2. Tóm Tắt Luận Án.pdf

Đ� CƯƠNG BÁO CÁO TH�C T�P T�NG H�P BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI KIỀU MAI ANH NGHIÊN CỨU CAN THIỆP VIỆC SỬ DỤNG OLANZAPIN TRONG ĐIỀU TRỊ TÂM THẦN PHÂN LIỆT NHẰM ĐẢM BẢO HIỆ[.]

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

KIỀU MAI ANH NGHIÊN CỨU CAN THIỆP VIỆC SỬ DỤNG

PHÂN LIỆT NHẰM ĐẢM BẢO HIỆU QUẢ,

AN TOÀN TẠI BỆNH VIỆN TÂM THẦN

Công trình được hoàn thành tại:

Trường Đại học Dược Hà Nội

Người hướng dẫn khoa học:

Vào hồi giờ ngày tháng năm

Có thể tìm hiểu luận án tại:

Thư viện Quốc gia Việt Nam Thư viện Trường Đại học Dược Hà Nội

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG

BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN

1 Kiều Mai Anh, Cấn Khánh Linh, Nguyễn Thành Hải (2020),

“Tổng quan về hiệu quả và độ an toàn của chế độ liều dùng

olanzapin trong điều trị tâm thần phân liệt”, Tạp chí Dược học, Tập

60, Số 528, 2020 (trang 3-9)

2 Kiều Mai Anh, Nguyễn Thanh Tuyền, Nguyễn Hữu Chiến,

Nguyễn Thành Hải (2022), "Phân tích hiệu quả cải thiện lâm sàng của olanzapin trên bệnh nhân tâm thần phân liệt thông qua mô hình

dự đoán cây quyết định”, Tạp chí Nghiên cứu dược và thông tin

thuốc, Tập 13, Số 2, 2022 (trang 1-9

3 Kieu Mai Anh, Nguyen Thanh Tuyen, Nguyen Huu Chien,

Nguyen Xuan Bach, Pham Thu Huong, Nguyen Chi Thanh, Nguyen Thanh Hai (2022), “Phân tích yếu tố ảnh hưởng và khả năng dự đoán hội chứng chuyển hóa ở bệnh nhân tâm thần phân liệt điều trị

olanzapin thông qua mô hình cây quyết định”, Tạp chí Khoa học Đại

học Quốc gia - VNU Journal of Science: Medical and Pharmaceutical Sciences, Vol 38, No 3 (2022) 1-8

đó là sử dụng hệ thống hỗ trợ quyết định lâm sàng (CDSS) tích hợp trên phần mềm quản lý bệnh viện, có tiềm năng giúp giảm bớt khối lượng công việc cho dược sĩ lâm sàng và giúp bác sĩ lâm sàng đưa ra các quyết định sử dụng thuốc phù hợp nhất Xuất phát từ cơ sở đó,

chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài: “Nghiên cứu can thiệp việc sử dụng olanzapin trong điều trị tâm thần phân liệt nhằm đảm bảo hiệu quả, an toàn tại Bệnh viện Tâm thần Trung ương 1”

2 Mục tiêu của luận án

1 Phân tích tình hình sử dụng olanzapin trong điều trị tâm thần phân liệt tại bệnh viện Tâm thần trung ương 1

2 Xây dựng phần mềm quản lý có tích hợp các hệ thống hỗ trợ ra quyết định lâm sàng áp dụng cho bệnh nhân TTPL sử dụng olanzapin

2

3 Phân tích các can thiệp dược lâm sàng trong điều trị bệnh nhân TTPL sử dụng olanzapin thông qua phần mềm quản lý có tích hợp hệ

thống hỗ trợ ra quyết định lâm sàng

3 Tính mới của luận án

Đây là nghiên cứu đầu tiên xây dựng được phần mềm quản lý bệnh nhân có tích hợp hệ thống hỗ trợ ra quyết định lâm sàng, bao gồm các tính năng có giá trị hỗ trợ cho bác sĩ điều trị cũng như nhóm

đa ngành trong chăm sóc bệnh nhân TTPL Nổi bật như mô hình dự đoán về hiệu quả đáp ứng và khả năng xuất hiện biến cố HCCH với các thuật toán trí tuệ nhân tạo, được tích hợp trên phần mềm quản lý điều trị bệnh nhân TTPL Lần đầu tiên, mô hình cây quyết định đã xác định được các yếu tố có tính dự báo quan trọng đối với đáp ứng điều trị TTPL, và khả năng có biến cố HCCH

4 Bố cục của luận án

Luận án có 144 trang bao gồm: Đặt vấn đề (02 trang), Chương 1 Tổng quan (43 trang), Chương 2 Đối tượng và Phương pháp nghiên cứu (21 trang), Chương 3 Kết quả nghiên cứu (40 trang), Chương 4 Bàn luận (35 trang), Kết luận và Kiến nghị (3 trang) Luận án có 215 tài liệu tham khảo trong đó có 33 tài liệu tiếng Việt, 182 tài liệu tiếng Anh Ngoài ra, luận án có 42 bảng, 16 hình và 12 phụ lục kèm theo

B NỘI DUNG CỦA LUẬN ÁN Chương 1 TỔNG QUAN 1.1 Bệnh tâm thần phân liệt

TTPL là một bệnh loạn thần nặng tiến triển từ từ, có khuynh hướng mạn tính, căn nguyên hiện nay chưa rõ, làm cho người bệnh dần dần tách ra khỏi cuộc sống bên ngoài, thu dần vào thế giới bên trong, làm cho tình cảm trở nên khô lạnh dần, khả năng học tập ngày càng trở nên sút kém, có những hành vi, ý nghĩ kỳ dị, khó hiểu Theo

1.2 Tổng quan về sử dụng olanzapin trong điều trị TTPL

Olanzapin là thuốc an thần kinh không điển hình (thế hệ thứ hai)

có nhiều đặc tính dược lý khác với các thuốc thế hệ 1 ít gây hội chứng ngoại tháp, ít làm tăng tiết prolactin, ít gây loạn vận động muộn khi điều trị kéo dài đồng thời có hiệu quả trên cả các biểu hiện dương tính, âm tính của bệnh Tác dụng chống loạn thần của olanzapin có cơ chế phức tạp và chưa được làm sáng tỏ hoàn toàn

Cơ chế này có liên quan đến tính đối kháng của thuốc ở các thụ thể serotonin typ 2 (5-HT2A, 5-HT2C), typ 3 (5-HT3), typ 6 (5-HT6) và dopamin ở hệ thần kinh trung ương Olanzapin có tác dụng ức chế và làm giảm đáp ứng đối với thụ thể 5-HT2A, ức chế thụ thể D2 của dopamin liên quan đến tác dụng chống hưng cảm, ổn định tính khí và

an thần Olanzapin có đặc điểm dược động học phức tạp, tiềm ẩn nhiều nguy cơ tương tác thuốc cũng như các an toàn thuốc khác Theo các hướng dẫn điều trị, olanzapin có thể là một trong những thuốc được lựa chọn đầu tiên trong điều trị TTPL (SIGN 2013), nhưng cũng có thể là lựa chọn thứ 2 sau thất bại với điều trị ban đầu bằng thuốc an thần kinh khác Sau khi thất bại với một liệu trình olanzapin đầy đủ ít nhất 6 tuần, với liều khuyến cáo thì mới có thể

4

kết luận kém đáp ứng với olanzapin Trong trường hợp kém đáp ứng với 2 thuốc an thần kinh trở lên, có thể thử nghiệm chế độ liều olanzapin ngoài khuyến cáo nếu đảm bảo độ an toàn

Theo tác giả Chiu CC & cộng sự, tỉ lệ gặp HCCH sau điều trị 8 tuần bằng olanzapin là 33,3% Tỷ lệ mắc HCCH ở Đài loan năm

2009 là 34,9%, ở Mỹ là 37,3 % năm 2006, tại Singapore năm 2012 là 46% Tại Việt nam theo tác giả Trịnh Thị Bích Huyền năm 2011, tỉ

lệ này là 4,5% Bên cạnh đó, sử dụng olanzapin còn phải giám sát các nguy cơ như: tăng cân, rối loạn lipid máu, tăng glucose máu, tăng huyết áp, tăng nhịp tim và một tỷ lệ nhỏ kéo dài khoảng QTc Ngoài ra cũng như thuốc an thần kinh khác, còn gặp các vấn đề như

sử dụng quá liều olanzapin và nguy cơ tương tác thuốc – thuốc

1.3 Quản lý sử dụng olanzapin trong điều trị TTPL nhằm đảm bảo hiệu quả an toàn thông qua giải pháp công nghệ

Hệ thống hỗ trợ quyết định lâm sàng (CDSS) là hệ thống công nghệ thông tin y tế, bao gồm nhiều công cụ khác nhau, nhằm cải thiện việc cung cấp thông tin, cảnh báo, ngăn chặn kịp thời cho bác

sĩ lâm sàng, nhân viên, bệnh nhân CDSS có thể bao gồm các cảnh báo và nhắc nhở được vi tính hóa, các đánh giá hoặc khuyến nghị, hướng dẫn lâm sàng, giúp cho bác sĩ trong quá trình đưa ra quyết định lâm sàng được hợp lý nhất Các nghiên cứu cho thấy việc theo dõi thường xuyên các triệu chứng và nhu cầu y tế có thể cải thiện chẩn đoán và điều trị trong y tế, bao gồm cả bệnh tâm thần Việc sử dụng CDSS cũng làm tăng cải thiện đáng kể quản lý điều trị bằng thuốc, cải tiến chất lượng chăm sóc sức khỏe TTPL

Một số bệnh viện trong nước đã bắt đầu triển khai hệ thống CDSS như: Trung ương Quân đội 108, Xanh Pôn, Hữu Nghị, Bệnh viện Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh, … bước đầu cho hiệu

5

quả cải thiện tương tác thuốc - thuốc, tương tác thuốc - bệnh, hiệu

chỉnh liều thuốc theo chức năng thận hay cảnh báo nguy cơ dị ứng khi sử dụng tái lặp thuốc bị dị ứng chéo Tuy nhiên, chưa có nghiên

cứu nào công bố về việc ứng dụng CDSS có tích hợp các mô hình dự đoán (với việc sử dụng các thuật toán của trí tuệ nhân tạo) về hiệu quả và an toàn của thuốc trong thực hành lâm sàng Và trong lĩnh vực tâm thần chưa có một phần mềm quản lý điều trị bệnh nhân TTPL nào có tích hợp các hệ thống CDSS được thực hiện Từ đó, chúng tôi thực hiện nghiên cứu xây dựng phần mềm quản lý điều trị

bệnh nhân TTPL có tích hợp hệ thống này, trên cơ sở bám sát đặc thù điều trị bệnh TTPL khi có chỉ định olanzapin, với mong muốn có thể hỗ trợ cho bác sĩ đưa ra được các quyết định lâm sàng tốt nhất

C hương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Quá trình nghiên cứu bao gồm 3 giai đoạn tương ứng với 3 mục tiêu của nghiên cứu trình bày tóm tắt trong sơ đồ ở hình 2.1

2.1 M ỤC TIÊU 1: Phân tích tình hình sử dụng olanzapin trong điều trị TTPL tại Bệnh viện Tâm thần Trung ương 1

2.1.1 Đối tượng nghiên cứu

Bệnh nhân TTPL được chỉ định olanzapin điều trị nội trú tại

Bệnh viện Tâm thần Trung ương 1 từ tháng 12/2015 đến tháng 06/2019, thỏa mãn:

- Tiêu chuẩn lựa chọn: BN được chẩn đoán chính xác là TTPL

theo ICD-10F, và đang điều trị TTPL tại viện; Được chỉ định dùng olanzapin; Được đánh giá mức độ rối loạn tâm thần trước và trong điều trị thông qua thang điểm tâm thần BPRS; Đánh giá được tình trạng HCCH theo tiêu chuẩn NCEP ATP III tại thời điểm ban đầu

- Tiêu chuẩn loại trừ: Bệnh nhân có tiền sử mắc bệnh động kinh

hoặc có tổn thương thực thể ở não (chấn thương sọ não, u não); Tiền

6

sử nghiện rượu, ma túy; Ngừng dùng olanzapin dưới 4 tuần; Bệnh nhân đã được thu dung trước đó

2.1.2 Phương pháp nghiên cứu

Thiết kế nghiên cứu: Thuần tập tiến cứu (prospective cohort study)

Liên kết trong cùng mục tiêu Liên kết giữa các mục tiêu

Hình 2.1 Sơ đồ tóm tắt các giai đoạn nghiên cứu

- Thu thập thông tin ban đầu: nhân trắc, tiền sử

- Thu thập thông tin theo dõi: Điểm BPRS, HCCH ban đầu và trong quá trình điều trị, tỷ lệ đáp ứng; đặc điểm

sử dụng thuốc; biến cố lâm sàng; chế độ ăn, luyện tập

Tiến cứu theo dõi dọc bệnh nhân TTPL chỉ định OLZ

- Tập hợp các hỗ trợ, cảnh báo - Can thiệp DLS được thực hiện

- Độ hài lòng của BS về tính năng phần mềm quản lý tích hợp CDSS

BS, DS thu thập thông tin, nhập, sử dụng tính năng cảnh báo

-Thử nghiệm phần mềm bởi BS, DS -Triển khai

-Thiết kế các module phần mềm -Lập trình phần mềm

Xây dựng Hướng dẫn sử dụng OLZ

Phần mềm quản lý BN có tích hợp CDSS

7

Cỡ mẫu: Nghiên cứu tiến hành thu dung toàn bộ bệnh nhân

TTPL thỏa mãn tiêu chuẩn, thời gian từ tháng 12/2015 đến 06/2019

Quy trình nghiên cứu: Đề cương và quy trình nghiên cứu được

thông qua Hội đồng khoa học và đạo đức nghiên cứu y sinh tại Bệnh viên Tâm thần Trung ương 1, sau đó nhóm nghiên cứu tập huấn chung cho các bác sĩ tại khoa khám bệnh và các khoa điều trị để tiến hành triển khai thu dung bệnh nhân nghiên cứu (Hình 2.2)

2.1.3 Nội dung nghiên cứu

2.1.3.1 Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

+ Đặc điểm nhân trắc, tiền sử : tuổi, giới, BMI, tiền sử,

+ Đặc điểm bệnh TTPL: thời gian mắc, thể bệnh, giai đoạn, + Đặc điểm chuyển hóa, lâm sàng: chu vi eo, huyết áp, sinh hóa + Đặc điểm sử dụng thuốc: phác đồ olanzapin, liều,

2.1.3.2 Phân tích hiệu quả đáp ứng trên bệnh nhân TTPL sử dụng olanzapin

+ Hiệu quả cải thiện triệu chứng: giảm điểm BPRS, tỷ lệ đáp ứng + Yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả cải thiện triệu chứng

 Mô hình dự đoán hiệu quả

+ Phân tích mô hình cây quyết định dự đoán hiệu quả đáp ứng:

mô hình có và không chọn biến thông qua phân tích BMA

+ Đánh giá chất lượng mô hình và lựa chọn mô hình tối ưu

2.1.3.3 Phân tích độ an toàn trên bệnh nhân TTPL có sử dụng olanzapin

 Hội chứng chuyển hóa trong quá trình điều trị

+ Phân bố của HCCH trong quá trình điều trị

+ Một số biện pháp xử trí ban đầu

+ Nhận biết một số yếu tố ảnh hưởng tiềm năng qua thống kê so sánh đặc điểm giữa hai nhóm có và không có HCCH

8

+ Phân tích hồi qui logistic các yếu tố ảnh hưởng có ý nghĩa tới HCCH trong quá trình điều trị

9

 Xây dựng mô hình dự đoán hội chứng chuyển hóa

+ Phân tích mô hình cây quyết định dự đoán HCCH: các mô hình dựa theo đặc điểm cách chọn biến để đưa vào phân tích

+ Đánh giá chất lượng mô hình và lựa chọn mô hình tối ưu

 Các biến cố trên tim mạch trong điều trị

 Tương tác thuốc bất lợi trong điều trị

 Độ an toàn khác trong nghiên cứu

2.1.4 Xử lý số liệu nghi ên cứu cho nghiên cứu 1

Số liệu thu thập nhập vào phần mềm excel, được rà soát làm sạch, hiệu chỉnh sai sót nhập liệu Sau đó xử lý thống kê bằng phần mềm Rstudio Nghiên cứu sử dụng mô hình hồi qui logistic đơn biến

để xác định yếu tố ảnh hưởng Đối với mô hình hồi qui tuyến tính đa

biến, nghiên cứu sử dụng phân tích mô hình hợp BMA (Bayesian

model averaging) để lựa chọn các biến ảnh hưởng

Nghiên cứu sử dụng mô hình cây quyết định, biến phụ thuộc được gán 2 giá trị: = 1 nếu bệnh nhân “có đáp ứng điều trị” hay “có HCCH”, và gán = 0 nếu “không có” các tình trạng này Các biến số của nghiên cứu được đưa vào phân tích hệ số ảnh hưởng trong mô hình cây quyết định thông qua hệ số Gini Đánh giá hiệu suất, cho điểm từng mô hình bằng cách sử dụng phương pháp đánh giá chéo,

10 lần (cross validation, fold = 10) Để tối ưu mô hình nghiên cứu sử dụng thuật toán CART Thông số so sánh các mô hình bao gồm: accuracy, recall, precision, F1-score

Nghiên cứu sử dụng thống kê mô tả và các test thống kê phù hợp

với khoảng tin cậy 95%, kết quả có ý nghĩa khi p-value < 0,05 2.2 MỤC TIÊU 2: Xây dựng phần mềm quản lý có tích hợp hệ thống hỗ trợ ra quyết định lâm sàng áp dụng cho bệnh nhân tâm thần phân liệt sử dụng olanzapin

Bước 1: Nhóm nghiên cứu chuẩn bị tài liệu cho thảo luận nhóm

tập trung, sinh hoạt khoa học tại bệnh viện, và đồng thuận:

Bảng 2.1 Cơ sở dữ liệu xây dựng Hướng dẫn sử dụng olanzapin

TT Tên cơ sở dữ liệu

1 Dược Thư Quốc gia Việt Nam năm 2018

2 AHFS (2022) Drug information

3 Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bệnh tâm thần kinh Mỹ

4 Micromedex 2.0 - Jan 20, 2022; Lexicomp

5 Tờ hướng dẫn sử dụng Olanzapin lưu hành tại Việt Nam được BYT phê duyệt đang sử dụng tại viện

6 Kết quả phân tích tình hình sử dụng thuốc đã thực hiện ở mục tiêu 1

Báo cáo giới thiệu dự thảo Hướng dẫn sử dụng olanzapin trong điều trị TTPL và các nội dung chính cần xin ý kiến đồng thuận

Bước 2: Tổ chức họp sinh hoạt khoa học tại bệnh viện, tiến hành

thảo luận nhóm tập trung, và xin ý kiến đồng thuận của bác sĩ điều trị

và chuyên gia lâm sàng tại bệnh viện

Bước 3: Tiếp tục lấy ý kiến đồng thuận đến khi có đồng thuận

hoàn toàn và chỉnh sửa Hướng dẫn sử dụng olanzapin cuối cùng

Bước 4: Xin phê duyệt Hướng dẫn sử dụng tại bệnh viện

11

2.2.2 Xây dựng phần mềm quản lý có tích hợp hệ thống hỗ trợ ra quyết định lâm sàng áp dụng cho bệnh nhân TTPL sử dụng olanzapin

 Đối tượng nghiên cứu

Các dữ liệu theo dõi điều trị về hiệu quả và an toàn sử dụng thuốc trên bệnh nhân TTPL sử dụng olanzapin tại các khoa lâm sàng

từ tháng 12/2015 đến 06/2019 thỏa mãn các tiêu chuẩn ở mục tiêu 1 Các dữ liệu được mã hóa thành các bảng số khi quản lý và điều trị các bệnh nhân TTPL

 Phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu phân tích, chuẩn hóa các dữ liệu theo dõi và dự đoán, xây dựng phần mềm theo các module CDSS có tích hợp các

mô hình dự báo của trí tuệ nhân tạo về hiệu quả và an toàn trên bệnh nhân TTPL có chỉ định điều trị olanzapin

Ở mỗi module tính năng của phần mềm, DSLS là người đề xuất, lên phương án, thẩm định các bảng dữ liệu, kiểu dữ liệu, phương thức hiện thị DSLS cùng trao đổi, theo sát từng bước xây dựng phần mềm của thành viên nhóm nghiên cứu Khi xây dựng xong các tính năng, nhóm nghiên cứu tiến hành test lại toàn bộ các yêu cầu cần đạt của dữ liệu nhập vào, dữ liệu lưu trữ, dữ liệu hiển thị và truy xuất DSLS và nghiên cứu viên trao đổi phương án cải tiến để giúp phần mềm đáp ứng được tối ưu các yêu cầu cần đạt, phù hợp với lượng thông tin cần thiết trong theo dõi điều trị cho bệnh nhân

• Quy trình xây dựng phần mềm hỗ trợ quyết định lâm sàng

Qui trình xây dựng phần mềm gồm 5 bước: Xác định yêu cầu và giải pháp; Thiết kế phần mềm; Lập trình phần mềm; Thử nghiệm; cuối cùng là bước đưa vào triển khai Phần mềm quản lý bệnh nhân tích hợp hệ thống CDSS hình thành được đặt tên là: CDS-OLAI®