Giáo trình dược lâm sàng 2 phần 2

Acid folic có thể dùng kèm theo với liều tương đương để làm giảm tác dụng phụ cùa thuốc.. c ầ n nắm vững các chì định, chống chỉ định, tác dụng phụ riêng biệt và liệu trinh theo dõi của

s ử D Ụ NG TH UỐ C Đ IỀ U TR Ị VIÊM Đ A K H Ớ P DẠNG T H Ấ P

M Ụ C T IÊ U

/ Trình bày được mục nêu điều trị viêm đa kh('rp dạng thấp.

2 Phân tích đux/c vai trò cùa từtìg nhóm thuốc trong điều trị viêm đa khớp dạng thấp.

3 Đánh giá được hiệu quà của các íhttóc điều trị dựa trẽn tiêu chuẩn

ACR.

1 ĐẠI CƯ Ơ N G

Viêm khớp dạng thấp (VDKDT) là một bệnh tự miễn, có tính hệ thống, diễn tiến mạn tinh, chù yếu gây tổn thương các khớp với các biểu hiện lâm sàng như sưng, đau, cứng khớp; hậu quả gây huỷ khớp, biến dạng khớp và cuối cùng làm mất chức năng cùa khớp Bệnh VKDT cũng có thể gây tổn thương các cơ quan khác ngoài khớp như: tim mạch (viêm màng ngoài tim, viêm nội tâm mạc, viêm cơ tim, rối loạn nhịp tim ), hô hấp (tràn dịch màng phổi, xơ hoá phổi ), thần kinh (hội chứng ống cổ tay, chèn ép tùy do trật C1-C2, viêm

đa dây thần k in h ) Nếu không được chẩn đoán sớm, theo dõi và điều trị đúng đắn, bệnh sẽ gây tàn phế, ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống và làm giảm tuổi thọ của người bệnh

1.1 N guyên nhân

Nguyên nhân của bệnh vẫn còn chưa được hiểu biết đầy đũ Gần đây người ta cho rằng khớp dạng thấp là một bệnh tự miễn, với sự tham gia cùa các yếu tố sau:

- Tác nhân gây bệnh: có thể là virus, vi khuẩn, dị nguyên nhung chưa được xác định chắc chắn

- Yếu tố cơ địa: bệnh có liên quan rõ rệt đến giới tính (70-80% bệnh nhân

là nữ) và tuổi (60-70% gặp ờ người trên 30 tuổi)

- Yếu tố di truyền: viêm khớp dạng thấp có tính gia đình, có liên quan với kháng nguyên hóa hợp tồ chức HLA DR4 (gặp 60-70% bệnh nhân có yếu tố này, trong khi tý lệ này ở cộng đồng chi là 30%).

- Các yếu tố thuận lợi khác: mòi trường sống ẩm thấp, cơ thề suy yếu mệt mỏi, nhiễm lạnh, phẫu thuật

1.2 Triệu chứng lâm sàng

1.2.1 Triệu chứng tại khirp

* Giai đoạn khởi phát: 85% bệnh nhân có các triệu chứng khởi phát từ từ, tăng dần, 15% đột ngột với các dấu hiệu viêm khớp cấp, đa số bằng viêm một khớp, đó là một trong các khớp bàn tay (cồ tay, bàn ngón), gối Kéo dài từ vài tuần đến vài tháng rồi chuyển qua giai đoạn toàn phát

* Giai đoạn toàn phát: Viêm nhiều khớp với những đặc điểm sau:

- Vị tri: xuất hiện sớm là các khớp ở chi trên như cổ tay, bàn ngón, ngón gần nhất là ngón 2 và ngón 3 và chi dưới như khớp gối, cổ chân, bàn ngón và ngón chân Xuất hiện muộn là viêm các khớp như khớp khuỷu, vai, háng, đốt sống cổ

- Tinh chất: xu hướng lan ra 2 bên và đối xứng Sưng, đau và hạn chế vận động, ít nóng đỏ Đau tăng nhiều về đêm gần sáng, cứng khớp buổi sáng

- Các ngón tay có hình thoi, nhất là các ngón 2 và ngón 3 Biến dạng khớp đặc trưng xuất hiện chậm hơn: bàn tay gió thổi, bàn tay lưng lạc đà

- Da khô teo, phù ] đoạn chi, xuất hiện hồng ban lòng bàn tay

- Teo cơ: rõ rệt ờ vùng quanh khớp viêm, có thể có viêm gân (gân

A chille)

- Tim: Tồn thương cơ tim kín đáo, có thể có viêm màng ngoài tim

- Phổi: Xuất hiện nốt thấp ờ phối đơn độc, viêm màng phổi nhẹ, xơ phe nang

- Lách: lách to và giảm bạch cầu trong hội chứng Felty

- Xương: mất vôi, gãy tự nhiên

- Mắt: viêm màng cứng với mắt đỏ và đau

1.3 C ận lâm sàng

- Tốc độ máu lắng tăng

- Protein phản ứng c (CPR) tăng Binh thường < 0,8mg/dL

- Yếu tố dạng thấp (RF): Xuất hiện yếu tố dạng thấp với giá trị lớn hơn binh thường Binh thường là < 40 UI/mL

- Kháng thể kháng peptid citrulin vòng (CCP) dương tính

- X quang: Giai đoạn đầu thấy mất vôi ở vùng đầu xương Sau đó là khuyết xương hay ăn mòn xương phần tiếp giáp với sụn khớp, rồi hẹp khe khớp Sau cùng là huỷ phần sụn khớp và đầu xương gây dính và biến dạng khớp

3 Viêm các khớp ờ bàn tay cổ tay, bàn ngón tay, liên đốt gằn bàn tay

4 Viêm đối xứng các nhóm khớp đã nêu ở tiêu chuẩn 2 Riêng các khớp liên đốt gần, khớp bàn ngón tay, bàn ngón chân thì viêm khớp không cần có tính đối xứng

5 Nốt thấp: là những nốt duới da có mật độ cứng, ở mặt duỗi các khớp hoặc ờ vùng quanh khớp

6 Yếu tố dạng thấp (RF)/huyết thanh (+)

7 X quang khớp: hình ảnh đặc trưng như mất vôi hình dài, kén xương, khuyết xương, hẹp khe khớp, dính khớp

Chẩn đoán xác định khi có > 4 tiêu chuẩn Các tiêu chuẩn 1, 2, 3, 4 phải xảy ra > 6 tuần và được bác sỹ quan sát thấy.

Tiêu chuẩn ACR 1987 có độ nhạy 91-94% và độ đặc hiệu 89% ờ những bệnh nhân VKDT đã tiến triển Ở giai đoạn bệnh mới khởi phát, độ nhạy dao động từ 40-90% và độ đặc hiệu từ 50-90%

1.4.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán theo A C R /E U IA R 2010 (American CoỉleỊỊc n f RheunuitoloỊỊy/ European I.eague ÁỊỊainst Rhumatism)

Huyết thanh chấn doán

Yếu tố thấp (-) hoặc anti-CCP (-) 0Ycu tố thấp (+) nhẹ (1-3 lần bình thường) hoặc anti-CCP (+)

2

Ycu tố thấp (+) mạnh (>3 lần binh thường) hoặc anti CCP (+)

3

Chi số vicm giai đoạn cấp

CRP hoặc v s binh thường 0

Thời gian hiộn diộn các triệu

2.1.1 Thuốc ỊỊÌàm đau: Tùy mức độ đau cùa bệnh nhân mà chọn thuốc phù hợp

- Paracetamol: liều từ 1,5 - 3g/ngày, chia từ 3 - 4 lần/ngày.

- Paracetamol + Codein hoặc + Tramadol hoặc + Dextropropoxyphene

2.1.2 Thuốc khánỊỊ viêm không steroid (NSAll)s)

- Các NSAIDs có tác dụng như nhau, đáp ứng thay đồi tùy bệnh nhân Cần lưu ý các tác dụng phụ trên đường tiêu hoá và chức năng thận

- C á c NSAIDs ức chế COX-2 không dùng trên bệnh nhân có tiền căn bệnh cơ tim thiếu máu và tai biến mạch máu não Nguy cơ măc các biên chứng tim mạch cũng xảy ra với các NSAIDs cổ điển nếu dùng kéo dài

- Thận trọng khi dùng ở nhũng bệnh nhân lớn tuổi vi độc tính của thuốc trên hệ tiêu hoá, thận và tim mạch

- Không dùng chung với thuốc kháng vitamin K

2.1.3 Glucocorticoid: dùng đường truyền tĩnh mạch hoặc đường uống, chi dùng nhóm prednisone, prednisolone hoặc methylprednisolone

- Liều thấp: Prednisone < 7,5 mg/ngày

- Liều trung binh: Prednisone từ 7,5 - 30 mg/ngày

- Liều cao: Prednisone >30mg/ngày

- Điều trị với glucocorticoid gây tăng các nguy cơ vữa xơ động mạch, loãng xương, suy tuyến thượng thận, teo cơ, tăng nguy cơ biến chứng trên đường tiêu hoá trên khi dùng phối hợp với NSAIDs Bản thân bệnh nhân mắc bệnh VKDT đã có sẵn nguy cơ mắc bệnh loãng xương và bệnh tim mạch Vì vậy, cần chú ý tầm soát và quản lý thích hợp khi mắc các bệnh này

- Không có một quy trình chung khi cần giảm lieu glucocorticoid cũng như việc dừng thuốc là rất khó khăn Vì vậy, cần chỉ định sử dụng thuốc đường toàn thân trong thời gian ngan nhất và ở liều thấp nhất có thể mà bệnh nhân đáp ứng được

- Chỉ định tiêm corticoid tại khớp khi còn 1 -2 khớp không đáp ứng với điều trị

2.2 Các thuốc điều trị căn bản: Gồm các thuốc có tác dụng thay đổi diễn tiến cùa bệnh (DMARDs - Didease - Modifying Anti- Rheumatic Drugs) Đây là các thuốc có tác dụng chậm, kết quả điều trị có được sau vài tháng sừ

dụng, bệnh có thể thuyên giảm hoàn toàn (khớp hết sưng đau, tốc độ máu lắng trở về bình thường, yếu tố dạng thấp âm tính trở lại, quá trình hủy sụn xương ngừng lại, có thể các hạt thấp biến mất) tuy nhiên nếu ngừng thuốc thi bệnh lại tái phát.

2.2.1 DMARDs cổ điển: thường bẳt đầu có tác dụng sau 8-12 tuần

* M ethotrexate (1MTX): Là thuốc điều trị căn bản được lựa chọn đầu tay hiện nay

- Cơ chế tác dụng của thuốc trong điều trị VDKDT hiện nay vẫn chưa được biết rõ Có thể do thuốc có tác dụng làm thay đổi miễn dịch (cả miễn dịch dịch the và miễn dịch tế bào), thuốc ảnh hường lên các cytokine tiền viêm và viêm, chống tăng sinh tổ chức liên kết vì vậy ngăn ngừa tổn thương sụn vàxương

- Liều dùng tối đa là 0,3 mg/kg Liều trung bình: 10 mg uống 1 lẩn/ tuần hoặc 25 mg (tiêm dưới da hoặc tiêm bắp) mỗi 1 -2 tuần/ lần

- Tác dụng không mong muốn:

Các tác dụng liên quan đến liều dùng Hay gặp nhất là đau miệng, kích ứng dạ dày, giảm bạch cầu Thuốc có thể gây ngộ độc cho gan và tuỷ xương vi vậy cần phải xét nghiệm máu thường xuyên để theo dõi Methotrexate có thể gây đau đầu, chóng mặt, ngứa, phát ban và rụng tóc Ho khan, không có đờm

có thể là hậu quả cùa ngộ độc phổi hiếm gặp Acid folic có thể dùng kèm theo với liều tương đương để làm giảm tác dụng phụ cùa thuốc

- Theo dõi điều trị: c ầ n tuân thù nghiêm ngặt lộ trình theo dõi đáp ứng lâm sàng cũng như tác dụng phụ cùa thuốc, đặc biệt trên hệ huyết học, thận, hô hấp, tiêu hoá và nguy cơ nhiễm trùng

* Leflunomide:

- Cơ chế tác dụng: Leflunomid có tác dụng làm giảm triệu chứng viêm và giảm tiến trinh phá hủy cùa khớp nhờ ức chế các tế bào miễn dịch gây viêm Thuốc ngăn cản việc tạo thành AND và ARN trong tế bào miễn dịch bằng cách

ức chế không thuận nghịch enzym dihydrofotat dehydrogenase (enzyme can thiết để sinh 1 thành phần trọng yếu cùa AND và ARN là pyrimidin), ức chế tăng sinh lympho bào Vi có cơ chế hoạt động khác biệt và duy nhất, nên

leflunomide có giá trị khi bổ sung cho những thuốc chống viêm thông qua những cơ chế khác mà bệnh nhân đang sừ dụng như các thuốc: NSAID, corticosteroids

+ Liều dùng: Viên 20mg

+ Liều tấn công: uống lOOmg/ngày X 3 ngày

+ Liều duy tri: 20 mg/ ngày

+ Tác dụng không mong muốn:

- Tiêu chày, buồn nôn, loét miệng, nổi man, ngứa, chán ăn, sụt cân, nhức đầu và chóng mặt

- Hiếm gặp: Phản ứng huyết học, độc tính trên gan hay dị ứng trầm trọng

* C ác thuốc chống sốt rét: Đây là nhóm thuốc được dùng phổ thông trong điều trị VDKDT Hydroxychloroquin được dùng uu tiên hơn cloroquin

do ít tác dụng phụ trên mắt hơn Liều dùng: H ydroxychloroquin 200 mg -

400 mg/ngày

* Sulfasalazin (SZZ) hay sulphalazin: Sulfasalazin là Sulfonamid tổng hợp bằng diazo hóa Sulfapyridin và ghép đôi muối diazoni với acid salicylic Nhờ có thêm thành phần sa lic y la t, sulfasalazin có tác dụng cải thiện miễn dịch gần giống MTX

- Liều dùng: 2 - 3g / ngày Sau 2 tháng điều trị có khoảng 30% số lượng bệnh nhân giảm triệu chứng, hiệu quả điều trị rõ rệt sau 4 - 6 tháng điều trị

- Tác dụng không mong muốn: Rối loạn tiêu hóa, loét miệng, sốt Hiếm gặp như viêm gan, viêm mao mạch, viêm phổi

2.2.2 DMARDSsinh học

- Thuốc kháng yếu tố hoại từ u (Anti-TNFa): Etanerccpt, Infliximab, Adalimunab

- Thuốc chế tế bào T : Abatacept

- Thuốc úc chế tế bào B: Rituximab

- Thuốc ức chế Interleukine 1 (IL-1): Anakinra, Rilonacept

- Thuốc ức chế thụ thề Interleukine 6 (IL-6): Tocilizumab

Không khuyến cáo dùng phối hợp các DMARDs sinh học Thường dùng phối hợp với MTX.

Hiện nay, ở Việt Nam chỉ mới lưu hành 3 DM ARDs sinh học sau:

- ETANERCEPT (Enbrel): 25 mg X 2 lần/tuần pha tiêm dưới da, sử dụng liên tục trong 12 tuần,

- ABATACEPT (Mabthera): truyền tĩnh mạch lOOOmg 1 lần tuần X 2 tuần Đánh giá lại sau 6 tháng - 1 năm trước khi quyết định điều trị nhắc lại

- TOCILIZUMAB (Actemra): 8 mg/kg, truyền tĩnh mạch 1 lần/ tháng Điều trị liên tục từ 6-12 tháng tùy đáp ứng cùa bệnh nhân

* Theo dõi điều trị khi sừ dụng các DMARDs sinh học: Lưu ý đến tính

an toàn khi sù dụng các DMARDs sinh học c ầ n nắm vững các chì định, chống chỉ định, tác dụng phụ riêng biệt và liệu trinh theo dõi của mỗi thuốc sinh học khi quyết định sử dụng điều trị, nhưng nhìn chung khi sử dụng các thuốc này,

có những lưu ý sau:

- Nên kiểm tra bệnh nhân có bị nhiễm lao thể hoạt động hay tiềm ẩn Nếu IDR (+), nên điều trị với Isoniazid 9 tháng Nếu không cần dùng DMARDs khẩn cấp, nên dùng INH trong 4 tháng đề đánh giá độ dung nạp trước khi dùng thuốc sinh học

- Cần kiểm tra nguy cơ mắc bệnh viêm gan B và c Viêm gan B, c mạn

là chống chi định tuơng đối; nếu cần thiết điều trị, phải kiểm tra nồng độ HBV DNA và HCV RNA trước cũng như ở bệnh nhân viêm gan B, c hoạt động Cần có ý kiến của các chuyên gia về gan

- Theo dõi chặt chẽ nguy cơ nhiễm trùng cơ hội, triệu chứng nhiễm lao trong và ngoài hệ hô hấp Chụp X quang phổi mỗi 3 tháng/năm đầu và mỗi năm sau đó, hay khi có triệu chứng

- Có nguy cơ mắc các bệnh lý ác tính nhất là Lyphoma, đặc biệt khi dùng thuốc kháng TNFa nhất là trên bệnh nhân có tiền căn rối loạn tăng sinh lympho bào

- Kiểm tra thường xuyên công thức máu, chức năng gan thận, lympho bào (với Rituximab), bạch cẩu trung tính (với Tocilizumab)

- Kiểm tra thường xuyên nồng dộ lipid dói (đặc biệt với Tocilizumab), bô sung nhòm statin khi cần

- Chú ý các triệu chứng về dạ dày, ruột, nhất là khi có tiền căn viêm túi thừa và viêm loét đuờng ruột

- Cần báo cáo khi có tác dụng phụ nghiêm trọng

2.3 P hác đồ điều trị: Đa trị liệu, đồng thời chi định bằng cả ba nhóm thuốc: chống viêm, giảm đau và các thuôc điều trị cơ bản

* Thuốc chống viêm:

- C orticoid liều cao, ngắn ngày sau đó giảm liều dần (thường khoảng

I - 2 tháng)

- Thuốc kháng viêm non - steroid

* Thuốc giảm đau: Paracetamol hoặc các chế phẩm kết hợp khác

* Thuốc chống thấp khớp tác dụng chậm:

- Hydroxychloroquin hoặc chloroquin (đoi với thế nhẹ)

- MTX + Chloroquin (được lựa chọn hàng đầu)

- SSZ được chi định khi không dung nạp MTX

-Etanercept, Infliximab, Rituximab

2.4 Đ ánh giá kết q uả điều trị: Tiến hành theo các bước:

2.4.1 Đánh giá truớc điều trị

- Các dấu hiệu tại khớp: số lượng khớp bị sưng đau, giới hạn vận động, thời gian cứng khớp buồi sáng, biểu hiện xòi mòn khớp

- Dấu hiệu toàn thân: mệt mỏi, các biểu hiện ngoài khớp của bệnh nhân

- Các xét nghiệm: Protein phản ứng c (CPR) và tốc độ máu lắng

- Đánh giá về tinh thần

2.4.2 Lần khám kế tiếp: So sánh với lần khám đầu tiên dựa vào tiêu chuấn đánh giá cùa ACR về chì tiêu lui bệnh lâm sàng hoặc phần trăm cải thiện bệnh

* Chi tiêu lui bệnh lăm sàng của Hội thấp khớp học Mỹ (ACR)

Hạn chế tối thiểu 5 biểu hiện sau ít nhất trong 5 tháng liên tục:

- Cứng khớp buổi sáng không quá 15 phút

- Không mệt mỏi

- Không đau khớp

- Không sưng khớp hoặc đau khi cử động khớp

- Tốc độ máu lắng: < 30mm/giờ với nữ, < 20mm/giờ với nam

* Tiêu chí % cải thiện theo tiêu chuẩn ACR dira vào:

- Số khớp bị đau, sưng

- Sự hiện diện của > 3 trong số các thông số sau: đau, tự đánh giá toàn thể cùa bệnh nhân, đánh giá toàn thể của thầy thuốc, tự đánh giá về sự mất khả năng vận động và những chất phản ứng pha viêm cấp

Thông thường các mức đánh giá là: ACR 20, ACR 50, ACR 70 thể hiện

số phần trăm cải thiện hoạt động bệnh,

2.4.3 ỉ)ánh giá đáp ứng của bệnh nhũn V('ri trị liệu hằng DMARDs sau khi đù thời gian để thuốc đạt hiệu quả điều trị

2.4.4 Nhận định: Nhận định được các tác dụng phụ của thuốc, theo dõi các xét nghiệm cận lâm sàng để đảm bảo an toàn và giảm tác dụng phụ của thuốc cho bệnh nhân

KHUYẾN CÁO CHUNG VẺ NGUYÊN TẤC ĐIỀU TRỊ BỆNH VKDT

(THEO EULAR 2010)Nguyên tắc chung:

1- Bệnh nhân bệnh VKDT cần được theo dõi và điều trị bời các bác sỹ chuyên khoa khớp Đây là bệnh mãn tính đòi hói quá trình điều trị phải lên tục, kéo dài

2- Cần điều trị bệnh nhân VKDT theo cách tốt nhất có thề được và quyết định điều trị cần được thống nhất giữa bệnh nhân và bác sỹ điều trị Phải sứ dụng kết hợp nhiều biện pháp điồu trị như nội khoa, ngoại khoa, vật

3- MTX là thuốc điều trị được chọn lựa đầu tiên ờ những bệnh nhân VKDT đang tiến triển

4- Khi có chống chì định hoặc không dung nạp MTX, có chỉ định dùng các DM ARDs sau: leflunomide, SSZ

5- Neu bệnh nhân chưa từng được điều trị với DMARDs bất chấp việc kết hợp glucocorticoid, điều trị bằng DMARDs tổng hợp đơn hợp trị liệu được chọn lựa hơn là điều trị kết hợp nhiều DMARDs tổng hợp

6 - Glucocorticoid ờ liều thấp và liều trung bình khi dùng trong đơn trị liệu DMARDs tổng hợp (hay kết hợp các DMARDs tổng hợp) có hiệu quả trong điều trị ngan hạn ban đầu, nhưng cần được giảm liều nhanh chóng khi triệu chứng làm sàng có cải thiện

7- Nếu mục tiêu điều trị không đạt được với DMARD tổng hợp đầu tiên, cần xem xét bổ sung một DMARD sinh học khi có các yếu tố tiên lượng nặng; nếu không có yếu tố tiên lượng nặng, cần chọn một DMARD tổng hợp khác để điều trị.

8- Neu bệnh nhân đáp ứng không hoàn toàn với MTX và / hoặc DMARDs tổng hợp khác, có/ hoặc không có glucocorticoid, nên bắt đầu điều trị bằng DMARDs sinh học Trên thực tế lâm sàng, thường bắt đầu điều trị bằng thuốc ức chế TNF (adalimumab, certolizumab, etanercept, golimumab, infliximab) và nên kết hợp với MTX

9- Bệnh nhân VKDT điều trị thất bại với thuốc ức chế TNF đầu tiên, cần điều trị với một thuốc ức chế TNF khác, abatacept, rituximab hoặc tocilizumab.10- Trong các trường hợp VKDT nặng hoặc chống chi định dùng các tác nhân sinh học hoặc một DMARDs tổng hợp đã dùng, có thể dùng DMARDs tổng hợp khác như đơn trị liệu hoặc kết hợp với một số thuốc: azathioprine, ciclosporin A (hoặc đặc biệt, cyclophosphamide)

11- Việc lụa chọn chiến lược điều trị nên được xem xét trên từng bệnh nhân

12- Nếu bệnh thuyên giảm dần, kể cả khi giảm liều glucocorticoid, cần xem xét giảm dần thuốc DMARDs sinh học, đặc biệt là nếu có kết hợp với một DMARD tổng hợp

13- Trong trường hợp bệnh thuyên giảm ổn định, cần xem xét việc giảm liều DMARD, quyết định này cần được thảo luận giữa bệnh nhân và bác sĩ.14- Bệnh nhân chưa từng được điều trị với DMARDs và có kèm theo các dấu hiệu tiên lượng kém cần được xem xét điều trị kết hợp MTX với một thuốc sinh học

15- Khi quyết định thay đổi thuốc điều trị, ngoài các yếu tố như mức độ hoạt động cùa bệnh, tiến triển tổn thương cấu trúc khớp, cần quan tâm đến các bệnh lý kết hợp cũng như độ an toàn cùa thuốc

s ử D Ụ N G T H U Ố C Đ IỀ U TRỊ ĐÁI T H Á O Đ Ư Ờ N G

M Ụ C TIÊU

1 Phân tích được mục tiêu và chiến lược điều trị đủi tháo đur/HỊỊ.

2 Phân tích được cách sử dụng và tác dụng phụ cùa các nhóm thuốc điều trị đái tháo đường.

1 ĐẠI CƯ Ơ N G

Đái tháo đường (ĐTĐ) được xác nhận vào đầu 1500 trước Công nguyên bởi các bác sĩ Ai Cập Mặc dù được biết đến trong nhiều thế kỷ nhưng phải đến năm 1674 bác sĩ W illis mới đặt tên là bệnh đái tháo đường

ĐTĐ là một hội chứng phức tạp có ảnh hưởng đến hầu như mọi tế bào trong cơ thể và có thể dẫn đến bệnh lý trong nhiều hệ thống cơ quan Mục tiêu điều trị tổng thể cho tất cả các bệnh nhân ĐTĐ là để đạt đuợc kiểm soát đường huyết, ngăn chặn các biến chứng lâu dài cùa bệnh ĐTĐ

1.1 Đ ịnh nghĩa, phân loại

/ 1.1 Định nghĩa

ĐTĐ là tình trạng rối loạn chuyển hoá glucid gây tăng đường huyết mạn tính do thiếu insulin tương đối hoặc tuyệt đối của tuyến tụy

1.1.2 Phân loại đái tháo đường

- ĐTĐ typl (ĐTĐ phụ thuộc insulin): Nguyên nhân do tế bào beta cùa đảo tụy bị phá huỷ do tự miễn dịch hoặc do tự phát dẫn tới thiếu insulin hoàn toàn Bệnh thường gặp ở người trẻ (thường dưới 40 tuổi)

- tìTĐ lyp2 (Đ TĐ không phụ thuộc insulin): Nguyên nhân do kháng insulin phối hợp với giảm bài tiết insulin tương đối Bệnh thường gặp ờ người lớn tuổi, có liên quan tới béo phì, tăng cân nhanh, béo bụng và ít vận động thể lực

- ĐTĐ thai nghén: ĐTĐ xuất hiện khi có thai, đặc biệt là 3 tháng cuối của thai kỳ Nguyên nhân do khi có thai nhu cầu về insulin tăng gấp 3 - 4 lần so với bình thường dẫn đến thiếu insulin tương đối và khi có thai cơ thể người mẹ sinh ra một số nội tiết có tác dụng đề kháng insulin.

Một số triệu chứng khác it gặp, không đặc hiệu như mệt mỏi, giảm thị lực, giảm tỉnh dục, liệt dương, chuột rút bắp chân về đêm, người già có tình trạng lú lẫn, chóng mặt, giảm trí nhớ Có thể bị hôn mê do tăng đường huyết

2.2 Triệu chứng cận lâm sàng

- Đường huyết lúc đói > 7mmoI/l (> 126mg/dL) có giá trị chần đoán

- Đường niệu dương tính (ít có giá trị chẩn đoán, theo dõi điều trị ngoại trú)

- HbA,C: binh thường < 6,5% (< 47,5 mmol/mol) Hàm lượng HbAiC phản ánh được quá trình tăng đường huyết từ trước cả thời điểm xét nghiệm và

có tính ổn đjnh cao, rất có ý nghĩa trong đánh giá kết quả điều trị

- Fructosamin: bình thường < 285mol/L Nồng độ fructosamin tăng tương ứng với nồng độ glucose trong máu, phản ánh nồng độ glucose máu trong thời gian 2 đến 3 tuần trước đó Fructosamin giúp đánh giá kết quả điều trị ĐTĐ sớm hơn chi số HbA|C

- C-peptid: Giúp đánh giá chính xác khả năng bài tiết insulin của tuyến tụy

- Ngoài ra, nên làm thêm các xét nghiệm sau:

+ Urê, creatinin máu, microalbumin niệu để đánh giá chức năng thận.+ Lipid máu: cholesterol, triglycerid, LDL, HDL để đánh giá múc độ rối loạn lipid máu

+ Soi đáy mắt; xác định BMI, chi số eo/hông, điện tâm đồ, siêu âm Doppler mạch máu

3 T IÊ U C H U Ẩ N C H Ẩ N ĐOÁN

Tháng 1/2010, với sụ đồng thuận của ủ y ban các chuyên gia Quốc tế, Hiệp hội nghiên cứu ĐTĐ Châu Ảu (EASD), Liên doàn ĐTĐ Quốc tế (IDF); Hiệp hội ĐTĐ Mỹ (ADA) đã công bố tiêu chí chẩn đoán mới bệnh ĐTĐ, đưa HbAiC vào tiêu chí chấn đoán, trong đó xét nghiệm HbA|C phái được thực hiện ở phòng xét nghiệm được chuẩn hoá theo chương trinh chuẩn hoá Glyco-hemoglobin Quốc Gia (National Glyco-hemoglobin Standardlization Program: NGSP) Không dùng HbAiC đế chẩn đoán bệnh ĐTĐ trong các trường hợp thiếu máu, bệnh Hemoglobin

Tiêu chuẩn chẩn đoán mới như sau:

- Nhiễm toan ceton

- Hôn mê tăng áp lực thẩm thấu

- Hạ đường huyết do dùng thuốc hoặc do bò bữa

- Nhiễm toan lactic

5.1 Chiến lược điều trị

5.1.1 Đái tháo đưìmg typ I

Bắt buộc phải sử dụng insulin cầ n tính liều thích hợp cho từng bệnh nhân để đua mức đường huyết trở về bình thường, cần duy trì chế độ ăn cung cấp mức calo như binh thường phối hợp với dùng thuốc

5.1.2 Đái tháo đường typ 2

Đa số bệnh nhân được sử dụng các loại thuốc uống Ngoài ra, bệnh nhân

có thể được dùng insulin tiêm để kiểm soát đường huyết, c ầ n hướng dẫn bệnh nhân uống thuốc và tiêm insulin đúng cách đế hạn chế tác dụng không mong muốn và tương tác thuốc

Theo dõi và thường xuyên hướng dẫn bệnh nhân tuân thù chế độ điều trị không dùng thuốc để đạt mục tiêu điều trị Theo dõi và kiểm soát điều trị để hạn chế biến chứng cùa ĐTĐ typ 2

5.2 M ục tiêu điều trị

5.2.1 Đái tháo đưìntỊỊ typ ỉ

- Kiểm soát glucose máu tốt và tránh nhiễm toan ceton

- ố n định thể trọng

- Hạn chế phát triển biến chứng thoái hóa

- Tránh tai biến do điều trị (teo mô mõ, hạ glucose máu )

5.2.2 Đái tháo đường typ 2

- Kiểm soát glucose máu tốt

- Kiểm soát tốt chế độ ăn và vận động thể lực, giảm cân (béo phì).

- Điều trị tốt các yếu tố nguy cơ phối hợp (Tăng huyết áp, rối loạn lipid máu) và biến chứng (nhiễm trùng)

5.3 T h u ốc điều trị

5.3.1 Insulin

5.3.1.1 Cấu trúc

- Insulin là một protein gồm 51 acid amin, có hai chuỗi polypeptid A và B

- Có nguồn gốc từ bò, lợn hoặc tái lổ hợp theo cấu trúc gen người

5.3.1.2 Phân loại insulin

* Phân loại theo màu sắc

- Màu trong suốt: insulin nhanh

- Màu trắng đục: Insulin bán chậm, insulin chậm, insulin hỗn hợp

* Phân loại theo nguồn gốc

- Insulin nguồn gốc động vật: insulin bò, insulin lợn

- Insulin người: được sản xuất chủ yếu theo phương pháp sinh tổng hợp

và phương pháp bán tổng hợp nhờ công nghệ enzym chuyển đổi từ insulin lợn

* Phân loại theo tác dụng:

- Insulin nhanh: dung dịch không màu, có tác dựng sau khi tiêm 25-60 phút, tác dụng tối đa trong 2-4 giờ, kéo dài 5-8 giờ

- Insulin bán chậm (insulin NPH: Neutral Protamin Hagedorn): màu trắng đục, do insulin kết hợp với protein isophan, có tác dụng sau khi tiêm 1 - 2 giờ, tác dụng tối đa trong 4 - 1 0 giờ, kéo dài 12 - 24 giờ

- Insulin chậm (PZI: protamin zinc insulin): insulin kết hợp với protamin và ion kẽm có tác dụng sau 3-4 giờ, tác dụng tối đa 14-20 giờ, kéo dài 12-24 giờ

- Insulin hỗn hợp (premixed insulin formulations): insulin được trộn lẫn giữa insulin nhanh và isophan insulin hoặc insulin nhanh và lente insulin Nhóm insulin nhanh (N) kết hợp với insulin bán chậm (B) là nhóm insulin hỗn hợp thông dụng nhất và thường được pha trộn tỷ lệ N/B: 10/90, 20/80, 30/70, 50/50 Loại hỗn hợp bệnh nhân chi cần tiêm ngay trước bữa ăn hai lần trong ngày

5.3.1.3 Tác dụng không mong muốn

- Hạ đường huyết: Hay gặp nhất

- Dị ứng: có thể xuất hiện sau khi tiêm lần đầu hoặc sau nhiều lần tiêm insulin, tý lệ dị ứng nói chung thấp Để hạn chế phản ứng dị ứng nên dùng prednisolon trước

- Phản ứng tại chỗ tiêm: ngứa, đau, cứng hoặc u mỡ vùng tiêm Đe tránh tác dụng phụ này, nên thay đổi vị tri tiêm thường xuyên và các mũi tiêm cách nhau 3 - 4cm

- Kháng thể kháng insulin: Insulin là một polypeptid có trọng lượng phân

tử lớn có thể gây nên phản ứng tự miễn dịch hoặc hoạt động như một kháng nguyên Kháng thể kháng insulin thường gặp khi sử dụng insulin bò hoặc lợn Chọn insulin người là giải pháp hạn che tác dụng không mong muốn này

5.3.1.4 Ché phảm và liều lurrnỊỉ

Ống tiêm chứa 5, 10, 40, 80, 100 Ul/ml Ở Việt Nam thường có 2 hàm lượng 40 Ul/ml (lọ lOml dùng cho bơm tiêm) và 100 UI/ml (ống 3ml dùng cho bút tiêm)

- Insulin tác dụng nhanh: các insulin hòa tan hay insulin thường có thể tiêm bắp, tiêm dưới da và tĩnh mạch Biệt dược: Actrapid MC, Valosulin, Neusulin

- Insulin tác dụng trung binh: insulin isophan (protamin insulin), insulin 2 pha, insulin globin kẽm Biệt dược: Insulatard HM, Monotard HM, Umulin zinc, Semilent MC

- Insulin tác dụng chậm: insulin proteamin kẽm và insulin kẽm dạng hỗn dịch Biệt dược: Ultra lente MC, Lente MC, Umulin zinc, Insulinum lente Cho-SLiều đùng: khởi đầu thường là 20-40UI/24h, tăng dần khoảng 2UI/ngày cho tới khi đạt được nồng độ mong muốn trong máu

5.3.1.5 fíur'rng dùng

Hiện tại đường dùng chù yếu là đường tiêm Đường hít qua mũi ít dùng

do sinh khả dụng thất thường và tổn thương phổi khi dùng lâu dài

Tiêm dưới da được ưu tiên chỉ định do giúp kéo dài tác dụng và thuận lợi cho bệnh nhân tự sử dụng.

5.3.1.6 Yếu lố ánh hur’yng lới lác dụiiịỉ cua Insulin

- Loại Insulin (nhanh, Lispro, NPH, chậm)

- Nồng độ Insulin (40 UI, 80 UI, 100UI)

- Sự tưới máu cùa tổ chức dưới da

- Mức độ nông hay sâu khi tiêm

- VỊ trí tiêm

- Vận động sau khi tiêm Insulin

- Quá sản hoặc teo tổ chức mõ nơi tiêm

- Xuất hiện kháng thể kháng insulin (nguồn gốc bò, lợn)

- Xoa bóp khi tiêm

5.3.2 Thuốc điều trị Đái tháo đưòttỊỊ (lạnỊỊ uổng

5.3.2.1 Nhỏm kích thich bài tiết Insulin tuyến tuy

* Sulfonylurea

a Tác dụng:

Sulfonylurea được phân chia thành hai nhóm chính:

- Sulfonylurea thế hệ I : Carbutamid và Tolbutamid

- Sulfonylurea thế hệ 2: glibenclamid, gliclazid, glimepirid và glipizid Thế hệ 2 có tác dụng chọn lọc và có ái lực cao với thụ thể sulfonylurea trên tế bào beta cùa tụy nội tiết

Các Sulfonylurea có tác dụng gây bài tiết insulin tương tự như hiện tượng tăng đường huyết: tăng tiết insulin thông qua tăng tỳ lệ ATP/ADP, làm đóng kênh Katp ờ tụy, gây khử cực màng tế bào và mở kênh Calci phụ thuộc điện thế màng tạo nên dòng Calci đi vào tế bào Tăng Calci nội bào sẽ kích hoạt phóng thích insulin

b Tác dụng không mong muốn

- Hạ đường huyết: nhịn đói hoặc luyện tập nặng kéo dài, uống arợu có thể làm tăng nguy cơ hạ đường huyết

- Rối loạn tiêu hoá.

- Bât thường về huyết học: giảm bạch cầu, hồng cầu, tiểu cầu nhưng

ít g ặ p

- Tăng men gan

- Tăng cân

c Chống chi định

- Suy gan, suy thận

- Phụ nữ có thai, cho con bú

1

Tolbutamid

(Orinase, Dollpol) 500mg

0,5-2g,2-3 lần/ngày

2,5-40mg, 1-2 lần/ ngày 6— 12h

BattịỊ 2 M ột số tuxmg tác anh hutinỊỉ đến tác (lụng cùa sulfonylure

Các thuốc làm tăng đuửng huyết

Giám tác dụng điểu trị

Danzol: Gây dái tháo dường

Các thuốc làm giảm đuờng huyết

Dc gây quá liềuPhcnylbutazon: tương tác với các sulfonylurea

do cùng có tỷ lộ gắn cao với protein huyết tương Tăng nồng dộ tự do của thuốc chống ĐTĐ

Clorpromazin: Gây giam bài tict

insulin

Rượu: ức chc phan ứng bù trừ cua cơ thồ

Corticoid: Gây giam dung nạp glucose Fluconazol: kco dài thời gian bán huỷ của

sulfonylureaProgcstogcn: Gây dái tháo dường Chẹn beta: chc lấp triệu chứng hạ dường

huyết và tăng nguy cơ hạ dường huyếtCường Beta-2: Tăng dường huyết

Bang 3 Một số đặc tính dvxrc dộng học cùa các sulfonylurea chổng ĐTĐ

biệt duực

% gắn với protein HT

Thời gian bán thải (h)

TT Tên quốc tế Tên

biệt dược

% găn với protein HT

Thời gian bán thải (h)

a Cơ chế tác dụng: tương tự như sulfonylurea

Thuốc nhanh chóng được hấp thu tại ruột nên có tác dụng nhanh, thuốc thải trừ hoàn toàn qua gan So với nhóm sulfonylurea, meglitinid ít gây biến chứng hạ đường huyết hơn

b Tác dụng không mong muốn

- Hạ đường huyết: ít hơn nhóm sulfonylurea

- Tăng cân

c Chế phẩm và liều lượng: Repaglinid: 0,5mg; lmg; 2mg

Liều dùng: 1 - 4 mg chia 2 lần uống trước bữa ăn sáng, tối 15 phút

5.3.2.2 Thuốc làm tăng tác dụng cùa Insulin tại ca quan đích

* Biguanid

Biguanid gồm 3 thuốc chính: Metformin, Buformin và Phenformin Vì nguy cơ gây nhiễm toan acid lactic nên Buformin và Phenformin không còn được sử dụng

Thuốc được uu tiên điều trị ĐTĐ typ 2 ở bệnh nhân béo phì Có thể điều trị đơn độc hoặc phối hợp với sulfamid hoặc insulin

Metformin có tác dụng làm giảm đường huyết nhưng không gây hạ đường

do thuốc làm tăng tác dụng của insulin tại mô đích (gan, cơ) nhưng không kích thích tăng tiết insulin tại tụy nội tiết Thuốc ức chế ly giải glucose tại gan, làm chậm hấp thu glucose tại một và tăng sử dụng glucose tại cơ, do đó có tác dụng giảm đường huyết lúc đói và đường máu sau ăn ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2 Ngoài

ra, Metformin còn có tác dụng tốt với bệnh lý mạch máu ĐTĐ: giảm huyết áp, tăng tốc độ tuần hoàn ngoại vi, tăng hoạt động của huỷ fibrin, giảm độ kết dính tiểu cầu thông qua giảm nồng độ của bcta-thromboglobulin và thomboxan B2, giảm LDL-Cholesterol.

Chế phẩm: Metformin: Glucophage (500mg, 850mg, 1000mg),Meglucon 850mg, Siofor 850mg, Panfor 500mg, 1000mg

- Hấp thu kém qua đường tiêu hóa Thời gian tác dụng: 6 - 8 giờ

- Liều dùng: liều trung bình 0,5 - 2,5g/24 giờ, tối đa 3g/24 giờ và được chia làm 3 lần sau các bữa ăn hàng ngày

- Chì định: dùng riêng rẽ hoặc kết hợp với các thuốc khác cho bệnh nhân ĐTĐ typ 2 sau khi điều chinh chế độ ăn và tập luyện thể lực không có hiệu quả M etformin có thể kết hợp với một số thuốc khác để kích thích buồng trứng trong điều trị vô sinh

- Thận trọng: Không dùng thuốc ờ người tăng glucose máu có ceton máu cao và có ceton niệu, phụ nữ có thai, cho con bú

- Tác dụng không mong muốn: rối loạn tiêu hóa, acid hóa máu do tăng acid lactic, đặc biệt ờ bệnh nhân có kèm theo giảm chức năng gan, thận

* T h iazolid ind ion

Thiazolidindion gắn vào receptor ờ nhân tế bào PPAR- và làm tăng hoạt tính cùa insulin tại cơ quan đích nhờ tăng số lượng các GLUT 1 và 4 (glucose transporter) vận chuyển glucose vào trong tế bào, giảm nồng độ acid béo tự do, giảm tân tạo glucose tại gan Thuốc còn được chứng minh cải thiện chức năng

tế bào beta của tiểu đảo tụy Tương tự như Metformin, nhóm thuốc này cũng không có tác dụng phụ gây hạ đường huyết

Chỉ định: dùng riêng rẽ hoặc phối hợp với metformin hoặc các thuốc nhóm sulfonylure nhung không phối hợp với insulin để điều trị ĐTĐ typ 2.Chống chỉ định: thuốc không được dùng cho nguời bj suy gan, suy tim, phụ nữ có thai, cho con bú Trong quá trinh điều trị cần thường xuyên theo dõi chức năng gan

Chế phẩm: Pioglitazon (Actos) viên 15, 30,45 mg, uống 1 5 -4 5 mg/ngàyTác dụng không mong muốn: viêm gan (thường gặp nhất), thiếu máu, tăng cân, phù và tăng thể tích huyết tương.

5.3.2.3 Nhóm ức chế hấp Ihu glucose tại ruột: Acarbose

Chỉ định: bệnh nhân ĐTĐ typ 2 kèm theo béo bệu

Cơ chế tác dụng cùa thuốc không liên quan đến sự bài tiết insulin ở tế bào beta của tụy mà thông qua sự ức chế a - glucosidase ở bờ bàn chải niêm mạc m ột non Ngoài ra, thuốc còn ức chế glucoamylase, m altaseở một Cuối cùng, làm giảm hấp thu glucose gây hạ glucose máu

Tác dụng không mong muốn: gây rối loạn tiêu hóa như trướng bụng, tiêu chảy và đau bụng

Khi điều trị, cần điều chinh liều cho phù hợp với từng bệnh nhân, thông thường: liều trung binh cho người lớn 300mg/24 giờ

Tương tác thuốc: các thuốc kháng acid, cholestyramin, một số chất hấp phụ mạnh và chế phẩm chứa enzym tiêu hóa làm giảm tác dụng cùa acarbose.Không dùng thuốc ở những người có rối loạn chức năng hấp thu, phụ nữ

có thai, cho con bú và trẻ em dưới 18 tuổi

Chế phẩm:

- Glucobay 50 (Acarbose 50mg) X 3 lần/ngày dùng với miếng ăn đầu tiên hoặc ngay trước bữa ăn

- Glucobay 100 (Acarbose 100) X 2 lần/ngày

- Voglibose (Basen) 2mg , 1 - 3 viên/ngày

Thận trọng khi sử dụng: đường mía, các thực phẩm có đường dễ gây đau bụng và tiêu chảy khi đang dùng acarbose vì sự lên men đường phức gia tăng ở ruột già Khi đang dùng phối hợp acarbose với các thuốc hạ đường huyết khác, nếu đường huyết giảm quá mức phải giảm liều các thuốc dùng kèm cho thích hợp, vỉ acarbose không gây hạ đường huyết Neu bị cơn hạ đường huyết cấp tính, cần ghi nhớ là sucrose được phân giải thành frutóse và glucose lâu hơn khi đang điều trị với Glucobay, do đó phải dùng glucose, chứ không phải sucrose để điều trị nhanh cơn hạ đường huyết Các chất chống acid

Cholestiramin, các chất hấp thụ trong một hoặc các thuốc chứa men tiêu hoá dùng đồng thời có thể làm giảm hiệu quả cùa Acarbose

5.3.2.4 Thuốc íăiìỊỊ cut/HỊỉ hoặc bai clnarc increlin

Excnatid còn được gọi là chất chù vận GLP-i hay chất bắt chước GLP-1,

là một polypcptid cấu tạo bời 39 acid amin

Dùng exenatid không cần điều kiện là niêm mạc đường tiêu hóa phải có khả năng tiết ra incretin (vì đã có chất thay thế GLP-1) nhưng nhược điểm cùa thuốc này là phải dùng đường tiêm giống như insulin Exenatid được bào chê dưới dạng tiêm dưới da, khi dùng liều lOmcg exenatid, nồng độ thuốc tôi đa sẽ đạt sau 1 - 2 giờ, thời gian bán thải khoảng 2,4 giờ Thuốc được khuyển cáo tiêm 2 lần trong ngày, liều ban đầu mỗi lần 5mcg, lưu ý tiêm 1 giờ trước khi ăn (không được tiêm sau khi ăn)

Sau 1 tháng dùng liều ban đẩu, mỗi lần 5mcg, có thế tăng liều đến lOmcg Tác dụng phụ cùa thuốc: buồn nôn, nôn, tiêu chảy, chán ăn, sút càn, nhức đầu, chóng mặt Thuốc có thể dùng phối hợp với các loại thuốc điều trị ĐTĐ typ 2 khác tùy theo chẩn đoán và chi định thuốc cùa bác sĩ Chỉ định cùa exenatid hiện nay thường là kết hợp với metformin hoặc sulfonylure (ở giai đoạn phải kết hợp 2 thuốc) hoặc với cả hai (ờ giai đoạn phải kết hợp 3 thuốc)

5.3.2.5 Thuốc ức ché emym phân húy increlin: DPV-4

Cuối năm 2006, thuốc ức chế DPP-4 đầu tiên được đua ra thị trường là sitagliptin Thuốc thứ hai thuộc nhóm là vildagliptin cũng đã được chấp nhận dùng trong điều trị

Thuốc ức chế DPP-4 có tác dụng bất hoạt enzym phá hủy GLP-1 giúp kéo dài đời sống cùa hormon GLP-1 Vi vậy, điều kiện dùng các thuốc nhóm

ức chế DPP-4 là niêm mạc đường tiêu hóa phải còn khả năng tiết ra G LP-1 Ưu điểm của thuốc là dùng dạng viên uống Sitagliptin cải thiện đáng kể mức HbAiC khi dùng một mình hoặc kết hợp (với metformin hoặc TZD), sitagliptin

có thể làm giảm H bA lC 0.6-0.9%

Đặc biệt, sitagliptin không gây tăng cân, không gây tụt đường máu quá mức Chi định hiện nay của thuốc ức chế DPP-4 là kết hợp với thuốc hạ đường máu khác: metformin hoặc sulfonylure hoặc TZD (ở giai đoạn kết hợp 2 thuốc)

hoặc kết hợp với cả 2 (ở giai đoạn kết hợp 3 thuốc) Đã có thuốc kết hợp sẵn thuốc ức che DPP-4 với metformin đưa ra thị trường như: sitaglipptin/metformin hay vildagliptin/metformin.

5.4 Hướng dẫn diều trị đái tháo đ u ò n g typ 2 của Hiệp hội Đái tháo đường M ỹ và Châu Âu (2017)

Khơi đàu đơn trị trư khi:

Ấ ic m

A1C 210% đường hưyél 2 300 mgML hoậc bệnh nhftn oò thệu chữno rũ rảng

Niu mục ùéu A1C dua đại sau khoáng 3 táng (ton tn lệu Vi đU)4n sang phác đò 2 tuồc ( t v lự bén dưới kỉiửng ưu kèn bảt IÜ thuổc AÀu tn C3Ụ thi nào, lựa

chọn ầiý thuộc vào tung binh nhán và các yéu lố ữj thé vé bính

Nguy co hệ OH Thắp

CAnmng Không írrt hưònflpám

HệĐH TH/nhim loan lactc

M t a iy t o N 1 ửcrtéDPP-4 g R B g81» i * e , i í e w | Insulin tnêni

HệDH HạĐH.rftỉmloan Phiisujftim.GX K im SO-TN, m il nuửc, GX TH HệOH

Niu mục bải A1C chia đạt sau khoảng 3 táng to kệu kéọ w chưyẻn sang phác dồ 3 thuốc (tú I/ bén dưới khống ưu kén t à lú tiu à cà A u tic v td rú o V i

điọn lưỹ M c vío túng bệnh nhân v i câc yều !ố aj tÀ về bệnh

NAu mục Mu A1C đ v a đtf Mu khoáng 3 tháng »I bệu vói 3 tuốc t i điuyẻn sang í j iệu phổi hợp đuởnQ bém v i b M ì nhftn đang (1)đều Iri phói hợp đưòfXỉ ưổnQ:

đ uyin qua rauln nin hofc G L P -1 M (2) d iu bi »ỬIG L F -1 M M m re J fi n ia (3) đinh liu tối ưu m i n n k tèm GLP-1-RA ho^c insuir ừuửc bữa An

Mrtomw nén đuọc <Juy li trong tí» cỏ tiA ngưng cảc tuốc đường uống tìức iff lu ộ c vào tùng bệnh nhân đértnh sự plüctjpW nQ cần tiéthoộccảc phác

dồ lốn kám (khi W in một lo* tuốc đều n đ i M o duởnQ lw 4 tếo)

Trị liệu p h ó ih ợ p đương tièm

-T r ị liệu phối h ọ p đưÒTig tiêm :

Bàng 4 Mức độ kiểm soát đurímg huyết ở bệnh nhân ĐTĐ

Đường huyết lúc đói (mmol/1) 4,4-6,1 < 7 ,8 >7,8Đường huyết sau ăn 2h (mmol/1) 4,4-8,0 < 10,0 >10,0

s ử DỤNG THUỐC ĐIỀU TRỊ HEN PHẾ QUẢN

M ỤC TIÊU

ì Trình bày được các nhóm thuốc điểu trị hen phế quàn.

2 Áp dụng đinrc các thuốc diều trị hen phế quàn trong Ihực tế lâm sàng.

1 DẠI CƯƠNG

Hen phế quản là một bệnh thường gặp và có xu hướng ngày một tăng trên thế giới cũng như ỡ Việt Nam Tại Việt Nam, theo thống kê trước năm 1985 hen gặp ờ 1% dân số nông thôn và 2% dân số thành thị và chiếm khoảng 18% các bệnh phoi nhưng hiện nay tần suất người bị bệnh hen phế quản ở nước ta từ 2 - 6% dân số và trên 10% trẻ em Hen phế quản có thề gây tử vong nhưng điều quan trọng là bệnh này gây ảnh hưởng rất lớn đến cuộc sống cùa nguời bệnh Chính vi vậy, việc điều trị và dự phòng hen phế quản là rất quan trọng giúp cải thiện chất lượng cuộc sống cùa bệnh nhân và toàn thể cộng đồng

ra ban đêm và sáng sớm, có thể hồi phục tự nhiên hoặc do dùng thuốc

1.2 Nguyên nhân và bệnh sinh

1.2.2 Hênh sinh

- về bệnh sinh của hen cần chú ý các yếu tố di truyền (có tới 51,8% con cái mắc bệnh do di truyền từ bố hoặc mẹ), và yếu tố thần kinh (hen có thế phát sinh theo cơ chế phản xạ có điều kiện và thường xuất hiện ban đêm khi trung khu vỏ não bị ức chế không kiềm chế được các trung khu thực vật dưới vò não)

- Cơn hen thường phát sinh do tác dụng cùa dị nguyên gây kết hợp kháng nguyên kháng thể giải phóng các chất trung gian hoá học, các chất trung gian hoá học này kích thích các sợi ly tâm cùa thần kinh phế vị gây co thắt hệ cơ trơn và phế quản, tăng tiết niêm dịch, phù nề và viêm các niêm mạc phế quản dẫn tới các cơn khó thở Nhiều chất trung gian hoá học có thể tham gia vào quá trình bệnh sinh của hen phế quản như histamine, thromboxan, leucotrien D4 và B4 chất hoạt hoá tiểu cầu PAF, acetylcholine Điều dáng lưu ý là histamin chi đóng vai trò khiêm tốn trong bệnh sinh cúa hen phế quản, ngày nay các leucotrien tạo thành từ sự chuyển hoá acid arachidonic được xem là yếu tố quan trọng trong bệnh chứng hen ở người

cả ngày không dứt Cơn khó thở giảm dần và kết thúc là một trận ho và khạc đờm, đờm màu trong quánh và dính Neu có bội nhiễm thi đờm đầy mủ màu vàng hoặc xanh, càng khạc được nhiều đờm bệnh nhân càng dễ chịu và hết cơn khó thở Hất cơn bệnh nhân nằm ngủ được

- Khám phổi trong com: gõ vang, rung thanh bình thirờng, rì rào phế nang giảm, có ran rít, ran ngáy (tuỳ mức độ) ở khẳp 2 phổi Sau cơn hen, khám thường không thấy gì đặc biệt

- Xét nghiệm đờm: có bạch cầu ưa acid, tế bào phế quản, tinh thể Charcot-Leyden.

- Điện tim: Trong cơn hen thấy nhịp nhanh xoang, có thể thấy hinh ảnh tăng gánh thất phải khi có suy thất phải

- Chức năng hô hấp: rối loạn thông khí tắc nghẽn có hồi phục hoặc rối loạn hỗn hợp

2 T IIU Ó C ĐIÊU TR Ị HEN PH Ê QUẢN

2.1 Nguyên tắc diều trị hen phế q u ản

Việc điều trị hen phế quản nhằm đạt 6 mục tiêu kiểm soát hen:

- Không có triệu chứng hen (hoặc có ít nhất)

- Không thức giấc do hen

- Không phải dùng thuốc cắt cơn (hoặc dùng ít nhất)

- Không hạn chế hoạt động thể lực

- Chức năng phổi (PEF, FEV1) trở lại bình thường

- Không có cơn kịch phát

Điều trị hen bao gồm điều trị cắt cơn và điều trị dự phòng ngoài cơn hen

2.2 Thuốc giãn phế quản

2.2.1 Loại cường ¡¡2 adrenergic

Chi được sử dụng trong hen phế quản các chất cường giao cảm có tác dụng chù yếu trên receptor ß2-adrenergic Hiện nay, các chất cường giao cảm tác động không chuyên biệt trên cả ßi và ß2 như isoproterenol không còn được chỉ định nữa

- Cơ chế tác dụng của các chất chù vận ß2-adrenergic là hoạt hoá enzyme adenylat cylase, làm tăng nồng độ C-AMP ở tế bào cơ trơn khí quán —> giảm calci nội tế bào, gây hiệu lực giãn cơ trơn.

- Có tác dụng làm giãn cơ trơn khí quàn, giảm tiết leucotrien và histamine của dưỡng bào ở phổi, tăng chức phận của các niêm mao, giảm tính thấm mao mạch phối và ức chế phospholipase A2

2.2.1.2 Phân loại: có 2 nhóm nho

a Các chất chủ vận ß2-adrenergic có tác động ngắn (SABA = short acting beta - 2 agonist):

- Thường được sử dụng là salbutamol (hay albuterol), terbutalin, pirbuterol ở các dạng khác nhau tuỳ theo trường hợp chì định điều trị: cấp hay mãn tính, mức độ nhẹ hay nặng cùa bệnh như dạng hít, dạng tiêm, dạng uống

- Các chất chù vận ß2-adrenergic dùng bằng đường hít tác động ngắn làloại thuốc chọn lọc trong điều trị cơn CO that khí quản cấp tính và trong dụ phòng co thắt khí quản do luyện tập gắng sức Sau khi hít, thuốc tác dụng nhanh trong vài phút và hiệu lực kéo dài từ 4 - 6 giờ Dạng thuốc uống phải dùng liều cao, hấp thu chậm, hay gặp tác dụng phụ Khi điều chế dưới dạngphóng thích chậm, dạng uống cũng có tác dụng như loại chủ vận beta-2 dài,dùng phòng ngừa cơn hen về đêm

Thời gian khởi phát tác động sau uống 30 - 60 phút, hít và tiêm sau 5 phút có tác dụng kiểm soát nhanh triệu chứng bệnh

- Terbutalin

+ Chế phẩm: Terbutalin Sulfat (Brethaire, Brethine, Bricanyl)

+ Khí dung tác dụng giữ được 3 - 6 tiếng

+ Uống tác dụng sau 1 - 2 giờ nhưng kéo dài 4 - 8 giờ

+ Không dùng cho trẻ em dưới 12 tuổi

+ Tiêm dưới da 0,25mg, nếu không đõ sau 1 5 - 3 0 phút tiêm lại Liều không quá 0,5 mg trong 4 giờ

2.2 I I Cơ ché túc dụng, tác dụng duực lý

+ uống 5mg X 3 lần/ ngày.

+ Khi dung 2 xịt cách 4 -6 tiếng (0,2 mg/ xịt)

- Albuterol (Salbutamol - Ventolin)

+ Chế phẩm: Proventin, ventolin

+ Uống tác dụng sau 1 - 2 giờ nhưng kéo dài 4 - 8 giờ

+ Khí dung giữ được 3 - 4 giờ

+ Viên 2A mg X 3-4 lần/ ngày (Volmax: viên giải phóng chậm viên 4-8 mg).+ Phun sương: 90 ng/ lần phun Mỗi 4 - 6 giờ không quá 2 lần phun.Ống tiêm lmL = 0,5 mg, tiêm dưới da 1 ống/lần Nhắc lại sau 4 giờ

b Các chất chù vận ßi-adrenergic có tác động kéo dài: (LABA=long acting beta-2 agonist)

- Salmeterol (SEREVENT) và formoterol (FORADIL) là loại cường giaocảm P2-adrenergic có tác động kéo dài (đến 12 giờ) được dùng để kiểm soátcơn hen vào ban đêm và có thể kết hợp với một corticoid đường hít để điều trịduy trì Tuy nhiên, salmeterol không được sử dụng trong hen cấp tính (có thể gây tử vong)

- Khí dung định liều 21 |ig/lần xịt X 2 lần/ ngày

2.2.1.3 Tác dụng không mong muốn

- Làm tim đập nhanh: do vẫn còn tác dụng kích thích ßi của tim hoặc do phản xạ giãn mạch vì cường ß2

- Run cơ do cơ vân có nhiều receptor ß2

- Tăng glucose, lactate, acid béo tụ do Giảm kali máu

- Dùng lâu gây quen thuốc do hiện tượng giảm số lượng receptor p2 ờ màng tế bào Bệnh nhân có xu huớng tăng liều khi cơn hen nặng dần

2.2.2 Thuốc huỷphó giao cảm IPRATROPIUM (ATROVENT)

- Là chất kháng cholin bán tổng hợp, có tác động ức chế muscarin Với liều lượng 40^g có hiệu lực giãn khí quản tương đương hiệu lực cùa 2mg atropin

- Tác động bắt đầu: 5 - 2 0 phút

- Hiệu lực tối đa đạt được khoảng 90 phút và kéo dài 3 - 6 giờ.

- Hiệu quả lâm sàng cúa ipratropium: có thể xcm tương đương hoặc yêu hơn so với các chất phủ vận p2-adrenergic khi dùng đường hô hấp Với các trường hợp bị hen phế quản thực sự, chất phù vận p2-adrenergic có tác dụng tôt hơn ipratropium phần nào nhưng với các bệnh nhân bị viêm phế quản mãn tính ipratropium có tác động tốt hơn trong 20 - 40 % trường hợp Là thuốc điều trị chọn lọc cho COPD

- Có thể dùng phối hợp ipratropium với salbutamol đường hít khi bệnh nhân không đáp ứng tốt với salbutamol

- Do đặc tính kém hấp thu tại chỗ (đường hit) cũng như ớ dường tiêu hoá, ipratropium có khoảng an toàn rộng Dược thải trừ chú yếu qua gan

- Triệu chứng khô miệng được ghi nhận ờ khoảng 25% bệnh nhân nhưng ipratropium không làm xáo trộn sự thanh lọc ở biểu mô nhày khí quản, không gây nhịp tim nhanh cũng như hiện tượng miễn dịch nhanh

- Atroven (ipratropium bromide): thuốc phun định liều, lọ 10 MI (200 liều) và 15 MI (300 liều) Mỗi nhát bóp (liều) có 20 ng hoạt chất, mỗi lần phun

1 -2 nhát bóp, cách 4 giờ/ lần

- Bcrodual (ipratropium bromide + fenoterol, thuốc cường p2): Lọ khí dung định liều 10 MI = 200 liều Mỗi nhát bóp có 20 ng ipratropium và 50 ng fcnoterol Liều thông thường là 1-2 nhát bóp/ lần X 3 lần/ ngày

2.2.3 Theophylin và các dẫn xu ấ t Theophyllin thuộc nhóm xanthin (gồm cafein, theophyllin, theobromin) Muối ethylene-amino- theophyllin (aminophylin) được dùng với mục đich làm tăng hấp thu theophyllin

2.2.3.1 Cơ chế tác dụng và tác dụng cimrc lý

- Cơ chế tác dụng cùa theophyllin trong hen phế quản có thể do sụ ức chế enzyme phosphodiesterase, làm tăng nồng độ cyclic-AMP (c -AMP) trong tế bào cơ trơn khí quản nên tác dụng tương tự như thuốc cường adrenergic Ngoài

ra, theophyllin còn có thể ức chế in vitro sự phóng thích các chất hoá học trung gian gây viêm từ các dưỡng bào và là tăng tổng hợp, phóng thích các cathecholamin ờ thận Cơ chế tác động thực tế cùa theophyllin có thể bao gồm đồng thời nhiều cơ chế kể trên

- Trên hô hấp: làm giãn phế quản, đồng thời kích thích trung tàm hô hấp

ờ hành tuỷ, làm tăng nhịp và biên độ hô hấp

- Trên tim mạch: làm tăng biên độ, tần số và lưu lượng tim, tăng sử dụng oxy cùa cơ tim và tăng lưu lượng mạch vành

- Trên thần kinh trung ương: có tác dụng kich thích thần kinh trung ương nhưng kém hơn so với cafein

- Làm giãn cơ trơn đường mật và niệu quản

2.2.3.2 Ché phâm, liều htrmg

Theophylin được dùng dưới dạng uống, đặt hậu môn, và tiêm tĩnh mạch

- Viên 50 mg X 3 - 8 viên/ ngày

- Viên đạn 350 mg X 1 -2 viên/ ngày

- Ống tiêm 4 mL = 240 mg, tiêm tĩnh mạch chậm trong 3 - 4 phút để cẳt cơn

- Trong trường hợp hen cấp tính: có thể dùng dạng tiêm (tiêm truyền, có dùng liều bồ sung ban đầu, hay uống hấp thu nhanh)

- Để điều trị hen mãn tính: theophyllin thường dùng đường uống, ở dạng phóng thich kéo dài (nhất là dự phòng hen phế quản về đêm) Đối với người trưởng thành: 10mg/kg/ngày chia 2 lần; trẻ em trên 30 tháng đến 8 tuồi: 13- 16mg/kg/ngày chia 2 lần

- Dù được sử dụng với mục đích điều trị cấp tính hay điều trị duy trì, nồng độ thuốc trong máu phải ở trong giới hạn 10 - 15|ig/ml (tránh ngộ độc)

- Cần có sự hiệu chinh liều trong các trường hợp trẻ em, người già, suy thận, nghiện thuốc lá, béo phỉ

2.2.3.3 Tác dụng phụ

- Có thể gây buồn nôn, nôn mùa, đau đầu, mất ngũ, tim nhanh, loạn nhịp

- Co giật là dấu hiệu xác định trạng thái quá liều (Cp > 275 mcmol/L) Với tré em, theophylin có thể gây cơn co giật liên tục tới tử vong

2.2.3.4 Tương tác íhuốc

- Với chất cảm ứng men gan: Phénobarbital, phenytion, rifem picin, có nguy cơ giảm nồng độ làm mất tác dụng của theophyllin

- Với các chất ức chế men gan: (cimetidin, fluconazol, erythromycin .) nguy

cơ tăng nồng độ theophyllin trong máu; erythromycin: có thế gây ngộ độc theophyllin, nhất là ờ trẻ em

- Với ciprofloxacin, norfloxacin, ofloxacin, allopurinol (liều cao 600mg/ngày): có thể làm tăng nồng độ theophyllin trong máu dẫn đến quá liều

2.3 C ác thuổc ch ốn g viêm

2.3.1 Glucocorticoid các loại thuốc corticoid sừ dụng trong điều trị hen phc quàn được chia thành hai nhóm: các chất dùng qua đường toàn thân (uống hay tiêm) và các chất dùng qua đường hít, chủ yếu cho tác động tại chỗ Dưới đây chỉ đề cập về tác động dược lý cùa các thuốc corticoid trên khía cạnh điều trị hen phế quản

+ Sự ức chế tạo kháng thể, ngăn phản ứng miễn dịch và làm giảm hoạt tính cùa các tế bào có vai trò trong phản ứng viêm tại chỗ

+ Làm tăng sự nhạy cảm cùa các receptor ß2-adrenergic

2.3.1.2 Sừ dụng corticoid trong điều trị hen phế quàn

a Corticoid cho tác dụng toàn thân

Người ta chọn các chất corticoid có tác dụng kháng viêm tốt nhưng hoạt tính mineralocorticoid yếu và có thời gian bán thải ngắn Các chất thường được

sử dụng là hydrocortison, prednison, prednisolon và methylprednisolon

- Hen cấp tính nặng: methylprednisolon liều 120mg/6 giờ trong 24 giờ thường có hiệu quả tốt

- Hen tiến triển nặng dẩn: khi hen phế quản có triệu chứng nặng thêm

dù có biện pháp trị liệu khác thì các corticoid có thể dùng để ổn định lại tinh trạng bệnh Dùng đường uống corticoid 1 liều buổi sáng, có hai cách được khuyến cáo:

+ Prednison: 0,5 - 1 mg/kg/ngày trong 7 ngày

+ Prednisolon; 0,5 - Img/kg/ngày trong 7 ngày, từ ngày 7 - 1 0 giảm 5 mg/ngày đến khi ngừng thuốc

- Điều trị duy tri

Ớ một số bệnh nhân, việc kiểm soát được cơn hen phế quản lệ thuộc các corticoid, đù vẫn có phương pháp trị liệu bằng các thuốc kinh điển không Steroid khác Trong các trường hợp này, chù yếu phải dùng liều tối thiểu corticoid và phải chọn loại có it tác dụng phụ nhất

Lưu ý: trong trường hợp sử dụng corticoid toàn thân kéo dài, cần phải giảm dần trong nhiều tuần trước khi muốn ngưng thuốc (để tránh hen tái phát)

+ Triamcinolon (Azmacort, K cort)

- Các thuốc này thường dùng ở dạng khí dung hay bột để hít Khí dung định liều (Ịbelcomethason, acetonid và fluni solid) liều dùng tuỳ thuộc từng bệnh nhân: hen nhẹ tới trung binh dùng 300 - 400 ng/ ngày, với hen nặng dùng

2000 |ag/ngày

- Ngoài chi định trong điều trị hen, các thuốc trên còn được sử dụng với mục đích thay thế giúp bệnh nhân ngừng sử dụng dạng corticoid tác dụng toàn thân hay ít ra là giảm liều các chất này

2.3.1.3 Tác dụng phụ, độc tinh

a Corticoid cho tác dụng toàn thân

Các tác dụng phụ giống như các tác dụng phụ khi điều trị băng corticoid nói chung như tăng trọng lượng cơ thể, tăng đường huyct, phù nề, tăng huyết

áp, xốp xương, lâu lành sẹo, dễ nhiễm trùng, suy thượng thận

b Corticoid tác dụng tại chỗ

- Kích ứng đường hô hâp trên

- Đau họng, khán tiếng

- Nhiễm nấm ờ họng, thanh quàn

- Úc chế hoạt động cùa trục dưới đồi, tuyến yên, vỏ thượng thận khi dùngliều cao trên 1000|ig/ ngày ờ người lớn và trên 400 |ig ở trẻ em

- Tác dụng phụ cùa corticoid tác dụng tại chỗ ít hơn nhiều so với tác dụng phụ của corticoid dùng toàn thân

- Cromolyn có tác dụng ức chế dưỡng bào giải phóng các chất trung gian hoá học do đáp ứng với các kích thích hoặc tương tác với IgE hay kháng nguyên đặc hiệu

- Cromolyn ức chế tác dụng hoạt hoá cùa các peptid hoá hướng động trên các bạch cầu trung tính, ưa acid hoặc đơn nhân cùa người

* Ap dụng điêu trị

- Hiệu lực cùa cromolyn và nedocromil với trẻ em rõ hơn ở người lớn, các thuốc này sử dụng trong điều trị hen ngoại sinh phù hợp hơn so với hen nội sinh

- Thuốc thường được dùng theo đường xông hơi bằng các dung dịch khí dung hoặc dạng thuốc bột trong điều trị dự phòng cơn hen hoặc điều trị hen ở mức

độ nhẹ và trung bình

- Liều dùng: Cromolyn phun 2mg X 4 lần/ ngày, nedocromil 4mg X 41ần/ ngày Dùng kéo dài 2 - 3 tháng

* Tác dụng phụ

- Khô miệng và họng, ho và co khi quản khi dùng dạng bột

- Đau đầu, buồn nôn

2.3.3 Ketotifen (Zaditen)

Đây là chất kháng histamin H| mạnh đồng thời có tác dụng ức chế sự phóng thích một số chất trung gian hoá học

* Cơ ché tác dụng

- Làm ổn định màng dưỡng bào và ngăn cản co thắt cơ trơn khí quản do

có tác dụng ức chế luồng calci đi vào dưỡng bào hay tế bào cơ trơn khí quản Ngoài ra nó còn ngăn cản sự phóng thích các chất trung gian hoá học như leucotrien, histamine từ các dưỡng bào và các tế bào ưa kiềm

* Áp dụng điều trị

- Ketotifen không được dùng trong cơn hen cấp tính mà được sử dụng với mục đích dự phòng Nó có thể được dùng kết hợp với các chất làm giãn khí quản, thời gian điều trị kéo dài nhiều tháng do hiệu lực cùa thuốc xảy ra chậm

- Liều dùng dự phòng: người lớn viên lm g X 2 lần/ ngày hay viên có tác dụng kéo dài 2mg 1 lần/ ngày Trẻ em 6 tháng - 2 tuổi = 'A liều người lớn

* Ả Ị? dụng điều trị

a M ontelukast (SINGULAR: viên 4, 5, 10 mg; dạng cốm hạt 4mg)

- Người lớn và trẻ em từ 15 tuối trở lên: mỗi ngày 1 viên 10 mg

- Trẻ em 6 - 14 tuổi: mồi ngày nhai I viên 5nig

- Liều cho trẻ em 2 - 5 tuồi: nhai 1 viên 4 mg/ngày hoặc 1 gói 4 mg cốm hạt để uống, sử dụng thuốc ngày 1 lần, vào buổi tối

b Zafirlukast: viên nén 20mg

- Liều dùng: lviên X 2 lần/ngày

- Thức ăn làm giảm hấp thu zafirlukast Do đó, nên dùng thuốc 1 giờ trước hoặc 2 giờ sau bữa ăn

c Zileuton: (Zyflo viên 600mg)

Liều khuyến cáo cùa Zyflo là 1 viên X 4 lần/ ngày

* Tương tác thuoc

- Zafirlukast có tương tác với warfarin làm tăng tác dụng chống đông máu và giảm khả năng hình thành huyết khối Điều này có thể làm tăng nguy

cơ chày máu

- Zileuton có thể gây ức chế men gan, làm tăng nồng độ cùa Wafarin, theophylin

So’ đ ồ x ử trí co n hen cấp tro n g bệnh v iệ n

- Tiếp tục điều trị trong 1 -3

giờ với điều kiện là có cải thiện

M úc độ nặng:

- PEF <60%

- Lâm sàng: triệu chứng nặng khi nghỉ ngơi, lồng ngực co rút

- Tiền sử: người bệnh có nguy cơ cao

- Không cải thiện sau điều trị ban đầu

- Thuốc kích thích [32 cho mỗi giờ, hoặc liên tục ± thuốc kháng phó giao cảm dạng hít

- Thờ oxy

- Corticoid toàn thân (tiêm, truyền)

- Xem xét dùng thuốc kích thích (32 tiêm dưới da, tiêm bắp, tĩnh mạch

T

2