Báo Cáo Tổng Hợp 2.10.Docx

BỘ KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆN NGHIÊN CỨU PHÒNG CHỐNG UNG THƯ Chương trình KH&CN trọng điểm cấp nhà nước KC10/16 20 “Nghiên cứu ứng dụng và phát triển công nghệ tiên tiến phục vụ bảo vệ và chăm sóc sức[.]

BỘ KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆN NGHIÊN CỨU PHÒNG

CHỐNG UNG THƯ

Chương trình KH&CN trọng điểm cấp nhà nước KC10/16-20

“Nghiên cứu ứng dụng và phát triển công nghệ tiên tiến phục vụ bảo vệ

và chăm sóc sức khỏe cộng đồng”

BÁO CÁO SẢN PHẨM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ

NHIỆM VỤ QUỐC GIA

ĐỀ TÀI: “NGHIÊN CỨU ỨNG DỤNG KỸ THUẬT PET/CT, SINH HỌC PHÂN TỬ, XẠ TRỊ (VMAT) TRONG CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ

MỘT SỐ UNG THƯ KHOANG MIỆNG”

Mã số: KC.10.28/16-20

BÁO CÁO TỔNG HỢP KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI

Cơ quan chủ trì: Viện nghiên cứu Phòng chống Ung thư – Bệnh viện K Chủ nhiệm đề tài: PGS.TS Lê Văn Quảng

Hà Nội – 10/2021

MỤC LỤC

MỞ ĐẦU 1

Chương 1: TỔNG QUAN 3

1.1 Dịch tễ học, nguyên nhân và các yếu tố nguy cơ của ung thư khoang miệng 3

1.1.1 Dịch tễ học 3

1.1.2 Nguyên nhân và các yếu tố nguy cơ 4

1.2 Đặc điểm bệnh học và chẩn đoán ung thư khoang miệng 7

1.2.1 Triệu chứng lâm sàng 7

1.2.2 Cận lâm sàng 9

1.2.3 Chẩn đoán 12

1.3 Chiến lược và các phương pháp điều trị ung thư khoang miệng 14

1.3.1 Phẫu thuật 14

1.3.2 Xạ trị 16

1.3.3 Hóa trị 18

1.3.4 Điều trị đích 19

1.4 Vai trò PETCT trong ung thư khoang miệng 20

1.5 Điều trị đích trong ung thư khoang miệng 29

1.5.1 Vai trò của con đường tín hiệu EGFR trong cơ chế bệnh sinh và điều trị ung thư khoang miệng 29

1.5.2 Phương pháp phát hiện đột biến gen EGFR, KRAS, PIK3CA 34

1.5.3.Điều trị đích trong ung thư khoang miệng 36

1.6 Kỹ thuật và quy trình xạ trị VMAT 43

1.6.1 Nguyên lý kỹ thuật VMAT 43

1.6.2 Ưu điểm của kỹ thuật VMAT 46

1.6.4 Quy trình xạ trị kỹ thuật VMAT 46

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 65

2.1 Nội dung nghiên cứu 1: Xây dựng quy trình ứng dụng kỹ thuật PET/CT trong chẩn đoán giai đoạn, lập kế hoạch xạ trị và đánh giá kết quả điều trị một số ung thư khoang miệng 65

2.1.1.Thời gian và địa điểm nghiên cứu 65

2.1.2 Đối tượng nghiên cứu 65

2.1.3 Phương pháp nghiên cứu 66

2.2 Nội dung nghiên cứu 2: Xây dựng quy trình điều trị đích trong một số ung thư khoang miệng 70

2.2.1 Thời gian và địa điểm nghiên cứu 70

2.2.2 Đối tượng nghiên cứu 70

2.2.3 Phương pháp nghiên cứu 71

2.3 Nội dung nghiên cứu 3: Xây dựng quy trình ứng dụng kỹ thuật xạ trị (VMAT) trong điều trị một số ung thư khoang miệng 75

2.3.1 Thời gian và địa điểm nghiên cứu 75

2.3.2 Đối tượng nghiên cứu 75

2.3.3 Phương pháp nghiên cứu 76

2.3.4 Cử cán bộ đi học tập kỹ thuật xạ trị điều biến liều theo thể tích hình cung (VMAT) trong điều trị một số ung thư khoang miệng 85

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 86

3.1 Kết quả đạt được của Nội dung 1: Xây dựng được quy trình ứng dụng kỹ thuật PET/CT trong chẩn đoán giai đoạn, lập kế hoạch xạ trị và đánh giá kết quả điều trị một số ung thư khoang miệng 86

3.1.1 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng ung thư biểu mô vảy khoang miệng 86

3.1.2 Đặc điểm và vai trò của PET/CT trong chẩn đoán giai đoạn ung thư biểu mô khoang miệng 93

3.1.3 Vai trò PETCT trong lập kế hoạch xạ trị 102

3.1.4 Vai trò PET CT trong đánh giá kết quả sau điều trị 102

3.2 Kết quả đạt được của Nội dung 2: Xây dựng được quy trình điều trị đích trong một số ung thư khoang miệng 103

3.2.1 Một số đặc điểm của nhóm bệnh nhân nghiên cứu 103

3.2.2 Đánh giá kết quả điều trị 111

3.2.3 Thời gian sống thêm và các yếu tố liên quan 113

3.2.4 Tác dụng không mong muốn của phác đồ 115

3.3 Kết quả đạt được của Nội dung 3: Xây dựng được quy trình ứng dụng kỹ thuật xạ trị (VMAT) trong điều trị một số ung thư khoang miệng 117

3.3.1 Cử cán bộ học tập tại Pháp 117

3.3.2 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của đối tượng nghiên cứu 119

3.3.3 Kết quả điều trị 125

3.3.4 Sống thêm và các yếu tố liên quan 127

3.3.5 Các tác dụng không mong muốn 130

Chương 4: BÀN LUẬN 133

4.1 Một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của ung thư khoang miệng 133

4.1.2 Giới tính 134

4.1.3 Các yếu tố nguy cơ 135

4.1.4 Lý do vào viện và thời gian phát hiện bệnh 135

4.1.5 Vị trí khối u khoang miệng 137

4.1.6 Triệu chứng lâm sàng 138

4.1.7 Hình thái tổn thương 139

4.1.8 Độ mô học 139

4.2 Vai trò của PET CT trong ung thư khoang miệng 140

4.2.1 Đánh giá giai đoạn ung thư khoang miệng trước điều trị 140

4.2.2 Hỗ trợ mô phỏng lập kế hoạch xạ trị 152

4.2.3 Đánh giá kết quả sau điều trị 154

4.3 Kết quả điều trị đích trong ung thư khoang miệng 156

4.3.1 Tỷ lệ đáp ứng 156

4.3.2 Tỷ lệ đáp ứng và một số yếu tố liên quan 158

4.3.3 Tỷ lệ bệnh nhân gián đoạn điều trị 159

4.3.4 Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển 160

4.3.5 Thời gian sống thêm toàn bộ 161

4.3.6 Liên quan giai đoạn bệnh và thời gian sống thêm 162

4.3.7 Độc tính của phác đồ 163

4.4 Kết quả hóa xạ trị đồng thời sử dụng kỹ thuật xạ trị VMAT 165

4.4.1 Đáp ứng sau điều trị 165

4.4.2 Đặc điểm tái phát 166

4.4.3 Thời gian sống thêm và các yếu tố liên quan 166

4.4.4 Tác dụng không mong muốn 167

Chương 5: KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 170 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

AJCC American joint committee on cancer (Hiệp hội ung thư Hoa Kỳ)

CT Computed tomography (Cắt lớp vi tính)

DFS Disease free survival (Sống thêm không bệnh)

EORTC European Organisation for Research and Treatment of Cancer (Tổ

chức nghiên cứu và điều trị ung thư châu Âu)

FDG 18-fluorine-2-deoxyglucose

HPV Human papilomavirus (Virus gây u nhú ở người)

HXTĐT Hóa xạ trị đồng thời

MRI Magnetic resonance imaging (Cộng hưởng từ)

OS Overall survival (Sống thêm toàn bộ)

PET-CT Positron emission tomography and Computed Tomography (Chụp xạ

hình cắt lớp đồng vị phóng xạ)

PT Phẫu thuật

RTOG Radiation Therapy Oncology Group (Tổ chức xạ trị ung thư)

TNM Tumor, node, metastasis (khối u, hạch, di căn)

UICC Union for International Cancer Control (Hiệp hội Quốc tế chống ung

thư)

UTKM Ung thư khoang miệng

WHO World Health Organization (Tổ chức y tế thế giới)

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1 Ngưỡng liều dung nạp của một số cơ quan 60

Bảng 1.2 Chỉ định liều cho một số cơ quan 60

Bảng 3.1 Yếu tố nguy cơ 87

Bảng 3.2 Thời gian phát hiện bệnh 88

Bảng 3.3 Vị trí u 88

Bảng 3.4 Triệu chứng lâm sàng 89

Bảng 3.5 Hạch trên lâm sàng 90

Bảng 3.6 Hạch cổ trên siêu âm 91

Bảng 3.7 Phân giai đoạn trước chụp PET/CT 92

Bảng 3.8 Độ tập trung 18 FDG theo giới 94

Bảng 3.9 Độ tập trung 18 FDG theo tiền sử hút thuốc 94

Bảng 3.10 Độ tập trung 18 FDG theo tiền sử uống rượu bia 95

Bảng 3.11 Độ tập trung 18 FDG theo nhóm kích thước u 95

Bảng 3.12 Độ tập trung 18 FDG theo mức độ xâm lấn u T 96

Bảng 3.13 Độ tập trung 18 FDG tại u theo mức độ di căn hạch 97

Bảng 3.14 Độ tập trung 18 FDG tại u ở bệnh nhân có di căn xa và không có di căn xa trên PET/CT 97

Bảng 3.15 Độ tập trung 18 FDG tại u theo giai đoạn bệnh 98

Bảng 3.16 Kích thước u xác định trên PET/CT 98

Bảng 3.17 Thay đổi chẩn đoán T sau chụp PET/CT 99

Bảng 3.18 Thay đổi chẩn đoán N sau chụp PET/CT 100

Bảng 3.19 Thay đổi chẩn đoán M sau chụp PET/CT 101

Bảng 3.20 Thay đổi chẩn đoán giai đoạn sau chụp PET/CT 101

Bảng 3.21 Tỷ lệ phát hiện ung thư đồng thì trên PET/CT 102

Bảng 3.22 Phân bố nhóm tuổi 103

Bảng 3.23 Lý do vào viện 104

Bảng 3.24 Thời gian đến khi vào viện 105

Bảng 3.25 Hình thái u nguyên phát 106

Bảng 3.26 Kích thước u nguyên phát 107

Bảng 3.27 Tình trạng hạch cổ trên lâm sàng 107

Bảng 3.28 Tính chất hạch trên siêu âm 108

Bảng 3.29 Giai đoạn u và hạch trên siêu âm 109

Bảng 3.30 Đặc điểm giải phẫu bệnh 110

Bảng 3.31 Tỷ lệ đáp ứng theo giai đoạn bệnh 111

Bảng 3.32 Tỷ lệ đáp ứng theo độ mô học 112

Bảng 3.33 Kết quả theo dõi sau điều trị 113

Bảng 3.34 Tác dụng không mong muốn trên hệ tạo huyết 115

Bảng 3.35 Tác dụng không mong muốn ngoài hệ tạo huyết 116

Bảng 3.36 Tác dụng không mong muốn khác 116

Bảng 3.37 Phân bố tuổi 119

Bảng 3.38 Tiền sử bản thân 120

Bảng 3.39 Lý do vào viện 120

Bảng 3.40 Thời gian phát hiện bệnh 121

Bảng 3.41 Triệu chứng lâm sàng 122

Bảng 3.42 Phân bố bệnh nhân theo giai đoạn bệnh 123

Bảng 3.43 Thay đổi chẩn đoán T sau chụp PET/CT 124

Bảng 3.44 Thay đổi chẩn đoán N sau chụp PET/CT 124

Bảng 3.45 Đặc điểm tái phát 126

Bảng 3.46 Tác dụng không mong muốn trên hệ tạo huyết 130

Bảng 3.47 Tác dụng không mong muốn trên gan thận 130

Bảng 3.48 Tác dụng không mong muốn trên hệ tiêu hóa 131

Bảng 3.49 Tác dụng không mong muốn trên da và niêm mạc 131

Bảng 3.50 Biến chứng muộn 132

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1 Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi 86

Biểu đồ 3.2 Phân bố bệnh theo giới tính 87

Biểu đồ 3.3 Hình thái u 89

Biểu đồ 3.4 Độ mô học 90

Biểu đồ 3.5 Độ tập trung 18FDG theo tuổi 93

Biểu đồ 3.6 Mối tương quan giữa mức độ hấp thu 18FDG và kích thước u .96

Biểu đồ 3.7 Phân bố giới tính 103

Biểu đồ 3.8 Vị trí u nguyên phát 104

Biểu đồ 3.9 Tiền sử bản thân 105

Biểu đồ 3.10 Toàn trạng của bệnh nhân 106

Biểu đồ 3.11 Kích thước u 108

Biểu đồ 3.12 Giai đoạn bệnh trước điều trị 109

Biểu đồ 3.13 Độ mô học 110

Biểu đồ 3.14 Tỷ lệ đáp ứng 111

Biểu đồ 3.15 Tỷ lệ gián đoạn điều trị 112

Biểu đồ 3.16 Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển 113

Biểu đồ 3.17 Liên quan giữa thời gian sống thêm bệnh không tiến triển và giai đoạn bệnh 114

Biểu đồ 3.18 Thời gian sống thêm toàn bộ 114

Biểu đồ 3.19 Liên quan giữa thời gian sống thêm toàn bộ và giai đoạn bệnh 115

Biều đồ 3.20 Đặc điểm giới tính 119

Biều đồ 3.21 Phân bố vị trí tổn thương 121

Biều đồ 3.22 Hình thái tổn thương 122

Biều đồ 3.23 Phân loại độ mô học 123

Biều đồ 3.24 Tỷ lệ đáp ứng theo kết quả MRI 125Biều đồ 3.25 Tỷ lệ đáp ứng theo kết quả PET CT 125Biều đồ 3.26 Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển 127Biều đồ 3.27 Liên quan giữa thời gian sống thêm bệnh không tiến triển và

giai đoạn bệnh 128Biều đồ 3.28 Thời gian sống thêm toàn bộ 128Biều đồ 3.29 Liên quan giữa thời gian sống thêm toàn bộ và giai đoạn bệnh.129

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1: Sơ đồ minh họa quá trình chụp PETCT 21

Hình 1.2: Hệ thống MLC 43

Hình 1.3: Mô tả các điểm kiểm soát dọc theo cung điều trị khi tính liều 45

Hình 1.4: Mô tả quy trình cấp liều theo cung và chuyển động của MLC trong VMAT 45

Hình 1.5: Tiến trình lập kế hoạch ngược 50

Hình 1.6: Giao diện của phần mềm khi lập kế hoạch VMAT 52

Hình 1.7: Mô tả cách cố định tư thế bệnh nhân trong phòng mô phỏng 54

Hình 1.8: Hệ thống mô phỏng chụp cắt lớp 56

Hình 1.9: Sơ đồ khối quy trình mô phỏng chụp cắt lớp và hệ thống lập kế hoạch xạ trị 56

Hình 1.10: Định nghĩa các thể tích cần quan tâm khi lập kế hoạch xạ trị 58

Hình 3.1: Chương trình học tập kỹ thuật xạ trị điều biến liều hình cung theo thể tích (VMAT) tại Bệnh viện Henri Mondor – Cộng hòa Pháp .118

MỞ ĐẦU

Ung thư biểu mô khoang miệng là bệnh phát sinh do sự biến đổi ác tínhniêm mạc phủ toàn bộ khoang miệng bao gồm: Ung thư môi (gồm môi trên,môi dưới, mép), lợi hàm trên, lợi hàm dưới, khe liên hàm, khẩu cái cứng, lưỡi(phần di động), niêm mạc má và sàn miệng1

Theo GLOBOCAN 2018, số liệu toàn thế giới ghi nhận nam giới có198.975 ca ung thư khoang miệng (UTKM) mới mắc chiếm 2,7% và 97.940

ca tử vong chiếm 2,1% Ở nữ, có 101.398 trường hợp mới mắc chiếm 1,5% và47.413 trường hợp tử vong, chiếm 1,3% Trên toàn thế giới, ung thư khoangmiệng là một trong 10 nguyên nhân gây tử vong hàng đầu2

Tại Việt Nam, cũng theo GLOBOCAN 2018 có 1.877 ca ung thưkhoang miệng mới mắc và 922 ca tử vong hàng năm Theo ghi nhận ung thưnăm 2010, số ca mới mắc ung thư khoang miệng ở nam là 1.716 trường hợpvới tỉ lệ mắc chuẩn theo tuổi là 4,6/100000 dân Ở nữ giới có 669 ca mới mắc

và tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi là 1,7/100000 dân Ung thư khoang miệng gặp ởnam nhiều hơn nữ, tỷ lệ nam/nữ rất khác nhau tùy vùng dân cư và có xuhướng thay đổi Tỷ lệ nam có xu hướng giảm, tỷ lệ nữ có xu hướng tăng3

Ung thư khoang miệng biểu hiện bằng nhiều đặc điểm lâm sàng khácnhau và cần phân biệt với các tổn thương lành tính của khoang miệng Chẩnđoán ung thư khoang miệng cần dựa vào thăm khám lâm sàng, chẩn đoánhình ảnh như cộng hưởng từ (MRI-magnetic resonance imaging) hay chụp xạhình cắt lớp đồng vị phóng xạ (PET-CT-positron emission tomography and

computed tomography) và đặc biệt chẩn đoán xác định bằng kết quả mô bệnh

học4-7

Các phương pháp điều trị ung thư khoang miệng bao gồm phẫu thuật(PT), xạ trị (XT) và hóa chất (HC) Tuy nhiên việc lựa chọn phương pháp

điều trị phù hợp phụ thuộc vào nhiều yếu tố trong đó giai đoạn bệnh và thểtrạng bệnh nhân là những yếu tố quan trọng Ung thư khoang miệng giai đoạnsớm có chỉ định điều trị phẫu thuật kết hợp với xạ trị hậu phẫu cho trường hợpnguy cơ tái phát cao Xạ trị kết hợp với hóa chất có vai trò cho các trường hợpkhông thể mổ được và đối với ung thư khoang miệng giai đoạn di căn xa thìđiều trị hóa chất toàn thân và chăm sóc triệu chứng đóng vai trò quan trọng.Ngày nay có nhiều hướng nghiên cứu áp dụng liệu pháp trúng đích cho ungthư vùng đầu cổ nói chung và ung thư khoang miệng nói riêng, bước đầu đãđạt được kết quả khả quan8-11.

Tại Việt Nam, kỹ thuật PET/CT, liệu pháp điều trị đích được áp dụngthành công trong chẩn đoán, điều trị một số bệnh ung thư những năm gần đây,hứa hẹn mang lại những kết quả tích cực khi ứng dụng trong UTKM TạiBệnh viện K trung ương, các trang thiết bị kỹ thuật cần thiết như máy xạ trịVMAT, máy chụp PET/CT vừa mới được lắp đặt và đưa vào hoạt động Việcthực hiện một nghiên cứu nhằm xây dựng quy trình ứng dụng các kỹ thuậttrên vào thực tế lâm sàng tại Việt Nam là hết sức cần thiết Các bằng chứngkhoa học từ đề tài sẽ là cơ sở để các trung tâm ung thư trên toàn quốc áp dụngcác tiến bộ trên vào thực tế điều trị UTKM, giúp cải thiện kết quả điều trị chocác bệnh nhân UTKM Với tất cả tâm huyết và những kiến thức đã được cập

nhật, chúng tôi tiến hành đề tài nghiên cứu khoa học: “Nghiên cứu ứng dụng

kỹ thuật PET/CT, sinh học phân tử, xạ trị (VMAT) trong chẩn đoán và điều trị một số ung thư khoang miệng” với mục tiêu:

1 Xây dựng được quy trình ứng dụng kỹ thuật PET/CT trong chẩn đoán giai đoạn, lập kế hoạch xạ trị và đánh giá kết quả điều trị một số ung thư khoang miệng.

2 Xây dựng được quy trình điều trị đích trong một số ung thư khoang miệng.

3 Xây dựng quy trình ứng dụng kỹ thuật xạ trị (VMAT) trong điều trị một số ung thư khoang miệng.

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 Dịch tễ học, nguyên nhân và các yếu tố nguy cơ của ung thư khoang miệng

1.1.1 Dịch tễ học

Theo GLOBOCAN 2018, có một sự khác biệt lớn về địa lý trong tỷ

lệ mắc ung thư khoang miệng Tỷ lệ mới mắc cao nhất đã được báo cáo từMelanesia, Nam Trung Á, Đông và Trung Âu, trong khi tỷ lệ thấp nhất đãđược báo cáo từ Tây Phi và Đông Á Ung thư khoang miệng là ung thư phổbiến thứ 11 ở châu Á Ước tính khoảng 227.906 trường hợp mới mắc và129.939 trường hợp tử vong Ở Nam và Trung Á đây là ung thư phổ biến thứ 2

và đứng thứ 3 về tỉ lệ tử vong Riêng ở Ấn Độ ung thư khoang miệng là ungthư phổ biến nhất ở nam giới với 92.011 ca mới mắc chiếm tỉ lệ 16,1% và xếpthứ 5 ở nữ giới12-14

Tình hình mắc 10 ung thư phổ biến tại Việt Nam năm 2010 ghi nhận tỷ

lệ mắc ung thư khoang miệng ở nam giớiViệt Nam là 4,6/100.000 dân/năm(1.716 ca mỗi năm), ở nữ là 1,7/100.000 dân/năm (669 ca mỗi năm) Ung thưkhoang miệng là một trong 10 bệnh ung thư phổ biến tại các tỉnh của ViệtNam theo số liệu những năm 201015-17

Hiện nay, ung thư khoang miệng có xu hướng giảm ở Việt Nam, theo

số liệu GLOBOCAN 2018, ung thư khoang miệng xếp số 18 trong các bệnhung thư phổ biến, xếp số 17 về tỷ lệ tử vong, nhưng vẫn xếp số 4 trong cácung thư hay gặp vùng đầu cổ16

Ung thư khoang miệng thường gặp ở lứa tuổi từ 50-60 tuổi, nam gặpnhiều hơn nữ, tỷ lệ nam/nữ =3/1.Theo nghiên cứu của Shabbir Akhtar gồm 94bệnh nhân ung thư khoang miệng giai đoạn I và II tuổi trung bình là 55 và tuổimắc bệnh trải dài từ 25 đến 78 tuổi, nam giới gấp hơn 1,5 lần nữ giới7,17

Theo nhóm nghiên cứu của Kiyoto Shiga và cộng sự (2001-2005) ởbệnh viện Tohoku University hospital, tuổi trung bình là 59,3 và tuổi mắcbệnh trải dài từ 24 đến 86 tuổi, tỷ lệ nam/nữ là 1,5218 Tại Việt Nam, theo tácgiả Lê Văn Quảng, tuổi trung bình là 49,65±8,59; hay gặp trong nhóm từ 41-

60 tuổi và tỷ lệ nam/nữ là 4,3/119

1.1.2 Nguyên nhân và các yếu tố nguy cơ

Các yếu tố đã được chứng minh có liên quan tới ung thư khoang miệngbao gồm:

 Thuốc lá: Tỷ lệ ung thư khoang miệng tăng cùng với số lượng thuốchút hàng ngày và thời gian hút thuốc Thuốc lá có trên 5000 thành phần khácnhau trong đó có 70 chất được biết đến là những chất gây ung thư Các hìnhthức sử dụng thuốc lá đều làm tăng nguy cơ gây ung thư khoang miệng (xì gà,tẩu, thuốc lá nhai …) Dùng xì gà và hút tẩu có nguy cơ mắc UTBM khoangmiệng cao hơn sử dung thuốc lá thông thường, hút tẩu còn làm tăng nguy cơung thư môi Những người hút thuốc lá từ 1-19 năm có nguy cơ ung thưđường hô hấp trên cao gấp 4,2 lần những người không hút thuốc Nếu hút trên

40 năm nguy cơ tăng lên 10 lần7

 Rượu: Nguy cơ gây ung thư khoang miệng phụ thuộc vào số lượng vàthời gian uống rượu Người uống rượu nhiều có nguy có mắc ung thư đầu cổtrong đó có ung thư khoang miệng cao hơn người không uống khoảng 5-6lần8 Cũng như các yếu tố nguy cơ khác, cơ chế gây ung thư của rượu chưa rõràng, tuy nhiên có các giải thuyết:

 Rượu có vai trò hòa tan chất sinh ung thư, nhất là các chất sinh ungthư có trong thuốc lá

 Rượu có vai trò kích thích tại chỗ

 Rượu làm mất khả năng sửa chữa ADN sau tiếp xúc với nitrosamine

 Trong rượu có các chất sinh ung thư

 Sự thay đổi hoạt động của các tế bào gan khi uống rượu (gan sản xuất ramen thúc đẩy sự chuyển các tiền chất sinh ung thư thành chất sinh ung thư).

 Hút thuốc và uống rượu: Ở những người vừa hút thuốc lá vừa uốngrượu, 2 loại này có tính chất hiệp đồng, nguy cơ mắc ung thư khoang miệng

có thể tăng gấp 35 lần19

 Nhai trầu: Một hỗn hợp gồm thuốc, vôi, hạt cau, lá trầu gây ung thưkhoang miệng, đặc biệt là niêm mạc má, lưỡi di động và vòm khẩu cái Nhiềunghiên cứu đã chỉ ra rằng người ăn trầu có nguy cơ mắc ung thư khoangmiệng cao hơn 10 lần so với người không có thói quen này Hơn nữa nguy cơcàng tăng khi tần suất ăn và thời gian ăn càng dài10 Cuối thế kỷ XIX đầu thế

kỷ XX, một phẫu thuật viên người Anh đã nêu mối liên hệ giữa ăn trầu và ungthư khoang miệng khi quan sát thấy bệnh này hiếm gặp ở Anh nhưng phổbiến ở Ấn Độ Nhiều nghiên cứu bệnh chứng và thuần tập đã khẳng định mốiliên quan này Theo Gupta (1991), nhai trầu là yếu tố quan trọng nhất ảnhhưởng dến tỷ lệ mắc cao của ung thư khoang miệng ở Ấn Độ và một số nướcĐông Nam Á Ở Ấn Độ, tỷ lệ ung thư biểu mô khoang miệng có thể chiếm tớigần 50% các loại ung thư Tại đây, người ăn trầu có nguy cơ ung thư biểu môkhoang miệng cao gấp 4-35 lần người không có thói quen này Nhai trầu cóliên quan mật thiết tới bạch sản - một tổn thương tiền ung thư Một nghiêncứu ở Pakistan cho thấy tỷ lệ đột biến gen p53 cao trong ung thư khoangmiệng ở người ăn trầu

 Các tổn thương tiền ung thư:

Các tổn thương tiền ung thư thường gặp trong ung thư biểu mô khoangmiệng là bạch sản, hồng sản và xơ hóa dưới niêm mạc Các tổn thương nàychưa phải là ung thư song có nguy cơ chuyển thành ung thư khi có các tácnhân sinh ung thư tác động vào Bạch sản là tổn thương màu trắng, không mất

đi khi gạt Về phương diện lâm sàng, bạch sản được chia ra các loại: dạng

phẳng, dạng mụn cơm, dạng loét và dạng chồi Nhìn chung, bạch sản có khảnăng trở nên ác tính là 6%, đối với dạng phẳng là 5%, dạng mụn cơm là 10%,dạng loét là 15-20% và dạng phẳng thoái hóa là 55% Waldron và Shaernghiên cứu 3256 trường hợp bạch sản khoang miệng cho thấy 12,2% bệnhphẩm có loạn sản nhẹ đến loạn sản vừa, 4% có loạn sản nặng hoặc ung thưbiểu mô tại chỗ, 3,1% là ung thư biểu mô xâm lấn Hồng sản là tổn thươngmàu đỏ, mịn như nhung, hơi nhô cao Với hồng sản, tỷ lệ ung thư thoái hóa là33,3% Về vi thể, hồng sản gồm ung thư biểu mô vảy, ung thư biểu mô tạichỗ và loạn sản nặng gặp trong 90% các trường hợp, số còn lại là loạn sản nhẹ

và vừa Xơ hóa dưới niêm mạc là tổn thương mạn tính, gây sẹo xơ trongkhoang miệng, biểu hiện bởi các sợi xơ dưới niêm mạc dẫn đến các cử độnghạn chế của miệng, lưỡi Tổn thương này thường gặp ở vùng Đông Nam Á,

Ấn Độ, Pakistan là các vùng có thói quen ăn trầu cau, ớt18-20

 Yếu tố vi sinh vật:

Có quan điểm cho rằng nấm Candidas Ablicant tạo ra chất Nitrobenzyl-methylamine, là một chất sinh ung thư Tuy nhiên, ý kiến nàycòn đang được bàn cãi Giang mai mạn tính cũng bị nghi ngờ có liên quan đếnung thư biểu mô khoang miệng Bên cạnh đó, một số loại virus có thể có liênquan tới ung thư biểu mô khoang miệng Virus Herpes simplex 1 (HSV-1) cóvai trò là đồng yếu tố với các virus khác hoặc là các tác nhân hóa học gây ungthư Một nghiên cứu nghi ngờ có sự liên quan chặt chẽ giữa ung thư khoangmiệng với virus sinh u nhú ở người (Human papilloma virus - HPVs), đặc biệt

N-là nhiễm HPV típ 16, liên quan 6% UTKM21

 Chế độ dinh dưỡng:

Thiếu vitamin A và/hoặc ß-caroten là yếu tố nguy cơ gây ung thư biểu

mô khoang miệng Ăn rau quả tươi làm giảm nguy cơ từ 30-50% Win và CS

đã công bố rằng nguy cơ ung thư biểu mô vảy khoang miệng nghịch đảo với

mức độ tiêu thụ rau, quả tươi Hội chứng Plummer-Vinson có liên quan đếnung thư biểu mô khoang miệng Bệnh biểu hiện ở phụ nữ trung niên, có tìnhtrạng thiếu máu thiếu sắt, kèm theo tổn thương nứt kẽ ở mép, môi, lưỡi đỏ,đau, niêm mạc thoái hóa teo hoặc dạng nhú, bạch sản, nuốt khó Bệnh nhâncòn có nguy cơ dẫn đến ung thư thực quản trên, ung thư hạ họng22-23.

 Các yếu tố khác: Tình trạng vệ sinh răng miệng kém, răng sắc nhọn,mang hàm giả không thích hợp, kích thích mạn tính niêm mạc miệng cũng làcác yếu tố nguy cơ của ung thư biểu mô khoang miệng Bệnh nhân suy giảmmiễn dịch có nguy cơ mắc cao ung thư khoang miệng đặc biệt là sarcomeKaposi và u lympho không Hodgkin24-26

1.2 Đặc điểm bệnh học và chẩn đoán ung thư khoang miệng

1.2.1 Triệu chứng lâm sàng

1.2.1.1 Triệu chứng cơ năng

Mỗi khối u ác tính vùng khoang miệng đều có các triệu chứng lâm sàngđặc trưng cho từng vị trí riêng biệt nhưng nhìn chung thường có các triệuchứng sau:

 Giai đoạn đầu:

- Cảm giác vướng hoặc có vật lạ ở trong miệng

- Tăng tiết nước bọt, đôi khi có máu

- Nhai nuốt đau

- Xuất hiện các mảng cứng, mảng trắng hoặc mảng đỏ trong miệng,điều trị nội khoa kéo dài không đỡ

- Đôi khi được phát hiện do khám định kỳ, hoặc bởi thầy thuốc rănghàm mặt khi người bệnh đi chữa răng

 Giai đoạn toàn phát: thường biểu hiện phong phú

- Cảm giác đau rát ở môi hoặc ở trong miệng, nơi có tổn thương Đối vớiung thư môi, có thể có cảm giác tê cóng vùng cằm do tổn thương lan tràn theonhánh cằm của dây thần kinh VII

- Sưng, phồng hoặc loét ở môi hoặc trong miệng.

- Nhai đau, có thể kèm theo nuốt đau nhất là khi có bội nhiễm kèm theo.Ung thư niêm mạc má lan rộng có thể biểu hiện khít hàm do cơ chân bướmtrong bị xâm lấn

- Đau tai do phản ứng

- Lung lay răng hoặc rụng răng hàng loạt, thường gặp trong ung thư lợi hàm

- Sờ thấy hạch cổ có thể là triệu chứng đầu tiên hoặc phát hiện tình cờ quakhám định kỳ răng hàm mặt27,28

1.2.1.2 Triệu chứng thực thể

Khám khoang miệng đòi hỏi phải có đầy đủ ánh sáng (đèn clar), gươngsoi, găng tay để quan sát và sờ tổn thương Đôi khi phải dùng tới thuốc tê bềmặt để giảm đau tại tổn thương, giúp khám và đánh giá u chính xác Một sốtác giả khuyên sử dụng phương pháp nhuộm tươi bằng xanh Toludine để địnhhướng quan sát và sinh thiết tổn thương nghi ngờ Dung dịch xanh Toludineđược bắt màu bởi các tổn thương ác tính, trong khi phần niêm mạc lành thìkhông có hiện tượng này Nghiên cứu invivo cho thấy thuốc nhuộm có thể bắtmàu các tổn thương ác tính do có sự tăng tổng hợp ADN29,30

Các tổn thương ung thư:

 Môi: thường gặp tổn thương loét sùi, gờ tròn hoặc bầu dục, đáy là ổloét, loét và thâm nhiễm cứng đơn độc ít gặp Ngoài ra còn gặp tổn thươngloét nứt kẽ trên nền cứng, dễ chảy máu hoặc dạng giả mụn cơm hoặc sùigiống u nhú

 Niêm mạc má: thường gặp tổn thương loét, dễ chảy máu

 Lưỡi: thường gặp phối hợp loét sùi hoặc loét thâm nhiễm, ít gặp tổnthương đơn độc loét, sùi, thâm nhiễm

 Sàn miệng: thường gặp dạng loét sùi với đặc điểm cứng, ranh giớikhông rõ, bờ nham nhở, dễ chảy máu

 Lợi hàm trên và khẩu cái cứng: tổn thương có xu hướng thâm nhiễmsâu, phá huỷ lan tỏa kèm theo tổn thương có vi xâm lấn

 Lợi hàm dưới và tam giác sau hàm: thường là tổn thương hình đĩatròn, nhẵn trước khi xâm nhập xương hàm31.

Việc thăm khám bằng ngón tay rất quan trọng để đánh giá kích thước,mức độ xâm lấn vào đường giữa, vào trong hay ra phía trước, xâm lấn vàolưỡi di động, lưỡi cố định, xâm lấn vào xương hàm phía trước, xâm lấn ra da.Khám hạch: sờ nắn hệ thống hạch cổ Khám cả hai bên cổ để phát hiệnhạch sờ thấy và ghi nhận các vị trí hạch32,33

Ung thư biểu mô vảy có thay đổi lớn về sự biệt hoá, khi biệt hoá tốt có

sự hình thành các ổ tế bào (cầu biểu mô hay cầu sừng), đó là những nhóm tếbào do sự biệt hoá tạo ra các vòng xoáy ở trung tâm của các lá sừng, vây quanhchúng là các tế bào hình đậu Những u kém biệt hoá hơn có chứa các nhóm tếbào hình đậu không có sừng hoá rõ rệt được xếp vào loại biệt hoá trung gian

Các u ít biệt hoá ít hình thành tế bào hình đậu hoặc sản sinh keratin.

Độ I: biệt hóa cao, các tế bào u có hình thái gần giống biểu mô vảy bìnhthường với 75% tế bào sừng hóa

Độ II: biệt hóa vừa, tính đa hình thái của nhân, có hoạt động nhân chia,

có hình ảnh nhân chia bất thường, 25-75% còn giữ được cấu trúc sừng hóa

Độ III: kém biệt hóa, các tế bào không điển hình chiếm ưu thế với nhânchia điển hình hoặc không điển hình, biệt hóa sừng tối thiểu, chiếm dưới 25%.

Nói chung độ mô học càng cao thì tiên lượng càng xấu nhưng độ nhạycảm với xạ trị và hoá trị lớn hơn34-36

1.2.2.2 Chụp X quang

- Chụp xương hàm dưới: đánh giá tổn thương xâm lấn xương Ngày nay

ít dùng do sự phổ biến của cắt lớp vi tính và MRI hàm mặt

- Chụp tim phổi: đánh giá di căn

1.2.2.3 Chụp CT - Scanner và MRI hàm mặt

- Đánh giá xâm lấn tổ chức xương, phần mềm xung quanh và hạch cổ

- Chụp CT- Scanner và MRI có thể phát hiện ra hạch di căn mà lâm sàngkhông thấy được

- Việc đánh giá được di căn hạch vùng rất có giá trị để từ đó đề ra biệnpháp vét hạch trong điều trị bệnh

• Hạch vùng: so sánh với khám lâm sàng đơn thuần, việc bổ sung CTscan cải thiện khả năng phát hiện di căn hạch cổ Các bệnh lý về hạch bạchhuyết thường được xác định bằng tia Xquang khi hạch lớn hơn 10mmđường kính hoặc có hoại tử trung tâm trong hạch Hạn chế của CT scan làkhó phát hiện các hạch có kích thước giáp ranh, các hạch không hoại tử,

hoặc lan tràn vỏ hạch Và cũng có thể không phân biệt bằng CT scan cáchạch phản ứng hay hạch bình thường Đây là một vấn đề hết sức quantrọng, đặc biệt với các trường hợp di căn hạch cổ kích thước dưới 10 mmhoặc các hạch di căn ẩn37-39.

* Chụp cộng hưởng từ

• Khối u nguyên phát: trong nhiều trường hợp, CT và MRI cung cấpthông tin bổ sung lẫn nhau So với CT, MRI cung cấp các tổn thương mô mềmtốt hơn rõ rệt MRI cũng tốt hơn so với CT để phân biệt khối u dưới niêm vàtrong việc phát hiện xâm lấn xương Thêm vào đó, các nghiên cứu gần đâycũng cho thấy vai trò quan trọng của MRI trong việc đánh giá mức độ xâm lấnsâu của khối u40,41

• Hạch vùng: trong phần lớn các nghiên cứu, độ nhạy và độ đặc hiệucủa CT scan tương đương so với MRI trong phát hiện di căn hạch vùng Độnhạy, độ đặc hiệu và độ chính xác của xung khuếch tán trong dự đoán di cănhạch cổ rất cao, cụ thể lần lượt là 94,4%; 96% và 95,1%42,43

1.2.2.4 PET/CT scan

* PET scan có thể phát hiện khối u ác tính trong giai đoạn sớm bằng sựphát triển các ánh xạ và tập trung các hạt nhân phóng xạ sau khi được sử dụngcác đồng vị phóng xạ đánh dấu Chất phóng xạ đánh dấu thường được sử dụngnhất là 18-fluorine-2-deoxyglucose (FDG) Vì các tế bào khối u tăng chuyểnhóa glucose nên chúng hấp thu đường nhiều hơn so với các tế bào bìnhthường tương tự ở mô xung quanh

Các ung thư đầu cổ là một nhóm bệnh được chấp thuận cho sử dụngPET scan để chẩn đoán, cả phân loại giai đoạn ban đầu và sau khi kết thúcđiều trị PET scan đạt được độ nhạy và độ đặc hiệu hơn CT và MRI trong việcphát hiện các khối u nguyên phát vùng đầu cổ

Nhược điểm chính của PET scan trong đánh giá vị trí chính xác unguyên phát và hạch vùng là độ phân giải không gian kém của nó, có thể gây

khó khăn cho vị trí giải phẫu mà FDG hấp thu Hạn chế này đã giảm đáng kểbằng việc sử dụng hình ảnh tích hợp cả PET và CT, một kỹ thuật mà trong đó cảPET và CT được thực hiện tuần tự trong một lần thực hiện kỹ thuật trên một máyquét PET/CT Các hình ảnh PET và CT sau đó được tích hợp qua phần mềm hợpnhất, cho phép các dữ liệu thu được về sinh lý qua PET được khoanh vùngnhững hình ảnh giải phẫu qua CT44-46.

1.2.2.5 Các xét nghiệm khác

- Siêu âm ổ bụng phát hiện tổn thương di căn gan, các vị trí khác trong ổ bụng

- Xạ hình xương phát hiện di căn xương

- Công thức máu, sinh hoá máu, nhóm máu, để đánh giá bilan và tácdụng phụ của hoá chất47,48

1.2.3 Chẩn đoán

1.2.3.1 Chẩn đoán xác định

Để chẩn đoán ung thư khoang miệng cần phải kết hợp nhiều phươngpháp như hỏi kỹ bệnh sử, thăm khám lâm sàng một cách tỉ mỉ, phối hợp vớicận lâm sàng, đặc biệt chẩn đoán xác định bằng kết quả mô bệnh học

1.2.3.2 Chẩn đoán phân biệt

Viêm loét khoang miệng do chấn thương, chứng viêm miệng - khoangmiệng nhiều ổ, loét khoang miệng do lao, giang mai, tổn thương thâm nhiễmtrong bệnh nấm actinomyces

1.2.3.3 Chẩn đoán giai đoạn

* Phân loại TNM

Theo Hiệp hội ung thư Hoa Kỳ (AJCC) phiên bản lần thứ 8 năm 2017

và Hiệp hội Quốc Tế chống ung thư (UICC) năm 2018, ung thư khoang miệngđược phân loại như sau42

T: u nguyên phát

 Tx: không đánh giá được u nguyên phát

 T0: không có u nguyên phát

 Tis: ung thư biểu mô tại chỗ (u ở lớp biểu mô chưa xâm lấn màng đáy)

 T1: đường kính u  2 cm hoặc độ sâu xâm nhập ≤ 5mm

 T2: 2cm < đường kính u  4 cm hoặc 5mm < độ sâu xâm nhập ≤ 10mm

 T3: đường kính u > 4 cm hoặc độ sâu xâm nhập > 10mm

 T4a: khối u xâm lấn vỏ xương hàm dưới, các cơ sâu của khoang miệng (cơ

móng khoang miệng, cơ dưới khoang miệng, cơ khẩu cái khoangmiệng và cơ trâm khoang miệng), xoang hàm hoặc da mặt

 T4b: khối u xâm lấn khoang cơ nhai, chân bướm, nền sọ, động mạch cảnh trong

N: hạch vùng

 Nx: không đánh giá được hạch vùng

 N0: không di căn hạch vùng

 N1: di căn một hạch duy nhất cùng bên đường kính  3 cm, ENE(-)

 N2 N2a: 3 cm < di căn một hạch duy nhất cùng bên đường kính  6 cm,

ENE(-)

N2b:di căn nhiều hạch cùng bên đường kính  6 cm, ENE(-)

N2c:di căn hạch hai bên hoặc hạch đối bên đường kính  6 cm,ENE(-)

 N3: N3a: Hạch di căn đường kính > 6 cm, ENE(-)

N3b: Hạch xâm lấn, phá vỡ vỏ ENE(+)

M: di căn xa

 Mx: không đánh giá được tình trạng di căn xa

 M0: không có di căn xa

 M1: có di căn xa

Giai đoạn IVC Bất kỳ T, bất kỳ N, M1

1.3 Chiến lược và các phương pháp điều trị ung thư khoang miệng

Theo nguyên tắc điều trị ung thư nói chung, điều trị ung thư biểu mô vảykhoang miệng là điều trị đa mô thức bao gồm phẫu thuật, xạ trị và hóa chất.Việc chọn lựa phương pháp điều trị phụ thuộc vào vị trí tổn thương, giai đoạnbệnh, đặc điểm lan tràn của từng bệnh cụ thể, tình trạng toàn thân, khả năngtạo hình phục hồi chức năng và thẩm mỹ

1.3.1 Phẫu thuật

Phẫu thuật đóng vai trò quan trọng trong điều trị bệnh ung thư biểu

mô vảy khoang miệng với mục đích triệt căn, phải phẫu thuật rộng kếthợp với tạo hình

 Đối với u nguyên phát

- T1: cắt rộng u, đảm bảo diện cắt cách rìa u > 1cm, một số tác giả chorằng diện cắt 5mm chấp nhận được, nếu có điều kiện nên làm sinh thiết tức thìdiện cắt

- T2, T3: phẫu thuật rộng u kết hợp tạo hình

hình bằng vạt da cơ có cuống mạch máu nuôi hoặc vạt da tự do nối vi phẫu.

- Đối với giai đoạn T3, T4 nếu không phẫu thuật được thì hóa trị trướcnhằm mục đích thu nhỏ kích thước u sau đó phẫu thuật

 Đối với hạch vùng

Di căn hạch cổ liên quan đến tỉ lệ sống thêm vì vậy điều trị hạch cổ cóvai trò quan trọng trong điều trị bệnh nhân ung thư biểu mô vảy khoangmiệng Các phương pháp vét hạch: vét hạch triệt căn, vét hạch triệt căn biếnđổi và vét hạch chọn lọc Đối với giai đoạn sớm, vét hạch cổ chọn lọc đã đượcchứng minh có vai trò lớn trong các nghiên cứu34

- Đối với ung thư lưỡi giai đoạn I độ sâu u lớn hơn 3mm và hầu hết bệnhnhân ung thư biểu mô vảy khoang miệng giai đoạn II, khuyến cáo vét hạch cổchọn lọc với hạch cổ cùng bên từ nhóm I đến nhóm III hoặc nhóm IV là đủ.Với bệnh nhân có u nguyên phát gần hoặc xâm lấn đường giữa nên vét hạch

cổ 2 bên

- Vét hạch cổ chọn lọc không được thực hiên ở bệnh nhân ung thư môidưới giai đoạn T1, đối với u từ giai đoạn T2 trở lên vét hạch cổ chọn lọcnhóm Ia, Ib vì ung thư môi dưới thường ít di căn hạch cổ thấp

- Đối với ung thư lợi hàm dưới, ung thư khe liên hàm và ung thư niêmmạc má chỉ định vét hạch cổ chọn lọc từ nhóm I đến nhóm III do tỉ lệ di cănhạch cổ cao

- Ung thư lợi hàm trên và khẩu cái cứng giai đoạn sớm, tỉ lệ di căn hạch

vỏ xâm lấn các cấu trúc liên quan35

Mức độ xâm lấn sâu của u (depth of invasion) được xem là yếu tố nguy

cơ di căn hạch trong ung thư biểu mô vảy, đặc biệt là ung thư khoang miệng.Nguy cơ di căn hạch liên quanđến độ xâm lấn sâu >5mm Tuy nhiên, xác địnhyếu tố này trước phẫu thuật rất khó vì không thể đánh giá trên mô bệnh họcsinh thiết trước mổ, một số nghiên cứu đã chỉ ra vai trò của thăm khám lâmsàng và chẩn đoán hình ảnh (MRI) nhằm đánh giá DOI trước phẫu thuật Xácđịnh và đo mức độ xâm lấn sâu của u khác nhau giữa các nghiên cứu Tuynhiên, hầu hết các báo cáo nhận thấy rằng khối u xâm lấn sâu >5mm liên quanvới nguy cơ di căn hạch và giảm thời gian sống thêm không bệnh và sốngthêm toàn bộ49-51.

Có nhiều phương pháp xạ trị áp sát đã được ghi nhận như cắm 2 kimcesium trực tiếp vào vùng tổn thương hoặc đặt nguồn afterloading vớiIridium-192 và kỹ thuật phổ biến nhất là sử dụng Iridium- 192 Gần đây sựcải tiến về phương pháp đã hạn chế tối đa các biến chứng của xạ trị áp sátgây ra với ung thư khoang miệng Ngoài ra còn là sự tăng lên số lượng cácchuyên gia xạ trị trong ung thư với tay nghề cao và nhiều kinh nghiệm vớinhiều kỹ thuật cấy ghép cần thiết52-54

1.3.2.2 Xạ trị ngoài

- Xạ trị bổ trợ trước mổ

Xạ trị tiền phẫu thường áp dụng với các trường hợp ung thư khoang

miệng giai đoạn III, IV hoặc hạch lớn, di động hạn chế và dính nhằm làmgiảm tối đa thể tích khối u hoặc làm giảm thể tích và tăng độ di động củahạch giúp thuận lợi hơn cho việc phẫu thuật Tuy nhiên chỉ định xạ tiềnphẫu thường tiến hành với liều xạ thấp để tránh những biến chứng mà xạ trị

để lại gây khó khăn trong việc điều trị phẫu thuật tiếp theo như xơ cứng haythâm nhiễm toàn bộ các tổ chức nằm trong vùng chiếu xạ Xu hướng ngàynay ít áp dụng xạ trị tiền phẫu trong ung thư khoang miệng

-Xạ trị bổ trợ sau mổ

Tại u: sau khi phẫu thuật triệt căn, liều xạ bổ trợ trung bình 50-60Gy,khi phẫu thuật tiếp cận liều xạ trung bình 66-70Gy, phân liều 10Gy/tuần,2Gy/ngày, 5ngày/tuần

Tại hạch: xạ trị toàn hạch cổ 50Gy, vùng hạch di căn cân nhắc nângliều 10Gy55-57

- Hóa xạ trị đồng thời triệt căn

Xu thế mới hiện nay trong điều trị ung thư khoang miệng là kết hợp hóachất cùng với xạ trị Liều xạ triệt căn đối với ung thư khoang miệng là 70Gytại vị trí u và hạch di căn; 60Gy tại vị trí có nguy cơ cao và dự phòng 50-54Gy đối với vùng có nguy cơ thấp Hóa chất có vai trò ngăn chặn di căn xa

và làm tăng tính nhạy cảm với tia xạ Các nghiên cứu gần đây đã chứng minhđược hiểu quả sống thêm, sống thêm không bệnh của những phác đồ hóa xạtrị đồng thời trong ung thư khoang miệng58-60

1.3.2.3 Các kỹ thuật xạ trị ngoài

Các kỹ thuật xạ trị kinh điển như 2D, 3D-CRT tuy mang lại hiệu quả điềutrị cho bệnh nhân ung thư khoang miệng nhưng cũng gây ra nhiều biến chứngnặng nề cho bệnh nhân như: khô miệng, khàn tiếng, hoại tử xương hàm Ngày nay, cùng với sự phát triển của khoa học kỹ thuật, các kỹ thuật xạ

trị cũng đã có nhiều bước tiến vượt bậc Từ xạ trị 2D với liều xạ 60 - 66Gycho kết quả kiểm soát u tại chỗ tại vùng thấp < 50% cho đến nay nhiều kỹthuật xạ trị hiện đại đã ra đời như xạ trị điều biến liều (IMRT), xạ trị định vịthân (SBRT), xạ trị điều biến liều theo thể tích hình cung (VMAT), xạ trị dưới

sự hướng dẫn của hình ảnh (IGRT) và xạ trị 4D đã đem lại các kết quả caocho kiểm soát tại chỗ và ít độc tính với các cơ quan lân cận Bài toán đặt ra là

kỹ thuật xạ trị cần được biến đổi để đạt được mục tiêu kiểm soát tối đa ungthư và giảm tối đa độc tính với cơ quan nguy cấp Trên thế giới, hiện nayđang áp dụng nhiều kỹ thuật xạ trị nhằm phục vụ mục đích trên và đã cónhiều các nghiên cứu thử nghiệm đánh giá các kỹ thuật này IMRT, VMAT,IGRT trong điều trị ung thư khoang miệng61-63

1.3.3 Hóa trị

Trong ung thư khoang miệng, hóa chất có vai trò bổ trợ cho phươngpháp điều trị chính là phẫu thuật hoặc trong giai đoạn ung thư đã lan tràn,không còn khả năng phẫu thuật triệt căn Có thể dùng hóa chất cùng với xạ trịtrong các phác đồ hóa xạ trị đồng thời, có thể dùng hóa chất đơn thuần Trongcác phác đồ kinh điển, nhóm platin là nhóm hóa chất chính Ngày nay, nhờ sựtiến bộ của khoa học, nhiều loại thuốc mới đã ra đời, góp phần quan trọngtrong tiên lượng chung của bệnh lý ung thư khoang miệng nói riêng và cácung thư khác nói chung

- Hóa xạ trị đồng thời

Các thử nghiệm lâm sàng đã chứng minh lợi ích cải thiện thời gian sốngthêm toàn bộ hoặc không bệnh của sự kết hợp hóa chất phác đồ có platinium

và tia xạ so với tia xạ đơn thuần

+ Nghiên cứu EORTC gồm 334 bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào vảy

có nguy cơ cao vùng khoang miệng, họng miệng, thanh quản và hạ họng.Nhóm can thiệp: tia xạ kết hợp hóa chất (cisplatin 100 mg/m2, tĩnh mạch

ngày 1, 22, 43 của tia xạ) so với nhóm chứng tia xạ cùng một liều (66 Gy, 2Gy/ngày) Tại thời điểm theo dõi 60 tháng, hóa xạ đồng thời có tỉ lệ sống trên

5 năm không bệnh cao hơn (47% so với 36%), sống thêm toàn bộ cao hơn(53% so với 23%) Tuy nhiên, tác dụng phụ độ 3, 4 trên niêm mạc cao hơn ởnhóm điều trị kết hợp (41% so với 21%)

+ Nghiên cứu RTOG gồm 459 bệnh nhân ung thư biểu mô vảy có nguy

cơ cao vùng khoang miệng, họng miệng, thanh quản và hạ họng: nhóm canthiệp tia xạ liều 60 - 66 Gy trong 30 - 33 lần tia, kết hợp Cisplatin ngày 1, 22,

43 của tia xạ so với nhóm chứng chỉ tia xạ đơn thuần cùng liều Tại thời điểmtheo dõi 46 tháng, nhóm can thiệp có tỉ lệ sống trên 4 năm không bệnh caohơn (40% so với 30%) và tỉ lệ tái phát tại chỗ thấp hơn (19% so với 30%).Tuy nhiên, thời gian sống thêm toàn bộ khác nhau không có ý nghĩa thống kê

và tác dụng phụ độ 3, 4 cao hơn ở nhóm điều trị kết hợp64-66

- Hóa chất đơn thuần

Có thể đơn hoá chất hoặc phối hợp đa hoá chất Các nghiên cứu chothấy việc sử dụng đa hoá chất cho kết quả đáp ứng tốt hơn đơn hoá chất Quanhiều thử nghiệm lâm sàng cho thấy phác đồ có Cisplatin làm tăng tỷ lệ sốngthêm ở nhóm được điều trị Sau phẫu thuật vét hạch cổ, nếu di căn trên 2 hạchhoặc hạch di căn phá vỡ vỏ cũng có chỉ định điều trị hoá chất kết hợp với xạtrị hậu phẫu Hoá chất được sử dụng là Cisplatin với liều 100mg/m2 da xen kẽvào ngày thứ 1, thứ 15 và ngày thứ 30 của quá trình điều trị tia xạ Có nhiềuphác đồ khác nhau áp dụng cho ung thư vùng đầu mặt cổ trong đó phác đồ CF

rẻ tiền, kết quả đáp ứng tốt mà độc tính thấp67-69

1.3.4 Điều trị đích

Các phương thức thông thường hiện nay (phẫu thuật, xạ trị, hóa trị liệu)không chọn lọc và có thể gây tổn thương mô bình thường Đặc biệt, hóa trịliệu có liên quan đến độc tính hệ thống thường làm giảm sự tuân thủ và giảm

tính kịp thời của liệu pháp Trong nỗ lực để cải thiện kết quả điều trị ung thưbiểu mô vảy đầu cổ, hầu hết các nghiên cứu trong lĩnh vực này hiện đang tậptrung vào sinh học phân tử của ung thư biểu mô vảy đầu cổ nhằm mục đíchchọn lọc các con đường tham gia vào quá trình sinh ung thư.

Đối với ung thư đầu cổ nói chung và ung thư khoang miệng nói riêng,điều trị đích đặc biệt nhấn mạnh vai trò của các kháng thể đơn dòng khángEGFR EGFR là thụ thể yếu tố phát triển biểu bì thuộc họ thụ thể Tyrosinekinase, một Glycoprotein xuyên màng được bộc lộ trên rất nhiều tổ chức ungthư của người bao gồm ung thư đầu cổ (>90%) Các thuốc đang được nghiêncứu sử dụng hiện nay bao gồm: Cetuximab, Panitumumab, Gefitinib,Lapatinib70-72

1.4 Vai trò PETCT trong ung thư khoang miệng

PET (Positron Emission Tomography) hay còn được gọi là chụp xạ hình cắt lớp Positron là một trong những kỹ thuật y học hạt nhân ngày nay được sử dụng rộng rãi trên thế giới Nguyên lý của kỹ thuật này là sử dụng các chất đồng vị phóng xạ thích hợp (isotope) có hoặc không gắn với các chất mang (tracer), các chất này được đưa từ ngoài vào trong cơ thể thường qua

đường tiêm sẽ tập trung đặc hiệu tại các cơ quan cần khảo sát, việc ghi hình

dựa trên việc đo độ tập trung hoạt độ phóng xạ tại các cơ quan đó qua hệ thống đầu dò đặt bên ngoài cơ thể73,74 PET/CT là sự kết hợp giữa 2 hệ thống

PET và CT lần đầu được đưa vào ứng dụng trong chẩn đoán vào năm 1998,

sự ra đời của PET/CT đánh dấu một bước phát triển quan trọng của y học hiện đại, kỹ thuật này mang lại cùng lúc các thông tin về chức năng, liên quan đến

hoạt động chuyển hóa đồng thời các thông tin về cấu trúc giải phẫu của các cơ

quan cần thăm khám, giúp phát hiện sớm, chính xác các tổn thương bệnh lý, tiền đề cho việc điều trị đạt hiệu quả tốt nhất75

Hình 1.1: Sơ đồ minh họa quá trình chụp PETCT

Positron mang điện tích dương phát ra từ hạt nhân nguyên tử đi đượcmột quãng đường rất ngắn trước khi kết hợp với một electron là điện tử mangđiện tích âm trong mô ở vào một trạng thái kích thích gọi là Positronium,Positronium tồn tại rất ngắn, gần như ngay lập tức chuyển thành 02 photonphát tia gamma có năng lượng 511 keV phát ra theo 2 chiều ngược nhau trêncùng một trục, hai tia này được ghi nhận đồng thời bởi hệ thống ống đếm(Detector) xung quanh bệnh nhân Năng lượng này sau đó sẽ được hấp thụ vàchuyển thành các photon phát quang, các photon này sẽ tạo ra một chùm điện

tử, chum điện tử này sẽ được khuyếch đại bởi hệ thống ống nhân quang(PhotoMultiplier Tubes – PMTs) trước khi được số hóa (Digitalized) bởi hệthống điện tử Hệ thống máy vi tính sẽ phân tích, tái tạo, hiệu chỉnh và trộnvới hình ảnh cắt lớp vi tính bằng các thuật toán phức tạp cuối cùng cho rahình ảnh PET/CT75,76 Sự phát triển của PET và PET/CT không chỉ ghi nhận

sự ra đời của các thế hệ máy càng hiện đại mà còn là sự phát triển các dượcchất phóng xạ Dược chất phóng xạ bao gồm đồng vị phóng xạ được gắn lêncác phân tử có hoạt tính sinh học như Glucose, Amoniac, Acid amin…Rấtnhiều loại dược chất phóng xạ được sử dụng trong quy trình chụp PET/CT, cóthể kể đến: [18F]-FDG, [13N]- amoniac, [11C]-Acetat, [11C]-palmitate,[11C]-cholin…Tuy nhiên dược chất phóng xạ được sử dụng phổ biến nhấthiện nay trên thế giới cũng như tại Việt Nam là [18F]-FDG

Với những ưu thế vượt trội, PET/CT được chỉ định rộng rãi trong chẩnđoán các bệnh77-80:

Thăm dò hình thể và chức năng của các tuyến nội tiết: Tuyến yên,tuyến giáp, tuyến thượng thận, tuyến sinh dục…chẩn đoán các bệnh rối loạnchuyển hóa

Chẩn đoán các bệnh hệ thống thần kinh-tâm thần: Đặc biệt là phát hiệnsớm các tổn thương não: U não, xơ hóa, các ổ thiếu máu não, tai biến mạchnão, bệnh động kinh, Alzheimer

Chẩn đoán bệnh về cấu trúc hoặc chức năng cơ quan thuộc hệ thốngtiêu hóa: Gan, tụy, đường ruột…

Thăm dò chẩn đoán bệnh hệ thống thận tiết niệu, cơ xương khớp, hô hấpChẩn đoán các bệnh tim mạch: Đánh giá tưới máu cơ tim, bệnh mạchvành, ổ nhồi máu cơ tim, đánh giá sự sống còn của cơ tim, đo chức năng tim

và chẩn đoán các bệnh mạch máu

Hình ảnh PET/CT là phương tiện định vị hướng dẫn hữu hiệu để lấycác mẫu sinh thiết, phẫu thuật cắt bỏ, giúp chỉ định, tiên lượng, dự báo kếtquả phẫu thuật, hạn chế phẫu những can thiệp không phù hợp, do đó mang lạihiệu quả điều trị và kinh tế Đặc biệt đối với bệnh ung thư, PET/CT giúp pháthiện tế bào ung thư ở những giai đoạn rất sớm ngay khi mới chỉ có sự rối loạnnhỏ nhất của tế bào, tầm soát, đánh giá và phát hiện di căn của khối u81-83

Ghi hình khối u bằng PET có độ nhạy và độ đặc hiệu cao hơn nhiều sovới các phương pháp chẩn đoán hình ảnh khác, đặc biệt là khả năng phát hiệnkhối u ở giai đoạn rất sớm khi mà các phương pháp chẩn đoán khác chưa pháthiện thấy Các kết quả nghiên cứu cho thấy 89 - 96% bệnh nhân có đượcquyết định phương pháp điều trị đúng, 45 - 60% bệnh nhân bị thay đổiphương pháp điều trị sau khi chụp hình PET, PET/CT84-86 Đây là một trong

những thiết bị hiện đại và đặc biệt cần thiết cho chẩn đoán và điều trịung thư, cụ thể là:

- Chẩn đoán sớm ung thư khi chưa có biểu hiện lâm sàng, là yếu tố quyếtđịnh thành công việc điều trị ung thư

- Giúp phân loại giai đoạn ung thư một cách chính xác để lựa chọnphương pháp điều trị tối ưu

- Đánh giá đáp ứng điều trị giúp lựa chọn phác đồ điều trị phù hợp nhất

và tiên lượng bệnh cho bệnh nhân

- Phát hiện và đánh giá tái phát, di căn ung thư giúp quyết định phươngpháp điều trị và tiên lượng đúng

- Phân biệt mô sẹo hay mô tái phát sau điều trị phẫu thuật, tia xạ, hóachất

- Theo dõi và đánh giá hiệu quả các phương pháp điều trị

Trong khoảng thời gian 15 năm gần đây, PET-CT ngày càng được ứngdụng trong lĩnh vực ung bướu để chẩn đoán bệnh và được trang bị rộng rãi làthiết bị y tế cần thiết trong một trung tâm, bệnh viện ung bướu và y học hạtnhân Hiện nay, hơn 95% các quy trình chụp PET trên thế giới sử dụng F-18fluoro deoxyglucose (18-FDG) với thời gian bán hủy vật lý dài hơn (110phút) so với các chất được dùng để chụp PET khác (C-11: 20,4 phút, N-13:9,9 phút, O-15: 2,07 phút) và dễ sản xuất bằng các máy gia tốc vòng(Cyclotron), dễ gắn với các phân tử sinh học có đánh dấu phóng xạ Đường làmột chất thiết yếu tham gia cung cấp Hydrocarbon quan trọng nhất cho cácquá trình chuyển hóa tạo năng lượng cho cơ thể sống Sự hấp thu glucose ở tếbào diễn ra qua hai cơ chế: khuếch tán thụ động và vận chuyển chủ động Saukhi vào tế bào, cả glucose và FDG-18 đều được phosphoryl nhanh chóng đểtạo thành Glucose-6-phosphate, FDG-6-phosphate Quá trình này được xúctiến bởi men Hexokinase (Có trong phần lớn các tế bào) và phụ thuộc vào

men Glucose-6-phosphatase tạo ra glucose Glucose tiếp tục quá trình chuyểnhóa của mình bằng việc phân hủy đường và/ hoặc dự trữ dưới dạng glucogenhoặc chuyển hóa thành lipid, protein Ngược lại, FDG-6-phosphatase khôngchuyển hóa tiếp theo cách phân hủy đường mà bị giữ lại trong tế bào do thiếumột lượng lớn men FDG-6-phosphatase để hoàn thành chu trình phosphorylhóa Chính đó là ưu điểm cho việc ghi hình PET với FDG, trong khi Glucoseđánh dấu phóng xạ có chuyển hóa nhanh để kịp ghi hình PET thì FDG bị bắtgiữ phản ánh toàn bộ quá trình chuyển hóa được trong cơ thể (Trừ thận, doglucose không bài xuất qua thận nhưng FDG thì lại thấy ở thận, niệu quản,bàng quang).Với độ nhạy > 95% và độ đặc hiệu cao trong phát hiện các khối

u ác tính PET/CT là một phương tiện chẩn đoán hình ảnh quan trọng trongchẩn đoán giai đoạn và đưa ra phác đồ điều trị cụ thể cho bệnh nhân87-90

PET/CT với nhóm bệnh lý U91-94:

Các tổn thương hay gặp trên lâm sàng đặc biệt thể hiện vai trò củaPET/CT gồm có: Các khối U vùng đầu mặt cổ; U phổi, các tổn thương dạngnốt đơn độc tại phổi; U của ống tiêu hóa, tụy, gan mật; U vú, cổ tử cung, tửcung, buồng trứng; U hạch; U hắc tố; …

Vai trò của PET/CT được thể hiện bởi những khả năng sau:

Phát hiện sớm tổn thương, chẩn đoán giai đoạn bệnh, phân biệt u lành và

u ác đã giúp thay đổi chiến lược điều trị:

Dựa vào khả năng phát hiện các biến đổi về sinh hóa, chuyển hóa,PET/CT có thể phát hiện được các tổn thương ngay cả khi chưa có thay đổi giảiphẫu đồng thời phân biệt được các tổn thương lành tính với ung thư do sựchuyển hóa của các tế bào ung thư thường gấp 20 lần so với các tế bào lành95-97

Chẩn đoán chính xác giai đoạn ung thư: PET/CT mang lại một cái nhìntoàn thể, đánh giá đầy đủ các tổn thương bệnh lý là tiền đề của một thái độđiều trị thích hợp Gerald A và cộng sự sau khi tiến hành nghiên cứu trên 98

bệnh nhân ung thư nhận thấy PET/CT tỷ lệ chẩn đoán chính xác giai đoạn lênđến 85% PET-CT có vai trò quan trọng trong chẩn đoán giai đoạn bệnh banđầu, định hướng cụ thể cho phẫu thuật Các nghiên cứu thấy rằng, PET-CT cókhả năng phát hiện hạch di căn với độ nhạy > 95% đối với các hạch có đườngkính trục bé > 8mm98-100.

Vai trò của PET/CT trong chẩn đoán giai đoạn và lập kế hoạch xạ trị ung thư khoang miệng

Chẩn đoán giai đoạn có vai trò rất quan trọng trong chiến lược điều trịung thư đầu cổ nói chung và trong ung thư khoang miệng nói riêng Cácphương tiện chẩn đoán hình ảnh như chụp cắt lớp vi tính, chụp cộng hưởng từ

và đặc biệt là PET/CT giúp các bác sĩ lâm sàng chẩn đoán chính xác giaiđoạn Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng PET/CT có vai trò vượt trội so với CT,MRI, PET đơn thuần trong chẩn đoán chính xác mức độ xâm lấn khối u, tìnhtrạng di căn hạch, di căn xa, thậm chí phát hiện được ung thư thứ hai trongung thư khoang miệng Trong một nghiên cứu trên 30 bệnh nhân ung thưkhoang miệng, PET/CT giúp phát hiện 98% khối u trong khoang miệng vàđánh giá tương đối chính xác mức độ xâm lấn xung quanh của khối u, trongkhi đó CT, MRI chỉ phát hiện ra 70%, 80% số bệnh nhân có khối u nguyênphát PET/CT đã thay đổi kế hoạch điều trị của 7/30 bệnh nhân, chiếm 23%.Trong đánh giá tình trạng di căn hạch, CT chỉ phát hiện những hạch có kíchthước từ 10 mm trở nên, tuy nhiên PET/CT có thể phát hiện những hạch cókích thước nhỏ hơn 10mm Liao và cộng sự tiến hành nghiên cứu trên 473bệnh nhân ung thư khoang miệng, kết quả cho thấy, độ chính xác của PET/CTtrong chẩn đoán những hạch di căn có kích thước trên 10mm, từ 6 – 10 mm,dưới 6 mm lần lượt là 95%, 60% và 46% Trong một nghiên cứu cộng gộp từ

9 nghiên cứu khác, Su và cộng sự thấy rằng, độ nhậy, độ đặc hiệu củaPET/CT trong chẩn đoán di căn hạch cổ lần lượt là 84% và 93% Hơn nữa,

một đặc điểm vượt trội của chụp PET/CT đó là chụp lại được hình ảnh củagần như toàn bộ cơ thể, do vậy các di căn xa có thể dễ dàng phát hiện khichụp PET/CT Các dữ liệu chứng minh vai trò của PET/CT trong chẩn đoán

di căn xa ung thư khoang miệng còn hạn chế Tuy nhiên, trên thế giới đã cónhiều nghiên cứu tiến hành trên bệnh nhân ung thư đầu cổ Senft và cộng sự

đã tiến hành nghiên cứu đa trung tâm trên 92 bệnh nhân ung thư đầu cổ, trong

đó có 20 bệnh nhân ung thư khoang miệng đã đưa ra kết luận, PET có độnhậy cao hơn CT (52% so với 37%) và có độ đặc hiệu cao hơn (80% so với75%) trong chẩn đoán di căn xa Theo một nghiên cứu khác, Xu và cộng sựtiến hành nghiên cứu cộng gộp từ 8 nghiên cứu khác trên 93 bệnh nhân ungthư khoang miệng Kết quả cho thấy, PET/CT có độ nhậy, độ đặc hiệu lầnlượt là 88,2% và 95,1% trong chẩn đoán giai đoạn, trong khi đó CT ngực có

độ nhậy, độ đặc hiệu lần lượt là 73% và 80% trong chẩn đoán di căn phổi.Như vậy, hầu hết các nghiên cứu đã chỉ ra rằng, PET/CT có vai trò vượt trộihơn các phương tiện chẩn đoán hình ảnh khác như chụp CT, MRI trong chẩnđoán giai đoạn ung thư khoang miệng101-104

Phát hiện và theo dõi đáp ứng điều trị (Các tổn thương u còn lại hay tiến

triển trong và sau quá trình điều trị)

Một ưu việt nữa của PET/CT so với các kỹ thuật chẩn đoán hình ảnhthông thường như: Xquang, CLVT hay cộng hưởng từ là khả năng đánh giácác tổn thương sau can thiệp, PET/CT giúp phân biệt chính xác các tổnthương u còn sót hay tái phát với các tổn thương sẹo sau mổ hay xơ sau xạtrị105-107

Đánh giá sớm, chính xác hiệu quả điều trị: PET/CT còn hỗ trợ cho côngtác điều trị dựa vào khả năng đánh giá sớm, chính xác hiệu quả của quá trìnhđiều trị qua đó giúp thay đổi thái độ, phương thức can thiệp Đối với u hạch,PET/CT có thể giúp đánh giá hiệu quả của phác đồ ngay sau tuần đầu tiên,

trong khi trước đây với các kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh thường qui là sau 3đến 4 tuần, điều này không chỉ nâng cao chất lượng điều trị, giúp hạn chế chiphí cũng như các tác dụng không mong muốn của hóa chất cho cơ thể ngườibệnh Giá trị hấp thu chuẩn (Standardizied Uptake Value – SUV): Là phươngpháp bán định lượng, xác định sự hấp thu 18FDG thật dựa trên tỷ lệ tương đốigiữa giá trị hấp thu FDG ở tổn thương và toàn cơ thể được chuẩn hóa theo cânnặng cơ thể.

SUV = 𝐺𝑖á 𝑡𝑟ị 𝑡ạ𝑖 𝑡ổ𝑛 𝑡 ươℎ 𝑛𝑔 (𝑀𝐵𝑞/𝑘𝑔)/𝑙𝑖ề𝑢 𝑙ượ𝑛𝑔 𝑡𝑖ê𝑚(𝑀𝐵𝑞)/𝑐â𝑛 𝑛ặ𝑛𝑔 𝑐ơ 𝑡 ể (ℎ 𝑘𝑔)

Hiện nay với PET/CT thường sử dụng 18[F]-FDG với liều là 0,15mCi/kg cân nặng tương đương với 5,18 – 5,55 MBq/kg tiêm tĩnh mạchtrước khi chụp 45 - 60 phút Giá trị hấp thu chuẩn hóa tối đa (Max SUV)thường được sử dụng và có ý nghĩa hơn giá trị hấp thu chuẩn hóa trung bình(Mean SUV) vì nó phản ánh hoạt động chuyển hóa lớn nhất tại khối u Giá trịSUV bị ảnh hưởng bởi rất nhiều yếu tố như chỉ số nồng độ glucose huyếtthanh, sự phân bố glucose trong cơ thể Chính vì vậy SUV không được coi làgiá trị có độ tin cậy tuyệt đối Không nên chỉ sử dụng SUV để chẩn đoán phânbiệt giữa tổ chức lành tính và ác tính mà phải căn cứ vào nhiều khía cạnh khácnhư sự hấp thu đối xứng (Các cấu trúc đối xứng thường có cùng mức hấpthu), tiền sử có phẫu thuật gần đây hay xạ trị, cũng như kết hợp với khám lâmsàng và cận lâm sàng khác108,109

0,14-PET/CT Định hướng cho lập kế hoạch xạ trị

PET/CT giúp cung cấp một bản đồ hoàn chỉnh về chuyển hóa và giải

phẫu của khối u, để xác định đầy đủ và chính xác các vị trí tổn thương từ đó việc xác định các vùng thể tích điều trị trong quá trình lập kế hoạch xạ trị về liều lượng, vị trí xạ trị chính xác, qua đó nâng cao liều xạ trị vào tổ chức u,

đồng thời hạn chế tối đa liều xạ vào các tổ chức lành xung quanh nhằm nâng cao hiệu quả điều trị và giảm thiểu đáng kể các biến chứng do xạ trị108,109

Xác định thể tích u thô (GTV): được xác định qua các phương tiện chẩn

đoán hình ảnh Xác định thể tích u thô cần dựa vào phim chụp cắt lớp vi tính

có tiêm thuốc cản quang, khi khối u xâm lấn rộng sang các tổ chức xung quanh thì cộng hưởng từ có vai trò quan trọng trong việc xác định chính xác mức độ và vị trí xâm lấn Ngoài ra, việc đánh giá tổng quát về hạch cổ đối với ung thư khoang miệng là vô cùng quan trọng Các hạch có tính chất sau đây

có thể coi là hạch dương tính: hạch có kích thước trục ngắn trên 1cm, hạch có

hoại tử trung tâm, hạch có đường ranh giới không đều, mất ranh giới giữa

hạch và các tổ chức xung quanh, các nghiên cứu chỉ ra rằng có khoảng 15% các hạch này hấp thu FDG trên phim chụp PET-CT Sự hấp thụ mạnh SUV luôn đi cùng với tiên lượng xấu, khả năng kiểm soát tại chỗ kém và hay có di căn xa nhanh, với các khối u có SUV cao cần một phác đồ điều trị hóa trị

mạnh và tia xạ với liều cao110,111

Ngày nay, PET/CT ngày càng được ứng dụng rộng rãi trong lập kế

hoạch xạ trị ung thư khoang miệng So với CT, PET/CT có ưu việt vượt trội trong việc đánh giá chính xác thể tích khối u, mức độ xâm lấn các cơ quan xung quanh, từ đó có thể xác định thể tích u thô một cách chính xác, nâng cao hiệu quả xạ trị Hơn nữa, CT rất khó đánh giá chính xác những hạch di căn có kích thước dưới 10 mm Trong khi đó, độ nhậy, độ đặc hiệu của PET/CT trong chẩn đoán di căn hạch cổ lần lượt là 84% và 93% Chính vì vậy, sử dụng hình ảnh của PET-CT trong xác định khối u thô có vai rất quan trọng, nó

giúp xác định chính xác thể tích cần tia, giảm thiểu tối đa các tổ chức lành đi

cùng là với nó là giá trị tiên lượng khi áp dụng liều lượng xạ trị đối với từng

bệnh nhân

1.5 Điều trị đích trong ung thư khoang miệng

1.5.1 Vai trò của con đường tín hiệu EGFR trong cơ chế bệnh sinh và điều trị ung thư khoang miệng

1.5.1.1 Thụ thể yếu tố phát triển biểu bì (EGFR- Epidermal Growth Factor Receptor)

EGFR là một nhóm protein có chức năng thụ thể màng tế ở các tế bào

có nguồn gốc biểu mô, trung mô và thần kinh, được phát hiện lần đầu tiên bởiCarpenter và cộng sự năm 1978, bao gồm 4 thành viên: EGFR (HER1/ErbB1), HER2 (ErbB2), HER3 (ErbB3) và HER4 (ErbB4)112

Các protein này có vai trò quan trọng trong việc điều hòa các quá trìnhsinh trưởng, phát triển, trao đổi chất và sinh lý của tế bào Protein EGFRmang hoạt tính tyrosine kinase, là khởi nguồn của con đường tín hiệu tyrosinekinase trong tế bào Phân tử EGFR gồm một vùng gắn kết các phối tử nằmngoài màng tế bào, một vùng xuyên màng đặc hiệu và một vùng nội bào.Phần ngoài màng của EGFR có trọng lượng khoảng 100 kDa có hai vùng giàucystein là nơi để gắn kết các phối tử của EGFR Vùng xuyên màng trọnglượng nhỏ 3 kDa, tập trung tại vùng phân cực phospholipid màng Phần trong

tế bào trọng lượng khoảng 60 kDa là protein kinase với đuôi tận cùngcarboxyl là nơi xảy ra phản ứng tự phosphoryl hóa của EGFR Hoạt động củaEGFR kích thích nhiều con đường tín hiệu nội bào phức tạp, vốn được điềuhòa chặt chẽ bởi sự hiện diện của phối tử đặc hiệu Hai con đường tín hiệuchính được kích hoạt bởi EGFR là RAS/RAF/MEK/ERK và PI3K/AKT,ngoài ra còn có Src tyrosine kinase, PLCγ, PKC và STAT Ngay sau khi đượchoạt hóa, vùng nội bào của EGFR sẽ tự phosphoryl hóa, khởi đầu một dòngthác tín hiệu lan tỏa khắp tế bào, gây kích hoạt sự tăng sinh mạch máu, di căn

và ức chế quá trình chết theo chương trình, kích thích phân bào, và các conđường dẫn truyền tín hiệu phiên mã Trong tế bào bình thường, sự hoạt hóa