Vòng đời của muỗi và vòng đời của virus dengue Muỗi bị nhiễm virus dengue khi đốt người bệnh đang trong giai đoạnnhiễm virus máu có sốt 1 ngày trước khi sốt, kéo dài cho đến 6-7 ngàysau
Trang 1BỆNH SỐT XUẤT HUYẾT DENGUE
ThS.BS Đỗ Cao Vân Anh TS.BS Phan Tứ Quí
MỤC TIÊU
Kiến thức
1 Biết được tác nhân gây bệnh, dịch tễ học của bệnh xuất huyết Dengue(SXH-D)
2 Hiểu được cơ chế bệnh sinh của bệnh SXH-D
3 Mô tả được biểu hiện lâm sàng của bệnh SXH-D
4 Trình bày được các giai đoạn của bệnh SXH-D và phân độ hiện đang ápdụng cho bệnh SXH-D
5 Nêu được các xét nghiệm chẩn đoán bệnh SXH-D
6 Nêu được nguyên tắc điều trị bệnh SXH-D
Kỹ năng
7 Khám và đặt chẩn đoán sơ bộ phù hợp với cas lâm sàng nghi ngờ SXH-Dtại cộng đồng
8 Đánh giá phân độ nặng cas lâm sàng nghi ngờ SXH-D tại cộng đồng
9 Theo dõi bệnh nhân SXH-D tại tuyến y tế cơ sở
Tỉ lệ mắc bệnh sốt xuất huyết đã tăng 30 lần trong 50 năm qua Hiện nayước tính có tới 50-100 triệu trường hợp nhiễm bệnh ở hơn 100 quốc giatrong vùng dịch lưu hành, khiến cho gần một nửa dân số thế giới đang trongtình trạng có nguy cơ
Dengue chủ yếu là bệnh ở vùng nhiệt đới và cận nhiệt đới Bệnh xảy raquanh năm, thường gia tăng vào mùa mưa Bệnh có ở trẻ em và người lớn
Vòng đời trọn vẹn của virus dengue liên quan đến muỗi trung gian truyềnbệnh (hay vector) và người là nạn nhân chính và cũng là nguồn lây
Trang 2cho vector truyền bệnh là muỗi Aedes aegypti Cả muỗi và virus đã lan sang
các vùng địa lý mới và gây ra dịch bệnh nghiêm trọng Tuy nhiên, khi đókhoảng thời gian giữa các đợt dịch dài (10-40 năm) bởi vì việc chuyên chở
là bằng thuyền buồm Sau Thế Chiến II, quá trình đô thị hóa nhanh chóng ởĐông Nam Á đã làm tăng sự lây lan và dịch bệnh lưu hành Những vụ dịchlớn đầu tiên của thể bệnh nặng và tử vong, thể sốt xuất huyết dengue(DHF), xảy ra ở Đông Nam Á là hệ quả trực tiếp của thay đổi hệ sinh tháinày Trong 25 năm cuối của thế kỷ 20, dịch bệnh sốt dengue (DF)/ sốt xuấthuyết dengue (DHF) đã lan toả theo khu vực địa lý trên toàn cầu; và việcnày được tạo điều kiện bởi sự đô thị hoá không có quy hoạch ở các nướctriển nhiệt đới đang phát triển, bởi cách vận chuyển hiện đại, sự kiểm soátmuỗi thiếu hiệu quả và việc toàn cầu hóa Và trong thế kỷ 21, dịch sốt xuấthuyết dengue là một trong những bệnh truyền nhiễm quan trọng nhất gâyảnh hưởng đến khu vực thành thị vùng nhiệt đới Mỗi năm có khoảng 50-
100 triệu trường hợp mắc bệnh sốt xuất huyết, 500.000 trường hợp mắcbệnh DHF phải nằm viện và 20000-25.000 ca tử vong, chủ yếu là trẻ em.Dịch bệnh DF / DHF có tác động lên kinh tế của cộng đồng ở quy mô tương
tự như bệnh sốt rét và các bệnh truyền nhiễm quan trọng khác Hiện tạikhông có vắc xin hoặc thuốc kháng virus đặc hiệu cho virus dengue; cáchngăn ngừa hiệu quả duy nhất đối với dịch DF / DHF là kiểm soát vector
truyền bệnh - muỗi Aedes aegypti.
Bệnh sốt xuất huyết nặng (trước đây gọi là sốt xuất huyết dengue) đượcnhận biết lần đầu tiên vào những năm 1950 trong các trận dịch sốt xuấthuyết ở Philippines và Thái Lan Ngày nay, bệnh ảnh hưởng đến các quốcgia châu Á và châu Mỹ Latinh và đã trở thành nguyên nhân nhập viện và tửvong cao nhất của trẻ em và người lớn ở các khu vực này
III VIRUS DENGUE
Virus Dengue thuộc chi Flavivirus, họ Flaviviridae, mang đặc điểm củaArbovirus (Arthropod born virus), là virus RNA kích thước nhỏ khoảng 40-60nm
Virus dengue có hình dạng gần như là hình cầu Bên trong, vỏ capsid baoquanh acid nucleic tạo thành nucleocapsid có đường kính 30nm, chứa 32capsome Nucleocapsid được tạo ra từ genome của virus và các protein C.Bên ngoài được bao bọc bởi một lớp vỏ lipid kép (bilayer) Lớp lipid képchứa glycoprotein và protein có nguồn gốc từ màng sinh chất của tế bào;nhạy cảm với các dung môi hoà tan lipide, virus bị phá huỷ bởi tia cực tím,
bị tiêu diệt ở 600C/30 phút, 40C/vài giờ nhưng virus tồn tại được vài thángđến vài năm trong dung dịch glycerol 50% hay ở -700C) Các protein E và
M gắn vào virus xuyên qua vỏ lớp lipid kép Những protein này tạo thành
Trang 3một lớp bảo vệ bên ngoài có chức năng kiểm soát sự xâm nhập của virusvào tế bào người.
Virus Dengue có các kháng nguyên kết hợp bổ thể, trung hòa và ức chếngưng kết hồng cầu Dựa vào sự khác biệt giữa các điểm quyết định khángnguyên, người ta chia virus Dengue ra làm 4 týp huyết thanh (serotype)khác nhau (DEN-1, DEN-2, DEN-3 và DEN-4) Mặc dù 4 týp Dengue cótính chất kháng nguyên khác nhau nhưng chúng có một số quyết định khángnguyên chung, nhất là các kháng nguyên ức chế ngưng kết hồng cầu, nênchúng có hiện tượng ngưng kết chéo giữa các týp Mỗi týp huyết thanh cónhiều kiểu gen khác nhau, điều này cho thấy các týp huyết thanh của virusdengue có sự biến đổi di truyền rất phong phú Trong số đó, các kiểu gen
"Châu Á" của DEN-2 và DEN-3 thường liên quan đến bệnh nặng trongbệnh cảnh sốt xuất huyết thứ nhiễm (secondary infection)
Cả 4 týp huyết thanh của virus dengueđều có ở Việt Nam và luân phiên gâydịch Theo số liệu của Viện Pasteur Thành phố Hồ Chí Minh, tại các tỉnhthuộc khu vực phía Nam thì týp huyết thanh DEN - 1 và DEN - 2 bắt đầuchiếm ưu thế rõ rệt so với các type virus khác từ năm 2002 đến 2007 Đếnnăm 2011 thì có sự xuất hiện của virus type DEN - 3 và DEN - 4
Hình 1 Cấu trúc của Dengue virus Protein bề mặt (a) và glycoproteins vỏ bọc (b,c)
Hình 2 Cấu trúc của genome của virus dengue
Trang 4Các virion dengue gắn kết với thụ thể bề mặt tế bào (những thụ thể này khôngđặc hiệu hoàn toàn), đi vào tế bào qua hiện tượng nhập bào (endocytosis) Acidhóa các túi nhập bào (endocytic vesicle) dẫn đến tái sắp xếp lại glycoprotein(E) bề mặt, hoà màng virus và túi nhập bào, phóng thích RNA của virus vào tếbào chất RNA của virus sau đó được dịch mã tạo ra các protein của virus trongcấu trúc màng của hệ lưới nội chất; các protein của virus và RNA của virus mớitổng hợp gắn kết lại bên trong những virion chưa trưởng thành ở trong lònglưới nội chất Men furin của tế bào ký chủ tách protein màng tiền chất của virus(pre-M protein) ra tạo ra các virion trưởng thành, được tế bào tiết ra Ngoài ra,một số NS1 đã tổng hợp được thể hiện trên màng bào tương hoặc được tiết ra.Virion trưởng thành và chưa trưởng thành tạo phản ứng kháng thể với protein
E, và các kháng thể này có thể giữ chức năng trung hòa hoặc làm tăng khả năngnhiễm trùng phụ thuộc kháng thể (antibody-dependent enhancement) Cácvirion chưa trưởng thành cũng gây phản ứng kháng thể với protein pre-M Cáckháng thể đặc hiệu NS1 có thể tương tác với NS1 đã gắn kết màng tế bào vàtạo ra sự phân giải phụ thuộc kháng thể (complement-dependent lysis) trên các
tế bào đã nhiễm virus
Khi bị nhiễm virus dengue, cơ thể sẽ tạo kháng thể IgM kháng dengue tạm thờitồn tại 8 tuần Kháng thể lgG kháng dengue xuất hiện trễ hơn và tồn tại nhiềunăm hoặc suốt đời và có miễn dịch với týp dengue gây bệnh Khi bị bệnh domột týp huyết thanh nào đó của virus dengue thì sẽ có miễn dịch suốt đời vớitýp dengue đó, nhưng không có miễn dịch chéo với các týp khác Chính vì vậy
mà những người sống trong vùng lưu hành dịch SXH Dengue có thể mắc bệnhnhiều hơn một lần trong đời
Hình 3: Chu trình sống của virus Dengue
Trang 5IV DỊCH TỄ HỌC
A Đường lây
1 Muỗi là vector trung gian truyền bệnh
Dengue là một bệnh do virus lây truyền do muỗi thường gặp nhất ở
người Virus dengue được lây truyền sang người qua các vết chích của
muỗi, chủ yếu là muỗi Aedes aegypti, và một phần nhỏ là do muỗi Ae.
Albopictus Aedes cũng là vector truyền bệnh chikungunya, sốt vàng,
nhiễm Zika
Muỗi Aedes mình nhỏ, đen, có khoang trắng thường gọi là muỗi vằn
Muỗi Aedes hoạt độngvào ban ngày, thườngnhiều nhất vào sáng sớm
và đôi khi cũng có thểchích người vào chiều tối.Muỗi Aedes thường đậu ởnhững nơi tối trong nhà.Chỉ có muỗi cái mới đốtngười và truyền bệnh
Muỗi Aedes aegypti có
nguồn gốc từ châu Phi.Loài muỗi này dần dần lan tràn ra hầu hết các khu vực có khí hậu nhiệtđới đầu tiên là nhờ tàu thuyền và sau đó có thể là cả máy bay nữa, và
thường sống ở các đô thị Theo hệ sinh thái trước đây, muỗi Aedes
aegypti phải nhờ vào các vũng nước mưa để đẻ trứng Aedes albopictus
trước đây cũng là vector truyền bệnh chính của Dengue và hiện nay vẫncòn là vector quan trọng ở châu Á Loài muỗi này gần đây đã lan trànđến khu vực Trung Mỹ, Hoa Kỳ và tại đây muỗi này là vector truyền
bệnh quan trọng thứ hai Muỗi Aedes aegypti không truyền virus cho trứng trong khi muỗi Aedes albopictus thì có khả năng này Muỗi Aedes
albopictus thích sống ở lùm cây, ngọn cỏ, phần lớn sống ở vùng nông
thôn Tại Việt Nam có cả 2 loại vector truyền bệnh là Aedes aegypti và
Aedes albopictus
Vòng đời của muỗi và vòng đời của virus dengue
Muỗi bị nhiễm virus dengue khi đốt người bệnh đang trong giai đoạnnhiễm virus máu có sốt (1 ngày trước khi sốt, kéo dài cho đến 6-7 ngàysau) thì sau thời kỳ ủ bệnh 8-12 ngày, muỗi có thể truyền bệnh chongười khác Virus dengue không gây hại cho muỗi Muỗi bị nhiễm virusdengue có thể truyền bệnh suốt vòng đời của muỗi trong khoảng 174ngày (5-6 tháng), vòng đời này thay đổi tùy theo nhiệt độ và lượng mưatrong vùng
Hình 4 Muỗi Aedes aegypti
Trang 6Sau khi người bị muỗi nhiễm virus dengue đốt, virus dengue sẽ sinh sản
ở hạch bạch huyết tương cận, 2-3 ngày sau virus vào máu và đi đếnnhiều cơ quan trong cơ thể người Virus hiện diện trong máu khoảng 4-5ngày, chủ yếu trong đại thực bào, lym phô bào B và lym phô bào T,tương ứng với thời gian có sốt trên lâm sàng và sẽ biến mất trong vòng 1ngày sau khi hạ sốt
2 Tiêm chích, truyền máu
Ngoài muỗi, SXH-D có thể lây truyền bởi tiêm chích Ở những vùngdịch lưu hành, tần suất nhiễm bệnh cao của những ca có truyền máu gợi
ý khả năng lây truyền qua truyền máu là có thể xảy ra Nhưng cũngtrong nhóm dân số này thì miễn dịch ở người được truyền máu cũngcao, do vậy khó phân biệt một trường hợp lây truyền do truyền máu vớimột ca nhiễm tự nhiên
B Người
Khi bị nhiễm virus dengue, người trở thành người mang mầm bệnhchính và là nguồn virus cho muỗi chưa nhiễm Virus lưu hành trong máucủa một người bị nhiễm bệnh trong 2-7 ngày, trong thời gian này người
đó bị sốt Bệnh nhân đã bị nhiễm virus dengue có thể truyền virus quamuỗi Aedes sau khi xuất hiện các triệu chứng đầu tiên (trong 4-5 ngày,tối đa 12 ngày)
Ở người, sau khi nhiễm virus dengue sẽ tạo được miễn dịch kháng vớiloại týp huyết thanh tương ứng của virus và miễn dịch này tồn tại suốtđời Tuy nhiên, miễn dịch này chỉ bảo vệ tạm thời và phần nào với cácnhiễm trùng sau đó liên quan đến 3 týp huyết thanh khác của virusdengue Các chứng cứ cho thấy nhiễm dengue thứ phát có nguy cơ caomắc bệnh sốt xuất huyết nặng Khoảng thời gian giữa các lần nhiễmvirus dengue và loại virus của lần nhiễm virus tiếp theo có thể cũng có ýnghĩa quan trọng
Ghi nhận những vụ dịch đầu tiên xảy ra vào những năm 1778-1780 ởchâu Á, châu Phi và Bắc Mỹ Sự xuất hiện gần như đồng thời của các vụdịch trên ba lục địa khác nhau chứng tỏ rằng virus gây bệnh cũng nhưvector truyền bệnh đã phân bố rộng rãi trên toàn thế giới đã từ hơn 200
Trang 7năm trước Trong thời gian này Dengue được xem là bệnh nhẹ Một vụđại dịch Dengue xuất hiện ở Đông Nam Á sau chiến tranh thế giới thứ II
và từ đó lan rộng trên toàn cầu Cũng ở khu vực Đông Nam Á, Denguelần đầu tiên được phát hiện ở Philippines vào năm 1950 và đến năm
1970 thì bệnh là lý do nhập viện và nguyên nhân gây tử vong thườnggặp ở trẻ em trong vùng này
Bệnh này hiện đã là dịch bệnh tại trên 100 quốc gia ở châu Phi, châu
Mỹ, khu vực phía Đông Địa Trung Hải, Đông Nam Á và Tây Thái BìnhDương Đông Nam Á và Tây Thái Bình Dương là khu vực chịu ảnhhưởng nặng nề nhất Trước năm 1970, chỉ có 9 quốc gia có dịch lưuhành Con số này tăng lên gấp hơn 4 lần vào năm 1995 Tổ chức Y tếThế giới (WHO) ước tính mỗi năm có khoảng 50 đến 100 triệu ngườimắc bệnh Không chỉ có số trường hợp mắc bệnh gia tăng mà khả năngnhiễm nhiều type virus khác nhau cũng ngày càng đáng báo động Sauđây là một vài con số thống kê khác:
Trong vụ dịch, tỉ lệ mắc bệnh ở những đối tượng nhạy cảm thường là40-50% nhưng cũng có thể cao đến 80-90%
Mỗi năm có khoảng 500.000 trường hợp SXH-D cần nhập viện, phầnlớn trong số đó là trẻ em Tỉ lệ tử vong chung vào khoảng 2,5%
Nếu không được điều trị, tỉ lệ tử vong của SXH-D có thể vượt quá 20%.Với phương thức điều trị tích cực hiện đại, tỉ lệ tử vong có thể thấp hơn1%
Trước đây bệnh chủ yếu xảy ra ở trẻ em dưới 15 tuổi Bệnh SXH-D ởngười lớn bắt đầu từ năm 1981 với vụ dịch xảy ra ở Cuba Từ năm1990-1995, tuổi trung bình của bệnh nhân có khuynh hướng tăng dần tạicác nước Đông nam Á và Nam Mỹ Năm 1998 và 1999, những vụ dịchđầu tiên ở người lớn đã xảy ra ở Việt Nam
Gần như toàn bộ bệnh nhân trên 1 tuổi bị SXH-D có sốc đều có tăng thứphát kháng thể chống virus Dengue, chứng tỏ đã từng bị nhiễm Dengue.SXH-D cũng có thể xảy ra trong lần nhiễm Dengue đầu tiên ở các trẻ sơsinh có mẹ đã được miễn dịch với virus Dengue
Trẻ nhũ nhi là nhóm bệnh nhân SXH-D rất đáng quan tâm
SXH-D đã du nhập vào Việt Nam từ những năm 1960, cho đến nay đãtrở thành một bệnh dịch lưu hành Bệnh không chỉ xuất hiện ở đô thị mà
cả vùng nông thôn Dịch lớn SXH-D bùng nổ theo chu kỳ khoảng 3-5năm Năm 1998, trên toàn quốc bùng nổ vụ dịch lớn, số mắc bệnh và tửvong cao (234.920 người mắc, tử vong 377) Bệnh SXH-D ở Việt Namphát triển theo mùa và cũng có sự khác biệt giữa các miền: miền Bắc,bệnh thường xảy ra nhiều từ tháng 7 đến tháng 9 Miền Nam và miềnTrung, bệnh xuất hiện quanh năm và tần số mắc bệnh nhiều nhất từ
Trang 8tháng 6 đến tháng 10, nhưng dịch thường xảy ra vào mùa mưa Tạithành phố Hồ Chí Minh và các tỉnh phía nam, bệnh tăng nhiều vào mùamưa (tháng 5 đến tháng 11) Hơn 85% các ca sốt xuất huyết dengue và90% các ca tử vong xảy ra ở các tỉnh phía Nam của Việt Nam Khoảng90% các ca tử vong do sốt xuất huyết dengue là dưới 15 tuổi Việt Nam
đã thành công trong việc kiểm soát tỷ lệ tử vong do sốt xuất huyếtdengue Từ năm 2005 tới nay, tỷ lệ tử vong do sốt xuất huyết dengue làdưới 1/1.000 trường hợp Tuy nhiên, kết quả phòng chống để giảm số camắc còn hạn chế Chu kỳ bệnh sốt xuất huyết thường từ 3 đến 5 năm
V CƠ CHẾ BỆNH
1 Hội chứng rò rỉ mao mạch (Capillary leak syndrome) — Thoát huyết
tương do tăng tính thấm mao mạch là một đặc điểm quan trọng của sốt xuấthuyết dengue Tăng tính thấm mao mạch dường như là do rối loạn chức năngcủa tế bào nội mô hơn là do chấn thương, vì khi quan sát bằng kính hiển vi điện
tử thấy các nút chẹn của nội mô (endothelial tight junctions) bị mở rộng Thửnghiệm trong ống nghiệm thấy virus Dengue tác động lên tế bào nội mô củangười và kích hoạt tế bào Ngoài ra, protein NS1 hòa tan, có thể tìm thấy đượctrong huyết thanh trong giai đoạn nhiễm trùng cấp tính, đã được nhận thấy gắnkết với các tế bào nội mô và đóng vai trò chính để gắn với kháng thể và hoạthoá bổ thể Tuy nhiên, virus dengue gay ra những ảnh hưởng đến chức năngcủa tế bào nội mô trong quá trình nhiễm hầu như là gián tiếp vì những lý dosau:
Hình 5 Các quốc gia và các vùng có nguy cơ xảy ra bệnh sốt xuất huyết dengue
Trang 9- Các nghiên cứu mô học cho thấy cấu trúc mao mạch ít bị tổn hại
- Nhiễm virus dengue trong các tế bào nội mạc không thấy rõ trong các mẫu
Các tế bào monocytes bị nhiễm virut Dengue sản xuất ra TNF-alpha và IL-8,
có ảnh hưởng đến độ thấm của tế bào nội mô trong ống nghiệm Nồng độ alpha, IL-8, IFN-gamma, IL-2 tăng lên trong huyết thanh và VEGF tự do cũngđược tìm thấy ở bệnh nhân sốt xuất huyết dengue Các nghiên cứu khác củaThái Lan đã thấy lượng C3 và C5 trong huyết thanh ở trẻ bị sốt xuất huyếtdengue giảm xuống, tương ứng với sự gia tăng nồng độ anaphylatoxin C3a vàC5a
TNF-Rất khó để phát hiện được cytokine tăng cao trong tuần hoàn vì thời gian bánhủy của các phân tử này ngắn Phân tích các dấu ấn hoạt hóa miễn dịch ổn địnhhơn đã cung cấp thêm những chứng cứ, dù chỉ là gián tiếp, giúp hiểu thêm về
mô hình sinh bệnh học miễn dịch của sự rò rỉ huyết tương Một số nghiên cứucho thấy ở trẻ em bị sốt xuất huyết dengue có sự gia tăng CD8, CD4 dạng hòatan, thụ thể IL-2 và các thụ thể TNF trong tuần hoàn Các nghiên cứu trên trẻ
em Việt Nam bị sốt xuất huyết dengue nhận thấy có tăng receptor II của TNFhòa tan trong huyết tương tương ứng với sự tiến triển bệnh cảnh sốc tiếp theo,
và tràn dịch màng phổi lượng nhiều Và sau cùng là mức độ của phản ứng miễndịch có thể xác định bởi sự nhân lên của virus, tuy nhiên, như trong một nghiêncứu đã cho thấy rằng tải lượng virus trong huyết tương là yếu tố độc lập mạnhnhất liên quan với thoát huyết tương
Không có bằng chứng nào cho thấy vi rút nhiễm vào các tế bào nội mạc mạchmáu, và các nghiên cứu mô bệnh học vi mạch chỉ phát hiện được những thayđổi nhỏ không đặc hiệu Mặc dù không xác định được một con đường chuyênbiệt nào liên kết các vấn đề miễn dịch đã biết với các tác động đã biết trên tínhthấm vi mạch, cơ chế điều hoà đông máu, hoặc cả hai, dữ liệu sơ bộ cho thấy
đã xảy ra gián đoạn thoáng qua chức năng của lớp glycocalyx nội mạch Chức
Trang 10năng của lớp này hoạt động như một cái sàng phân tử, giữ lại một cách có chọnlọc các phân tử trong huyết tương tuỳ theo kích thước, tính tích điện và hìnhdạng của chúng Giảm albumin máu và protein niệu quan sát được trong suốtthời gian mắc bệnh sốt xuất huyết; các protein xấp xỉ và bằng kích cỡ củaalbumin thường bị thoát mất; điều này phù hợp với một thay đổi nhỏ nhưng rấtquan trọng của những đặc tính lọc của glycocalyx Virus dengue và NS1 củavirus, cả hai đều kết dính với separat heparan, là một thành phần cấu trúc chínhcủa glycocalyx, và tăng thải heparan sulfate trong nước tiểu đã được tìm thấy ởtrẻ em bị nhiễm dengue nặng Thải GAG (glycosaminoglycan) qua nước tiểutăng đáng kể ở trẻ bị SXH- D có sốc, gợi ý về một vai trò có thể của gián đoạnlớp glycocalyx bề mặt.
2 Máu và tuỷ xương — Giảm bạch cầu, giảm số lượng và chất lượng tiểu
cầu, chảy máu là những triệu chứng huyết học tìm thấy trên người nhiễm virusdengue Giảm bạch cầu biểu hiện ra trong giai đoạn sớm của bệnh; và được cho
là do virus dengue tác động trực tiếp lên tuỷ xương Sinh thiết tuỷ xương trẻ em
bị sốt xuất huyết dengue trong các nghiên cứu tại Thái Lan cho thấy từ giaiđoạn sớm của bệnh đã có ức chế tạo máu; tuỷ xương hồi phục và tăng sinh tếbào trong giai đoạn sau của bệnh và trong suốt giai đoạn đầu của hồi phục
Trong các thử nghiệm in vitro thấy rằng virus dengue nhiễm vào các tế bào nền
của tuỷ xương người (human bone marrow stromal cells) và các tế bào đầudòng tạo máu (hematopoietic progenitor cells); làm ức chế sự phát triển tế bàođầu dòng
Thường là có giảm tiểu cầu ở một mức độ nào đó trên bệnh nhân sốt xuất huyếtdengue nhưng giảm tiểu cầu rõ rệt (<100,000 tiểu cầu/mm3) là 1 trong nhữngtiêu chuẩn chẩn đoán sốt xuất huyết dengue Nhiều yếu tố được cho là gópphần làm tiểu cầu giảm nhanh, và giảm rất nặng trong giai đoạn sau của bệnh
Ức chế tuỷ xương cũng có một vai trò trong cơ chế nhưng phá huỷ tiểu cầu có
lẽ quan trọng hơn Trong một nghiên cứu, 10 trong 11 trẻ em Thailand bị sốtxuất huyết dengue có thời gian bán huỷ của tiểu cầu bị rút ngắn, trong khoảng
từ 6.5 đến 53 giờ Gắn kết virion của virus dengue hoặc phức hợp miễn dịchvirus – kháng thể lên bề mặt tiểu cầu, và hoạt hoá bổ thể tiếp theo đó, được cho
là có liên đới với sự huỷ hoại tiểu cầu
Những biểu hiện xuất huyết ở bệnh nhân nhiễm siêu vi dengue rất đa dạng, từnghiệm pháp dây thắt dương tính đến các xuất huyết nặng đe doạ tính mạng.Sốt xuất huyết dengue tử vong có thể liên quan đến xuất huyết dạng chấm lantoả trong dạ dày, da, tim, ruột non, và phổi
Cả hai cơ chế tổn thương mạch máu và giảm tiểu cầu được mô tả trên đây đãgây ra tình trạng dễ chảy máu
Ngoài ra, có nhiều cơ chế khác có thể có tác động hiệp cộng và gây ra tìnhtrạng dễ chảy máu ở bệnh nhân nhiễm siêu vi dengue:
Trang 11• Kích hoạt đông máu nội sinh
• Kích hoạt đông máu ngoại sinh
• Đông máu nội mạch lan toả
• Mất cân bằng quá trình đông máu và tiêu sợi huyết
• Tổn thương gan: giảm sản xuất yếu tố đông máu
Hoạt hoá tế bào nội mô, chấn thương và kích hoạt đông máu, tiêu fibrin đãđược ghi nhận trong sốt xuất huyết dengue, đặc biệt là trong các trường hợpnặng Các bất thường đã được mô tả bao gồm tăng số lương tế bào nội môtrong dòng máu, tăng yếu tố Von Willebrand, yếu tố mô, tác nhân hoạt hoáplasminogen mô, tác nhân ức chế tác nhân hoạt hoá tiểu cầu, tăng tỷ lệ dị hoáphân đoạn fibrinogen
Một yếu tố nguyên nhân cuối cùng có thể là sự tương tự phân tử giữa nhữngprotein của virus dengue và các yếu tố đông máu Một nghiên cứu trên 88 trẻ
em người Tahiti bị nhiễm virut dengue cho thấy đáp ứng kháng thể đối với cácpeptide đồng hợp tử có nguồn gốc từ protein E virus dengue phản ứng chéo vớiplasminogen; các kháng thể này có mối tương quan với sự xuất hiện các triệuchứng xuất huyết (bao gồm cả xuất huyết dạnh chấm) nhưng không có mốitương quan với giảm tiểu cầu hoặc sốc Một nghiên cứu in vitro khác ghi nhậncác kháng thể đơn dòng hướng đến protein NS1 của virus dengue gắn kết vớifibrinogen, tiểu cầu, và các tế bào nội mạc mạch máu của người, và gây ra xuấthuyết ở chuột
3 Gan — Aminotransferases huyết thanh thường tăng nhẹ và thường gặp trong
bệnh nhân nhiễm virus dengue Những tổn thương bệnh học điển hình tronggan của những bệnh nhân tử vong gồm hoại tử tế bào gan và tẩm nhuận ít tếbào viêm trong thể Councilman, gần giống những tổn thương bệnh học tronggiai đoạn đầu của nhiễm virus sốt vàng Những tương đương tổn thương giảiphẫu bệnh giữa 2 bệnh này và thường phân lập được virus dengue trong tế bàogan của những bệnh nhân tử vong đã gợi ý rằng tổn thương gan là do tác độngtrực tiếp của siêu vi dengue lên tế bào gan và tế bào Kupffer Virus dengue đãđược chứng minh in vitro có gây nhiễm và tạo ra cái chết theo lập trình(apoptosis) trong dòng tế bào gan người Tuy nhiên, tổn thương tế bào gan quatrung gian miễn dịch, ví dụ như việc tiêu hủy các tế bào gan không bị nhiễmbệnh bằng tế bào lympho T CD4 hoạt hóa, có thể là một cơ chế khác
4 Khác — Vài cas hiếm của nhiễm virus dengue có biểu hiện bệnh lý não.
Viêm não đã được báo cáo với bằng chứng có sự hiện diện của virus denguetrong mô não
Nghiên cứu của Carod-Artal và các cộng sự được xuất bản trong tạp chí TheLancet vào năm 2013 đã đề xuất một bảng mà trong đó viêm não do siêu videngue được chẩn đoán xác định theo các tiêu chí sau: 1) Có Dengue trong hệthần kinh trung ương Dengue, VÀ; 2) có dengue - RNA, IgM, hoặc kháng
Trang 12nguyên NS1 trong dịch não tuỷ, và 3) có tăng tế bào trong dịch não tuỷ màkhông có các tác nhân xâm lấn hệ thần kinh trung ương khác.
5 SXH-D do các đáp ứng bất thường của tế bào T
Một giả thuyết được đưa ra là ở những người mắc bệnh sốt xuất huyết đáp ứngtrung bình và / hoặc tăng của tế bào T thứ phát đưa đến apoptosis góp phần làmtăng mức độ trầm trọng của phản ứng thải loại miễn dịch Theo giả thuyết này,các tế bào T từ lần nhiễm nguyên phát thì không đủ khả năng để tiêu diệt tế bàođích bị nhiễm virus trong lần nhiễm thứ phát và sẽ tấn công các đại thực bào bịnhiễm virus, làm tăng sản xuất cytokine Những cytokine này sẽ tác động đếnnội mạc mạch máu, cuối cùng là gây giảm tiểu cầu và thay đổi tính thấm củamạch máu
Tuy nhiên, ở những bệnh nhân bị sốt xuất huyết dengue, mức cytokine trongtuần hoàn thì tương tự như ở trẻ sơ sinh bị nhiễm dengue và trẻ ở mọi độ tuổi bịnhiễm dengue thứ phát Sốt xuất huyết dengue / Sốt xuất huyết dengue có sốc ởtrẻ sơ sinh là do sự gia tăng phụ thuộc vào kháng thể khi nhiễm dengue Khảnăng các kháng thể dengue được truyền thụ động làm tăng virus dengue trongmáu đã được chứng minh lặp lại trên thực nghiệm ở khỉ Các mức cao hơn củavirus dengue trong máu kết hợp với nguy cơ của bệnh sốt xuất huyết dengue ởtrẻ bị nhiễm DENV3 thứ phát nhiễm trong các nghiên cứu tiến cứu tại bệnhviện
6 Miễn dịch học của bệnh sốt xuất huyết nặng trong những trường hợp nhiễm trùng thứ phát — Động học virus trong máu ở bệnh nhân sốt dengue
thứ phát, thời gian thường xảy ra của các biến chứng và các nguyên nhân cơhọc có thể đã được nhận ra Nhiễm trùng thứ phát sớm (hoặc nhiễm trùngnguyên phát ở trẻ sơ sinh), tăng cường phụ thuộc kháng thể được cho là làmtăng nồng độ của virus trong cơ thể Tăng cường phụ thuộc kháng thể liên quanđến sự hiện diện nồng độ IgG kháng virus dengue không trung hoà hoặc bántrung hoà được tạo ra do nhiễm trùng nguyên phát, hoặc mắc phải thụ động ởtrẻ sơ sinh Một khối lượng lớn các tế bào bị nhiễm làm tăng nồng độ protein,cytokine, và chemokine đáp ứng trong giai đoạn cấp; tạo phức hợp miễn dịch;tiêu thụ bổ thể và phóng thích các sản phẩm phân cắt Sự kích hoạt, gia tăng vàtiết cytokines trong mô thông qua việc nhận diện các tế bào lympho nhớ đã bảotồn và thay đổi các phối tử peptid được cho là đã làm tăng thêm phản ứng viêmtrong các trường hợp nhiễm thứ phát Nhìn chung, phản ứng miễn dịch của kýchủ được cho là tạo ra một môi trường sinh lý trong các mô mà điều kiện nàylàm tăng tính thấm thành mao mạch trong khi tải lượng của virus đang giảmnhanh Tuy nhiên, các cơ chế chính xác thì không rõ Tương tác giữa proteinkhông cấu trúc 1 (NS1) của virus dengue và lớp glycocalyx bề mặt có thể dẫnđến phóng thích heparan sulfate vào tuần hoàn, do đó thay đổi các đặc tính lọccủa lớp glycocalyx và dẫn đến thoát các protein Mất các protein đông máu chủ
Trang 13yếu có thể có một vai trò quan trọng đưa đến rối loạn đông máu điển hình, màtình trạng này thường được thể hiện là sự gia tăng thời gian thromboplastintừng phần kèm với fibrinogen thấp, nhưng có ít bằng chứng về chất gây đôngmáu (proglagulant)
Giả thuyết này được củng cố bởi các ghi nhận lâm sàng rằng SXH-D gặp chủyếu ở những người đã ít nhất mắc bệnh một lần trước đó và xảy ra thường hơn
ở các cư dân trong vùng dịch lưu hành so với các du khách mắc bệnh tại nơinày trong cùng thời điểm Nếu giả thuyết này là đúng hoàn toàn thì việc lưuchuyển các loại huyết thanh virus khác nhau từ vùng này đến vùng khác trênthế giới sẽ ngày càng gây nên tình trạng bệnh nặng nề hơn trong tương lai
Trang 14Hình 6 Miễn dịch tăng cường bệnh lý trong nhiễm siêu vi dengue
14
Hình 7 Cơ chế bệnh học miễn dịch trong nhiễm siêu vi dengue thứ phát