Điều Trị Nhiễm Helicobacter pylori 2010 pps

Trong thập kỷ qua, một sự suy giảm đều đặn về số lượng bệnh nhân đạt được tiệt trừ với dòng trị liệu đầu tiên bộ 3 tiêu chuẩn với hai loại thuốc kháng sinh và một chất ức chế bơm proton

Điều Trị Nhiễm Helicobacter pylori 2010

Tóm tắt

Có thể thấy rằng hiệu quả điều trị tiệt trừ Helicobacter pylori bằng phác đồ tiêu chuẩn điều trị bộ ba (triple therapy) đã giảm

Kháng thuốc, đặc biệt là kháng clarithromycin, được chứng minh tại nhiều nước,

đã tăng lên đến một mức độ khiến việc sử dụng các liệu pháp tiêu chuẩn bộ 3 hiện nay có thể không còn là hợp lý

Hai yếu tố chính ảnh hưởng đến việc kháng thuốc là do trước đó đã từng tiếp xúc với kháng sinh và sự tuân thủ điều trị

Chế độ điều trị dựa trên bismuth và levofloxacin, trước đây chủ yếu là các tùy chọn dòng thứ hai, đang nổi lên như là lựa chọn đầu tiên để điều trị

Thử nghiệm các phương pháp trị liệu tuần tự và trị liệu đồng thời cũng cho thấy tính hữu ích của các phương thức điều trị này trong những quần thể khác nhau

Tùy chọn cho phác đồ điều trị hàng thứ ba và tiếp theo bao gồm cả Furazolidone, lẫn chế độ điều trị dựa trên rifabutin

Thử nghiệm tính nhạy cảm đối với kháng sinh phải được thực hiện để duy trì dữ liệu chính xác về mức đề kháng, đồng thời cũng có lợi ích lâm sàng cho các trường hợp tiệt trừ khó khăn

Tuy nhiên, không phác đồ nào trong số này sẽ hiệu quả nếu không tuân thủ việc điều trị

Nếu đảm bảo tuân thủ điều trị và theo đuổi việc xác nhận tiệt trừ, có thể xem việc tiệt trừ là gần như hoàn toàn đạt được

Giảm sự thành công trong điều trị tiệt trừ Helicobacter pylori đã được công nhận rộng rãi

Trong thập kỷ qua, một sự suy giảm đều đặn về số lượng bệnh nhân đạt được tiệt trừ với dòng trị liệu đầu tiên bộ 3 tiêu chuẩn

với hai loại thuốc kháng sinh và một chất ức chế bơm proton đã được ghi nhận 4]

[1-Các dòng trị liệu đầu tiên thường được sử dụng hàng ngày trong thực hành lâm sàng đã giảm đáng kể hiệu quả xuống dưới 80% tỷ lệ tiệt trừ trong các trường hợp

ý định điều trị (ITT), được coi là mức tối thiểu được chấp nhận theo khuyến cáo của hướng dẫn Maastricht [5]

Bài viết này sẽ xem xét các tài liệu gần đây nhất (từ tháng 4 năm 2009 đến tháng 3 năm 2010) trong một nỗ lực để giải thích những lợi thế và nhược điểm của phương pháp điều trị hiện tại và các yếu tố giải thích việc giảm thiểu tỷ lệ tiệt trừ

A- Đề Kháng Kháng sinh

Kháng thuốc, đặc biệt là kháng clarithromycin, được xem là yếu tố quan trọng nhất trong điều trị thất bại [6] Kháng clarithromycin đã được chứng minh là có thể làm giảm tỷ lệ tiệt trừ lên đến 70% [7] Đề kháng xảy ra ở nhiều mức độ rất khác nhau trên thế giới và điều này khiến không thể đưa ra bất kỳ phác đồ tiệt trừ nào phù hợp trên bình diện toàn cầu

Tại châu Âu, nhiều nghiên cứu gần đây đã cho thấy tỷ lệ kháng clarithromycin tăng khi so sánh với các nghiên cứu đa trung tâm tại châu Âu đã được thực hiện trong năm 1997 Đề kháng clarithromycin ở Bắc Âu theo truyền thống là thấp, nhưng gần đây đã có khuynh hướng tăng Tại Ireland, đề kháng clarithromycin trong quần thể dân số chưa từng được điều trị đã tăng từ 3,9% trong 1997 đến

9,3% vào năm ngoái [8] Kết quả tương tự cũng được báo cáo từ các nước khác ở châu Âu trong vài năm trở lại đây Một nhóm nghiên cứu của Pháp cho thấy là việc đề kháng clarithromycin đã xảy ra ở 19,2% dân số chưa từng được điều trị và

ở 26% dân số tổng quát, khiến các câu hỏi vẫn liên tục được đặt ra cho việc tiếp tục sử dụng liệu pháp bộ ba [9]

Tại Đài Loan, một tỷ lệ kháng clarithromycin lên đến 10,6%

đã được báo cáo gần đây [10]

Một nghiên cứu thú vị từ một nhóm nhà khoa học Ý cũng cho thấy sự gia tăng đề kháng, nhưng gợi ý rằng tỷ lệ đề kháng thấp đáng kể hơn, khi đề kháng kiểu hình (phenotypic resistance đo bằng Etest) được so sánh với đề kháng kiểu gen (được

đo bằng PCR): 18,4% so với 37,6%, tương ứng [11]

Phương pháp PCR có thể phát hiện ra một tỷ lệ nhỏ quần thể H pylori chứa đề kháng kiểu gen mà không xuất hiện đề kháng kiểu hình (aphenotypically) [12,13] Điều này có nghĩa là việc đề kháng cũng có thể phổ biến hơn so với những hiểu biết cho đến nay, khi các nghiên cứu khác chỉ sử dụng Etest Cần thiết phải có thêm nhiều nghiên cứu định hướng lâm sàng, để bổ sung cho những kiến thức này

Đề kháng với metronidazole được xem là có tầm quan trọng thứ yếu hơn so với kháng clarithromycin trong xử lý tiệt trừ H pylori [14] Ngoài ra, khả năng tái tạo

(reproducibility) giữa các phương pháp thử nghiệm đã có lịch sử nghèo nàn Hầu hết các dữ liệu công bố cho thấy tỷ lệ đề kháng metronidazole ổn định trong hầu hết các cộng đồng, ở mức giữa 30 và 40% [8,10,15,16]

Đề kháng đối với Amoxicillin đặc biệt ở một số nghiên cứu có tỷ lệ bằng không [10]

Kháng Fluoroquinolone là một yếu tố mới xuất hiện

Levofloxacin là fluoroquinolone thông dụng nhất trong tiệt trừ H pylori, và khả năng đề kháng thuốc này cũng đang tăng Trong một nghiên cứu tại Đài Loan, sự gia tăng kháng levofloxacin được quan sát thấy trong các mẫu phân lập thu thập sau năm 2004, nếu so sánh với các mẫu phân lập thu thập trước năm 2004 (16,3%

so với 3,2%) [10]

Các mẫu đề kháng ở trẻ em cũng đã được nghiên cứu riêng biệt Một thử nghiệm tiền cứu toàn châu Âu đề xuất mức đề kháng clarithromycin cao đáng báo động ở trẻ em (26%)

Amoxicillin chỉ bị đề kháng ở 0,6% bệnh nhân, và kháng

metronidazole đã được quan sát thấy trong 25% trường hợp [17] Fluoroquinolones thường ít được sử dụng ở trẻ em và thanh thiếu niên, do đó tỷ lệ kháng cũng thấp: một nghiên cứu

ở 174 trẻ em ở Israel cho thấy không có chủng nào kháng thuốc

[18]

B- Tuân thủ điều trị

Tuân thủ điều trị tiệt trừ H pylori là một quy trình bao gồm nhiều yếu tố Các chứng cứ hiện tại và hướng dẫn đã được công bố thường khuyến cáo người bệnh dùng những phác đồ tiệt trừ phức tạp và kéo dài, sử dụng một số thuốc kháng sinh

và các thuốc điều chỉnh pH của dạ dày Sự phức tạp này đem đến thách thức đối với cả bác sĩ và người bệnh Không tuân thủ điều trị liên quan chặt chẽ với đề kháng kháng sinh Hầu hết các nghiên cứu về tuân thủ điều trị đưa ra tỷ lệ tuân thủ đáng nghi ngờ là trên 95%

[19]

Thật khó đánh giá chính xác mức độ tuân thủ vì hầu hết các mục tiêu và chỉ số nêu

ra đều rất dễ cho bệnh nhân thao tác khiến chúng trở thành vô giá trị

Các nghiên cứu khác đã đề xuất rằng 10% bệnh nhân được chỉ định phác đồ tiệt trừ H pylori đã không uống đủ 60% thuốc [20]

Mức độ tuân thủ điều trị ngày càng kém cũng đã được chứng minh là có liên quan đáng kể đến tỷ lệ tiệt trừ vi khuẩn

Đây là một điểm quan trọng vì trong một nghiên cứu trước kia, mức độ tiệt trừ đã cao hơn nhiều ở những bệnh nhân uống được 60% thuốc trở lên so với những người không uống đủ

60% thuốc vào thời điểm đó, (96% so với 69%) [21]

Chúng tôi cảm thấy rằng các bằng chứng cho tầm quan trọng của việc tuân thủ điều trị có thể hiện diện trong một số nghiên cứu về kháng thuốc

Ví dụ, một nghiên cứu trước đây đã nhận thấy việc điều trị

đã thất bại trong khoảng 30% trường hợp ngay cả khi các chủng vi khuẩn vẫn nhạy cảm với những kháng sinh được sử dụng Tuân thủ điều trị do đó phải đóng vai trò chủ lực [8]

Về liệu pháp mới hơn, tuân thủ dường như ít nhất cũng tương đương với những phác đồ hiện dùng với những nghiên cứu về levofloxacin, bismuth và liệu pháp tuần tự tại kết luận này [19,22,23]

Tăng cường các chương trình tuân thủ điều trị tốn khá nhiều công sức nhưng cũng rất đáng giá Ở một quần thể những người bệnh đã được thông tin kỹ hơn về bệnh trạng của mình và được nhấn mạnh về tầm quan trọng của việc tuân thủ, đã đạt

được mức độ cao hơn đáng kể về cả hai mặt tuân thủ điều trị và hiệu quả tiệt trừ[24]

Cuối cùng, những cải thiện về việc tuân thủ có khả năng dẫn đến tỷ lệ kháng thuốc thấp hơn

C- Điều trị Bước Đầu (Dòng điều trị đầu tiên)

Phác đồ tiêu chuẩn điều trị bộ 3 đã được đồng thuận để tiệt trừ H pylori kể từ những năm 1990 Điều này thể hiện trong các hướng dẫn đã được đăng tải ở châu

Âu, Bắc Mỹ và khu vực Châu Á-Thái Bình Dương [5,25,26]

Tuy nhiên, với sự gia tăng đáng kể đề kháng clarithromycin như đã nêu ở trên, thời đại của các phác đồ, trong đó clarithromycin là nền tảng, có thể sắp kết thúc

Mức độ tiệt trừ đạt được gần 90% trước kia với phác đồ bộ 3 tiêu chuẩn, hiện đang đạt hiệu quả luôn thấp hơn 70-80% [4,27,28]

Nghiên cứu công bố trong 2 năm qua đã so sánh với phác đồ tiêu chuẩn trị liệu bộ

3 một số các phương pháp điều trị cho đến nay vẫn được sử dụng như là biện pháp pháp điều trị dòng thứ hai và tiếp theo

Một trong những thử nghiệm này so sánh phác đồ điều trị 10 ngày dựa trên chế độ chứa bismuth, metronidazole, tetracycline và omeprazole (OBMT) với liệu trình 7

ngày dùng omeprazole, amoxicilin, và clarithromycin (OAC), cho thấy tỷ lệ tiệt trừ ở nhóm OBMT cao hơn

Tỉ lệ tiệt trừ là 93,3% với OBMT và 69,6% với OAC trong quần thể theo protocol (p <.001), 79,8% và 55,4% tương ứng trong quần thể ý định điều trị (ITT) Kết quả tuy đáng khích lệ nhưng vẫn không đạt tỷ lệ tiệt trừ 80% dựa trên ý định điều trị (ITT) như mong muốn của đồng thuận Maastricht

[28] Một ý kiến phản biện cho thử nghiệm này là nếu so sánh chế độ 10 ngày OBMT với chế độ 10 ngày OAC thì sẽ có tính thuyết phục hơn

Cũng đã được mặc nhiên công nhận rằng thời gian điều trị bằng bismuth càng dài thì hiệu quả càng cao

Một nghiên cứu khác đã xem xét chế độ điều trị 14 ngày bằng

OBMT trong một hỗn hợp của dòng điều trị đầu tiên và dòng điều trị cứu nguy cho thấy tỷ lệ tiệt trừ đạt đến 95% theo phân tích ITT [29] Vì vậy, thời gian tối ưu cho việc điều trị bằng phác đồ OBMT vẫn chưa rõ ràng Levofloxacin cũng có thể

có vai trò như một chiến lược điều trị bước đầu

Trong tình huống gia tăng đề kháng clarithromycin, một thử nghiệm đã xem xét việc dùng levofloxacin thay thế cho clarithromycin trong phác đồ bộ 3 tiêu chuẩn

và điều trị tuần tự, tất cả trong thời gian 10 ngày Trong số bốn nhánh điều trị, levofloxacin luôn tốt hơn clarithromycin trong liệu pháp tuần tự hoặc điều trị tiêu

chuẩn với kết quả tốt nhất đến từ những nhánh liên tiếp có chứa levofloxacin, trong đó tỷ lệ tiệt trừ theo phân tích ITT là 82,5% [22]

Thời gian điều trị tối ưu cho tất cả các phác đồ tiệt trừ H pylori thường theo hướng kéo dài hơn, và điều này đã được thảo luận trong các hướng dẫn của Maastricht và ACG [5,25]

Chủ đề này hiện đang là đối tượng xem xét của Cochrane ở giai đoạn đề cương

C- Điều Trị Bước Thứ hai (Dòng Điều trị thứ 2)

Các phác đồ điều trị dựa trên bismuth và levofloxacin rất thường xuyên được sử dụng như là liệu pháp dòng thứ hai, một thiết lập trong đó hiệu quả của chúng đã được thừa nhận từ lâu Liệu pháp dựa trên Bismuth có hiệu quả trong 76% trường hợp ở dòng điều trị thứ hai trên cơ sở phân tích gộp [30] Bismuth cũng an toàn, và không có tác dụng phụ nghiêm trọng nào được báo cáo trong một quần thể 4763 bệnh nhân được chỉ định dùng để tiệt trừ H pylori [31]

Một số trường hợp được báo cáo cho thấy có nguy cơ lưỡi đen

[32]

Các phác đồ điều trị khác dựa trên bismuth đều được đề xuất cho dòng điều trị thứ hai Một nghiên cứu gần đây trên 220 trường hợp tiệt trừ thất bại xem xét đến một phác đồ thay thế có bismuth, dựa trên chế độ bao gồm cả ofloxacin, azithromycin,

omeprazole và bismuth [33] Phân tích theo ý định điều trị (ITT) cho thấy tỷ lệ tiệt trừ là trên 77,3% so với 64,5%

của công thức bao gồm amoxicillin, clarithromycin, bismuth, và omeprazole

[33]

Levofloxacin là lựa chọn hợp lý khác cho dòng điều trị thứ hai Một thử nghiệm

10 ngày tại Tây Ban Nha trên 300 bệnh nhân cho thấy tỷ lệ tiệt trừ là 81% theo protocol và 77% đối với phân tích theo ý định điều trị (ITT) cho liệu pháp dòng thứ hai dựa trên levofloxacin [34] Người bệnh dị ứng penicillin cần điều trị ở dòng thứ hai là một thách thức đặc biệt đối với thầy thuốc lâm sàng Levofloxacin cũng có thể có giá trị khi một nghiên cứu gần đây kết luận rằng một chế độ chứa levofloxacin (cùng với omeprazole và clarithromycin) là một khuyến khích thay thế điều trị ở dòng thứ hai khi có dị ứng penicillin [35]

Các quan tâm trước đây liên quan đến kháng quinolone có thể hạn chế các tiện ích của kháng sinh này trong tiệt trừ H pylori

Ngoài ra, còn có mối quan tâm về độ an toàn của fluoroquinolones liên quan đến gân cơ đặc biệt đối với levofloxacin

Viêm gân có thể không hoàn toàn hồi phục sau khi ngưng thuốc được báo cáo ở

704 trên 46.000 trường hợp bệnh nhân dùng levofloxacin Tuy nhiên, hiện chưa thấy có cảnh báo của EMEA (European Medicines Agency) hoặc FDA [36,37]

D- Điều Trị Bước Thứ ba- Dòng trị liệu cứu nguy

Điều trị cứu nguy nhiễm H pylori chủ yếu là thực nghiệm, và nhiều phác đồ đã được đề xuất để đáp ứng thách thức lâm sàng hóc búa này [38]

Furazolidone là một dẫn xuất nitrofuran tổng hợp, có tác dụng kháng khuẩn và kháng nguyên bào, hiệu quả chống lại nhiều vi khuẩn gram âm đường ruột Thật khó để có nguồn thuốc thương mại ở châu Âu Nó là một lựa chọn hữu ích khi thất bại trong việc điều trị tiệt trừ [39,40]

Một nghiên cứu trên 10 bệnh nhân, trong đó liệu pháp dòng thứ nhất, dòng thứ hai

và điều trị dựa trên rifabutin đã thất bại, đạt tỷ lệ tiệt trừ 60% khi furazolidone được sử dụng cùng với amoxicillin và các chất ức chế bơm proton [41]

Khi kết hợp furazolidone với levofloxacin, hiệu quả sẽ tốt hơn với tỷ lệ tiệt trừ là 83% theo ITT, tuy nhiên, trong liệu pháp dòng thứ tư tỷ lệ này đã giảm xuống 57% [42] Khi những dữ liệu này được kết hợp thành một tổng quan hệ thống các phương pháp điều trị dựa trên Furazolidone ở dòng thứ ba và các dòng điều trị tiệt trừ kế tiếp, hiệu quả tiệt trừ tổng thể là 65% các trường hợp [43]

Rifabutin là một tác nhân kháng lao, có thể được chỉ định như sau: chất ức chế bơm proton, rifabutin (150 mg), amoxicillin (1 g), tất cả uống hai lần mỗi ngày trong 10 -14 ngày cho mục đích tiêu diệt H pylori [44]

Ví dụ, một nghiên cứu về sử dụng rifabutin cho những trường hợp thất bại đạt được tỷ lệ tiệt trừ 79% cho dòng điều trị thứ ba [45]

Một nghiên cứu khác giới hạn ở những bệnh nhân không đạt loại trừ vi khuẩn ở dòng điều trị tiêu chuẩn đầu tiên hay dòng điều trị thứ hai dựa trên bismuth cho thấy đạt được tỷ lệ tiệt trừ 79% dựa trên phân tích ITT [46] Tuy nhiên, rifabutin vẫn là một lựa chọn điều trị hạn chế do một số yếu tố Lượng thuốc dự trữ ở châu

Âu còn thấp Ngoài ra, rifabutin còn là một công cụ hữu ích trong điều trị bệnh lao

đa kháng thuốc Sử dụng rifabutin thường xuyên hơn trong tiệt trừ H pylori sẽ đưa đến khả năng phát triển của nhiều chủng Mycobacterium tuberculosis kháng thuốc Hiệu quả điều trị của rifabutin có thể giảm khi người bệnh đã dùng rifampicin trước đó [47] Cuối cùng, độc tính nghiêm trọng trên tủy xương và tác dụng phụ bất lợi trên mắt đã được báo cáo trong quá trình sử dụng thuốc [48,49]

E- Điều trị thay thế

Trị liệu tuần tự (sequential) đã được đề xuất như là một thay thế cho phác đồ bộ ba tiêu chuẩn để diệt trừ H pylori [50] Mục tiêu chính của chế độ này là để khắc phục tình trạng đề kháng clarithromycin Giả thiết là trong 5 ngày điều trị đầu tiên, amoxicillin sẽ làm suy yếu thành tế bào của vi khuẩn, ngăn ngừa sự hình thành các kênh ngăn chặn clarithromycin thâm nhập vào vi khuẩn và do đó gây ra sự đề kháng với kháng sinh