2F
là một họ yếu tố tăng trưởng thúc đẩy tế bào chuyển từ G1 → → S
là một họ yếu tố tăng trưởng thúc đẩy tế bào chuyển từ G1 → → S
Khi E2F gắn vào pRB, E2F không gắn được vào enhancer của gen
cấu trúc, và các gen yếu tố phiên mã không được biẻu hiện
Cuối G1, pRB bị phosphoryl hóa bởi Cyclin B/ CDK2, lúc này nó
giải phóng E2F E2F hoạt hóa các gen tham gia chuyển tế bào từ G1
→ S Sau quá trình phân bào, pRB-P bị loại nhóm phosphat
sẽ liên kết trở lại với E2F và tế bào chuyển sang giai đoạn sớm của G1 (tức là bắt đầu một chu kỳ mới).
Trang 4Tuy vậy, khi cả hai bản sao gen RB kiểu dại bị bất hoạt, protein
pRB mất khả năng gắn kết E2F và các yếu tố này tồn tại ở trạng thái tự do.
E2F tự do sẽ hoạt hóa các gen đích và bộ máy tổng hợp ADN,
làm các tế bào phân chia liên tục -→ → ung th−.
Trang 5Vai trò Các gen ức chế khối U trong tế bào
Protein p53
Protein p53 do gen TP53 mã hóa liên quan đến nhiều dạng ung thư
khác nhau
p53 là một yếu tố phiên mã dài 393 axit amin, gồm 3 vùng chức
năng: 1) vùng hoạt hóa phiên mã đầu N (TAD), 2) vùng lõi trung tâm liên kết ADN (DBD), và 3) vùng đồng hóa oligo đầu C (OD) Phần lớn các đột biến xảy ra ở vùng DBD
p53 liên quan đến sự sửa chữa ADN Khi tế bào bình thường, lượng
p53 liên quan đến sự sửa chữa ADN Khi tế bào bình thường, lượng
p53 thường thấp Khi có các tác nhân có thể làm hỏng ADN, lượng p53 tăng lên Khi được hoạt hóa, p53 thúc đẩy sự biểu hiện của các gen làm dừng sự phân bào, để tế bào có thể tiến hành sửa chữa ADN; hoặc thúc đẩy một số protein gây chết tế bào theo chương trình (apotosis)