Giáo trình Dược lâm sàng - Trường CĐ Phương Đông Đà Nẵng

Giáo trình Dược lâm sàng cung cấp cho người học những kiến thức như: Đại cương về dược lâm sàng; Sử dụng thuốc điều chỉnh rối loạn hô hấp an toàn và hợp lý; Sử dụng thuốc điều chỉnh rối loạn đường tiêu hóa an toàn hợp lý; Kỹ năng giao tiếp và khai thác thông tin từ bệnh nhân;...Mời các bạn cùng tham khảo!

TRƯỜNG CAO ĐẲNG PHƯƠNG ĐÔNG ĐÀ NẴNG

KHOA DƯỢC

GIÁO TRÌNH DƯỢC LÂM SÀNG

Đối tượng: Cao Đẳng Dược Chính Quy

(Lưu hành nội bộ)

MỤC LỤC

BÀI 1 ĐẠI CƯƠNG VỀ DƯỢC LÂM SÀNG 1

BÀI 2 DƯỢC ĐỘNG HỌC LÂM SÀNG 5

BÀI 3 TƯƠNG TÁC THUỐC 15

BÀI 4 CẢNH GIÁC THUỐC 29

BÀI 5 THÔNG TIN THUỐC 39

BÀI 6 MỘT SỐ CHỈ SỐ XÉT NGHIỆMLÂM SÀNG 43

BÀI 7 SỬ DỤNG THUỐC Ở CÁC ĐỐI TƯỢNG ĐẶC BIỆC 52

BÀI 8 SỬ DỤNG KHÁNG SINH AN TOÀN HỢP LÝ 58

Bài 9 NGUYÊN TẮC DỬ DỤNG VITAMIN VÀ KHOÁNG CHẤT 65

BÀI 10 NGUYÊN TẮC SỬ DỤNG GLUCOCORTICOID AN TOÀN,

HỢP LÝ 68

Bài 11 SỬ DỤNG THUỐC ĐIỀU CHỈNH RỐI LOẠN HÔ HẤP AN TOÀN

VÀ HỢP LÝ 73

BÀI 12 SỬ DỤNG THUỐC ĐIỀU CHỈNH RỐI LOẠN ĐƯỜNG TIÊU HÓA AN TOÀN HỢP LÝ 78

Bài 13 KỸ NĂNG GIAO TIẾP VÀ KHAI THÁC THÔNG TIN TỪ BỆNH NHÂN 84

Bài 14 KỸ NĂNG KHAI THÁC THÔNG TIN SỬ DỤNG THUỐC 87

Bài 15 KỸ NĂNG HƯỚNG DẪN SỬ DỤNG THUỐC 89

BÀI 1

ĐẠI CƯƠNG VỀ DƯỢC LÂM SÀNG

MỤC TIÊU HỌC TẬP

1 Trình bày được 3 mục tiêu cơ bản về Dược lâm sàng cho hệ trung học

2 Phân tích được 4 tiêu chuản cần thiết trong việc sử dụng thuốc HIỆU

QUẢ-AN TOÀN – HỢP LÝ

3 Nêu được 8 nhiệm vụ chính của người Dược sĩ lâm sàng

4 Phân tích được 4 kỹ năng mà người dược sĩ lâm sàng cần có để hướng dẫn bệnh nhân sử dụng thuốc tốt

NỘI DUNG

1.ĐỊNH NGHĨA

“Dược lâm sàng là một môn học của ngành Dược, nhằm tối ưu hóa việc sử dụng thuốc trong điều trị trên cơ sở những kiến thức về Dược và Y - Sinh học”

2 MỤC TIÊU CƠ BẢN CỦA MÔN HỌC

- Bảo đảm việc sử dụng thuốc hợp lý nhằm giúp cho việc điều trị đạt kết quả tốt nhất

- Phòng ngừa các phản ứng có hại do thuốc gây ra

Sử dụng thuốc hợp lý là cải thiện hiệu quả sử dụng, nâng cao độ an toàn và bảo đảm tính kinh tế khi dùng thuốc cho từng cá thể bệnh nhân Tính hợp lý phải cân nhắc sao cho chỉ số Hiệu quả/ Rủi ro (không an toàn) và Hiệu quả/ Kinh tế đạt cao nhất

Phòng ngừa phản ứng có hại do thuốc gây ra bao gồm việc kiểm soát liều lượng, đề phòng tác dụng phụ và các biện pháp giáo dục cộng đồng nhằm tránh lạm dụng thuốc

Quyển sách này nhằm cung cấp những kiến thức cho chương trình đại học và cao đẳng với yêu cầu đối với sinh viên là:

- Đánh giá được việc kê đơn hợp lý theo cá thể trên cơ sỡ những khác biệt về sinh lý và bệnh lý

- Hướng dẫn được cho bệnh nhân về sử dụng thuốc hợp lý

3.VÀI NÉT VỀ LỊCH SỬ DƯỢC LÂM SÀNG

Dược lâm sàng là môn học RẤT TRẺ được khai trương ở Mỹ vào các năm

1960 và đến nay đã trở thành môn học chính thức trong chương trình đào tạo Dược sĩ của nhiều nước trên thế giới

Năm 1961 Ch Walton ( Đại học Kentucky – Mỹ ) định nghĩa Dược lâm sàng như sau :“ Đó là việc sử dụng một cách tốt nhất khả năng phán đoán cùng các hiểu biết

về Y – Sinh học của người dược sĩ nhằm mục đích cải thiện hiệu quả, tính an toàn, kinh tế và sự chính xác trong việc điều trị bệnh nhân bằng thuốc ”

Năm 1983, A.M William ( Hội dược sĩ các bệnh viện Mỹ) đã bổ xung thêm vào định nghĩa trên :“ Dược lâm sàng có tính chất đa ngành nhằm hướng đến bệnh nhân, bệnh lý và thuốc… do đó đòi hỏi phải có một sự kết hợp chặt chẽ giữa dược sĩ, bác sĩ , các nhân viên y tế và bệnh nhân”

Những thập niên gần đây, song song với việc tiến bộ trong nghành sản xuất dược phẩm như nhiều dược chất mới ra đời cùng với việc phát triển sản xuất thuốc Nhiều loại thuốc mới ra đời có hiệu lực cao nhưng có chỉ số trị liệu hẹp, một số thuốc lại tương tác với các men chuyển hóa trong cơ thể, một số thuốc hàm chứa khả năng gây ung thư hay dị dạng bào thai….Ngay cả khi một thuốc mới xuất hiện với công

thức tinh vi và qui trình sản xuất hiện đại, hiệu lực có thể kiểm soát ở mức tốt nhất tình trạng bệnh của bệnh nhân thì vẫn có thể xảy ra thất bại trong trị liệu

Một số công trình nghiên cứu ở các nước như Mỹ, Úc, Pháp, cho thấy có từ 15% trường hợp nhập viện cấp cứu do việc sử dụng thuốc hoặc can thiệp chữa trị không đúng cách, một số trường hợp bị tử vong

7-Việc phân tích chính xác nguyên nhân của các tai nạn liên quan đến điều trị này cho thấy hơn 50% trường hợp có thể tránh được (dùng thuốc quá liều, không tôn trọng chống chỉ định, dùng thuốc đối kháng gây thất bại trong trị liệu hay tương tác nguy hiểm, dùng thuốc không phù hợp bệnh, nhầm lẫn trên bệnh nhân,….)

Các nguyên nhân này có liên quan đến chất lượng của việc cho toa và cấp phát thuốc, đây cũng chính là khởi điểm cho Dược lâm sàng ra đời

Ở Canada (1972), Pháp (1984), Dược lâm sàng được đưa vào giảng dạy ở bậc đại học.Từ thập kỷ 70, Dược lâm sàng được phát triển ở nhiều nước châu Âu và châu

Úc

Tại châu Á, khái niệm Dược lâm sàng được du nhập qua các đối tượng đi du học ở các nước phát triển trở về, hoặc qua các chương trình hợp tác, các dự án về hổ trợ, chăm sóc sức khỏe và việc thực hành Dược lâm sàng cũng được triển khai có hiệu quả ở một số nước như Philippin, Ấn độ , Malaysia,…

Tại Việt Nam, Dược lâm sàng được đưa vào giảng dạy từ năm 1993 ở Đại học Dược Hà Nội và từ năm 2000 tại khoa Dược Đại học Y Dược thành phố Hồ Chí Minh

Công tác dược lâm sàng cũng được triển khai và đạt một số kết quả ban đầu tại một số bệnh viện ở phía Bắc như : BV Bạch Mai, BV Việt Đức

Ở phía Nam việc triển khai tiến hành muộn hơn Tại TPHCM, hầu hết các bệnh viện trọng điểm đều quan tâm đến công tác này như BV Nhi Đồng I, BV Phụ Sản, BV Chợ Rẫy, BV Hùng Vương…Tuy nhiên , do nhiều yếu tố khách quan, công tác Dược lâm sàng cũng như vai trò của dược sĩ lâm sàng còn cần nhiều thời gian để được phát huy và khẳng định

Năm 2001 Bộ môn Dược lý- Dược lâm sàng được thành lập tại trường ĐHYD CẦN THƠ

5.NHỮNG NỘI DUNG PHẢI THỰC HIỆN NHẰM ĐẠT ĐƯỢC MỤC TIÊU SỬ DỤNG THUỐC AN TOÀN HỢP LÝ

Mục tiêu cơ bản của Dược lâm sàng nhằm tối ưu hóa việc trị liệu bằng thuốc ở từng cá thể bệnh nhân Muốn vậy:

 Phải sử dụng thuốc hợp lý

 Đảm bảo tính an toàn của thuốc

Để đạt được mục tiêu này trách nhiệm trực tiếp thuộc về 3 đối tượng:

 Người kê đơn

 Dược sĩ lâm sàng

 Người sử dụng thuốc

Trong đó người Dược sĩ lâm sàng đứng giữa và thiết lập mối quan hệ liên quan đến việc điều trị bằng thuốc giữa Bác sĩ - Điều dưỡng - Bệnh nhân

Để thực hiện được hoạt động này, người dược sĩ phải sử dụng những kiến thức

cơ bản chung về chuyên môn dược và những kỷ năng liên quan đến dược lý học, dược điều trị học cũng như kỷ năng giao tiếp với các nhân viên y tế (Bác sĩ, Điều dưỡng) và với bệnh nhân nhằm đẩy mạnh việc dùng thuốc hiệu quả tại bệnh viện và trong chăm sóc sức khỏe ban đầu

(NGƯỜI BỆNH)

CHẨN ĐOÁN → KÊ ĐƠN THUỐC → SỬ DỤNG THUỐC

(chính xác) (an toàn, hợp lý) (đúng chỉ định)

→

NHIỆM VỤ CHÍNH CỦA NGƯỜI DƯỢC SĨ LÂM SÀNG:

1 Tham vấn cho người thầy thuốc về chiến lược trị liệu

2 Chuẩn bị đơn thuốc

3 Theo dõi tác dụng phụ của thuốc, phối hợp với bộ phận dược cảnh giác

thuộc Hội đồng thuốc Bệnh Viện

4 Hướng dẫn cho các bệnh nhân sắp xuất viện về chế độ dinh dưỡng, về các

thận trọng khi dùng thuốc

5 Góp phần xây dựng và truyền bá thông tin về các thuốc mới, về các phác đồ

trị liệu chuẩn, về giá cả một số thuốc,…

6 Hướng dẫn, bổ sung hiểu biết cho y tá, điều dưỡng về cách cho người bệnh

dùng thuốc, về các đặc tính của thuốc

7 Theo dõi nồng độ thuốc trong dịch cơ thể (nếu cần thiết) và đề nghị hiệu

chỉnh liều lượng cho phù hợp với bệnh nhân

8 Tư vấn cho bệnh nhân khi xuất viện về những lưu ý và thận trọng khi dùng

1 Kỹ năng giao tiếp với bệnh nhân

Để thực hiện được kỹ năng này, người dược sĩ lâm sàng phải tạo lập mối quan

hệ gần gủi với bệnh nhân bởi vì để điều trị tốt không thể không có sự hợp tác từ phía

bệnh nhân Muốn làm được như vậy phải giải thích cho bệnh nhân hiểu được lý do

điều trị phương thức điều trị,…và những việc mà họ cần làm để hợp tác trong việc

điều trị nhằm mang lại kết quả tốt nhất cho họ

Khi bệnh nhân hiểu về bệnh tật của họ thì họ sẽ tự giác chấp hành y lệnh và họ

cũng góp phần không nhỏ trong việc hổ trợ thầy thuốc tìm ra nguyên nhân thất bại

trong trị liệu

2 Kỹ năng thu thập thông tin

Thu thập thông tin liên quan đến đặc điểm bệnh nhân Thông tin thu thập phải

tỷ mỷ và chính xác Thường thì quá trình này được thực hiện ở lần khám bệnh đầu tiên

trước khi tiến hành thiết lập chế độ trị liệu nhưng có thể chưa khai thác hết hoặc có thể

xuất hiện thêm tình huống mới liên quan đến bệnh

3 Kỹ năng đánh giá thông tin

Đánh giá các thông tin liên quan đến việc dùng thuốc trong quá trình điều trị là

một việc làm cần thiết trước khi đưa ra kết luận và biện pháp can thiệp

Phải đánh giá được các thông tin liên quan đến việc dùng thuốc trong quá trình

điều trị để tìm ra nguyên nhân thất bại (nếu gặp)

Nguyên nhân thất bại trong điều trị rất phức tạp, trong đó việc bệnh nhân tự ý

bỏ thuốc hoặc sử dụng thuốc không đúng liều, không đủ thời gian là rất thường gặp

Những nguyên nhân này có thể liên quan đến tác dụng phụ của thuốc, cũng có thể do

giá thành thuốc quá cao so với điều kiện kinh tế Cũng có thể do phác đồ điều trị

không còn phù hợp do tình trạng bệnh đã tiến triển nặng hơn

Khi tìm được nguyên nhân, người dược sĩ lâm sàng có thể giúp bệnh nhân thực

hiện đúng y lệnh điều trị hoặc phối hợp bác sĩ điều trị lập lại một lịch trình trị liệu mới

phù hợp hơn cho bệnh nhân

4 Kỹ năng truyền đạt thông tin

Các thông tin phải truyền đạt có liên quan đến hướng dẫn dùng thuốc và theo

dõi điều trị

Để thực hiện mục tiêu hướng dẫn điều trị tốt, người dược sĩ lâm sàng phải

hướng dẫn chính xác và tỷ mỷ cách thực hiện y lệnh bao gồm việc dùng thuốc và các

dấu hiệu cần nhận biết về tiến triển theo chiều hướng xấu của bệnh Muốn làm tốt việc

này, người dược sĩ lâm sàng phải tạo được lòng tin từ phía bệnh nhân và phương pháp

kiểm tra khả năng nhận thức của họ với các thông tin được truyền đạt Nên hỏi lại để

kiểm tra bệnh nhân hoặc người nhà có hiểu đúng nội dung đã truyền đạt hay không

LƯỢNG GIÁ TRẢ LỜI NGẮN CÁC CÂU HỎI TỪ 1 - 5

1 Kể 8 nhiệm vụ chính của người Dược sĩ lâm sàng

2 Mục tiêu cho học phần Dược lâm sàng ở hệ trung học

3 Kể 4 kỷ năng cần có của người Dược sĩ lâm sàng khi hướng dẫn điều trị

4 Kể 3 đối tượng trực tiếp tham gia thực hiện mục tiêu sử dụng thuốc

an toàn - hợp lý

5 Nêu Định nghĩa về Dược Lâm sàng theo Ch Walton

II CÁC THÔNG SỐ DƯỢC ĐỘNG

Các thông số dược động học của một thuốc dùng để biểu thị đặc tính của các giai đoạn hấp thu, phân bố, thải trừ của thuốc khi được đưa vào cơ thể

* Dược động học bao gồm các quá trình:

+ Hấp thu

+ Phân bố

+ Chuyển hóa

+ Thải trừ

* Các quá trình này được phản ánh thông qua những thông số dược động trong

đó có 4 thông số cơ bản có nhiều ý nghĩa trong thực hành lâm sàng là:

+ Thể tích phân bố ( Vd )

+ Hệ số thanh thải ( Cl : Clearance )

+ Sinh khả dụng ( F )

+ Thời gian bán thải (t1/2 )

Thông qua các thông số này, chúng ta có thể quyết định

- LIỀU LƯỢNG cần đưa vào cơ thể của mỗi thuốc đối với từng cá thể

- KHOẢNG CÁCH giữa các lần đưa thuốc vào cơ thể

(Số lần dùng thuốc trong ngày)

- HIỆU CHỈNH lại liều lượng trong các trường hợp bệnh nhân có những bất thường về sinh lý, bệnh lý

2.1 GIAI ĐOẠN HẤP THU

2.1.1 Đại cương

Giai đoạn hấp thu bao gồm toàn bộ các hiện tượng giúp thuốc thật sự vào cơ thể bắt đầu từ nơi được chọn để đưa thuốc vào Một thuốc được cho bằng đường ngoài mạch máu (uống, bắp thịt, da, trực tràng) phải đi ngang qua các màng sinh học trước khi vào đến hệ thống tuần hoàn

Thông thường, các thuốc đi qua các màng sinh học bởi sự khuếch tán thụ động,

là cơ chế được thực hiện do sự chênh lệch gradient nồng độ và không đòi hỏi năng lượng

Về mặt Dược động học, pha hấp thu của thuốc được đặc trưng bởi sinh khả dụng của nó

2.1.2 Các yếu tố ảnh hưởng đến sự hấp thu

Sự hấp thu đặc biệt là ở đường tiêu hóa, phụ thuộc vào nhiều yếu tố:

 Tính chất lý hóa

- Tính hòa tan của dược phẩm

- Nồng độ dược phẩm tại nơi hấp thu

- pH nới hấp thu

 Dạng bào chế của thuốc

Dạng bào chế có thể làm tăng hay giới hạn tốc độ hấp thu Như vậy, một thuốc viên được hấp thu kém nhanh hơn một siro hay dung dịch thuốc, vì thuốc viên phải bị rã hay hòa tan trong ruột

 Hoạt chất

Hoạt chất ảnh hưởng đến sự hấp thu bởi kích thước và trạng thái vô định hình hay kết tinh của các phần tử có hoạt tính, bởi hệ số phân tán cả nước và dầu, bởi sự ion hóa theo pH môi trường…

Chính ở dạng không ion hóa và tan trong dầu mà các chất có thể đi ngang qua màng sinh học bởi sự khuếch tán thụ động,

 Cơ chế làm trống dạ dày của hệ tiêu hóa

Cơ chế này điều khiển sự vượt qua của thuốc từ dạ dày về phía tá tràng

và ruột non là nơi mà thông thường các chất được hấp thu vào máu

 Lượng máu ở ruột

Lượng máu ở ruột ảnh hưởng đến vạn tốc và số lượng hoạt chất được hấp thu

 Hiệu ứng vượt qua lần đầu

Là sự mất mát của thuốc bởi các biến đổi sinh học trước khi vào đến hệ thống tuần hoàn chung khi thuốc tiếp xúc với cơ quan có chức năng trong sự biến dưỡng (hay sự phá hủy) nó

Hiệu ứng vượt qua lần đầu chỉ liên quan đến các thuốc chịu sự biến đổi sinh học xảy ra ở dạ dày, ruột, gan (đi qua tĩnh mạch cửa trước khi đến

hệ tuần hoàn chung)

Hiệu ứng vượt qua lần đầu không phải luôn luôn bất lợi, các biến đổi sinh học có thể tạo nên các chất biến dưỡng có hoạt tính Nó cũng có thể gây ra sự bão hòa phản ứng của các men chuyển hóa thuốc và do đó tạo điều kiện cho sự tương tác giữa các thuốc

 Các yếu tố khác

Một số yếu tố khác có thể ảnh hưởng đến các yếu tố vừa nêu trên và qua

đó làm biến đổi sự hấp thu của thuốc vào cơ thể Đó là thức ăn, tuoir tác,

sự tương tác với một thuốc khác (morphin, metoclopramide, chất kháng

choline…) Ngoài ra, yếu tố bệnh lý như bệnh đường tiêu hóa… cũng ảnh hưởng đến sự hấp thu của thuốc

2.1.3 Khía cạnh dược động học của sự hấp thu

KHÁI NIỆM VỀ SINH KHẢ DỤNG (F)

Về mặt dược động học, pha hấp thu của thuốc được đặc tính bởi sinh khả dụng của nó

Sinh khả dụng của một dạng thuốc là thông số biểu thị tỉ lệ (%) và tốc độ lượng dược chất vào được vòng tuần hoàn chung ở dạng còn hoạt tính (Thuốc ở dạng nguyên vẹn chưa bị chuyển hóa hoặc chất chuyển hóa có hoạt tính) so với liều đã dùng

* Sinh khả dụng của thuốc dùng đường uống:

Phần hoạt chất của thuốc vào đến hệ tuần hoàn được ước lượng bởi thông số F

Dạng bào chế dùng bằng đường uống có 2 loại sinh khả dụng

+ Sinh khả dụng tuyệt đối: khi dạng bào chế dùng làm chuẩn là dung dịch

tiêm tĩnh mạch (IV) Có 2 trường hợp

IV: Đường tiêm tĩnh mạch

+ Sinh khả dụng tương đối: được tính với một dạng bào chế mẫu chọn lựa,

có cùng liều và cùng đường sử dụng thuốc

F=

DIỆN TÍCH DƯỚI ĐƯỜNG CONG BIỂU DIỄN NỒNG ĐỘ - THỜI GIAN

Sau khi đưa thuốc vào cơ thể (tiêm, uống), máu được lấy ở các thời điểm khác nhau để xác định nồng độ thuốc trong huyết tương (Cp), ta có được diện tích dưới đường cong (của đồ thị vẽ sự biến thiên của nồng độ thuốc trong máu theo thời gian) biểu thị tượng trưng cho lượng thuốc vào được vòng tuần chung ở dạng còn hoạt tính sau một thời gian t

AUC đường uống (PO)

F =

AUC (PO) Liều (IV)

AUC dạng thử nghiệm (PO) AUC dạng mẫu (PO)

Liều (PO) AUC (IV)

AUC đường tĩnh mạch (IV)

F =

Ví dụ: Đối với một thuốc A dùng uống có FA = 50% tức là có 50% chất A được hấp thu vào máu ở thể nguyên vẹn

Vận tốc hấp thu của thuốc được đo lường bởi:

Nồng độ thuốc tối đa trong huyết tương (Cmax)

Thời gian để đạt được nồng độ tối đa (Tmax)

- Lượng máu ở ruột

- Hiệu ứng vượt qua lần đầu, là sự mất đi một lượng thuốc do các enzym của một cơ quan chuyển hóa thuốc ngay lần đầu tiên thuốc tiếp xúc với cơ quan này

- Các trạng thái sinh bệnh lý học: tuổi tác, tình trạng mang thai, các bệnh lý về tim, gan, thận,

Tất cả các yếu tố trên ít nhều cũng có ảnh hưởng đến sinh khả dụng của thuốc

Trường hợp các đường hấp thu khác:

Hình AUC khi dùng đường

uống và đường tiêm tĩnh

mạch

Hình AUC khi dùng đường

uống dạng mẫu và dạng thử nghiệm

Đường bắp thịt (IM) hay dưới da (SC)

Tương tự trường hợp tiêm tĩnh mạch (với mức độ hấp thu kém hơn) (F < 1)

2.2 GIAI ĐOẠN PHÂN BỐ

Sau khi được hấp thu vào hệ tuần hoàn, thuốc có thể phân bố ở máu và ở mô

Sự phân bố được thực hiện bằng hình thức vận chuyển thụ động bởi máu và các cơ chế chuyên chở ngang qua màng tế bào như sự khuếch tán thụ động, sự vận chuyển tích cực,…

* Sự phân bố ở máu

Trong máu hoạt chất có thể gắn vào protein huyết tương và tạo nên dạng phức hợp protein - thuốc bên cạnh dạng tự do của thuốc trong máu

Các loại protein gắn với thuốc là

Albumin: Chiếm 50- 60% protein, có vai trò chủ yếu trong phản ứng gắn với thuốc

Globulin

1 - glycoprotein acid

Lipoprotein

Thông thường các thuốc có tính acid có ái lực gắn mạnh hơn các thuốc có tính base

Dựa trên tỉ lệ gắn vào protein, người ta có thể phân loại:

+ Các thuốc gắn mạnh (> 75%)

+ Các thuốc gắn trung bình (35- 75%)

+ Các thuốc gắn yếu (< 35%)

Chú ý

- Chỉ có phần hoạt chất tự do trong huyết tương mới có thể phân tán vào các

mô trong cơ thể

- Ở thận, chỉ có phần thuốc tự do được lọc qua cầu thận

- Chỉ có phần hoạt chất ở dạng tự do có tác dụng

* Sự phân bố ở mô

Sự phân bố ở mô bị chi phối bởi 4 yếu tố chính:

- Khả năng gắn kết của thuốc vào protein của mô

- Đặc tính lý hóa của thuốc: thuốc vừa phải có tính tan trong dầu để đi qua màng sinh học và tính tan trong nước để có khả năng tuần hoàn

- Sự tưới máu ở cơ quan

- Ái lực đặc biệt của thuốc đối với một số mô như các aminosid tập trung ở mô thận và tai trong

Về mặt dược động học, sự phân bố thuốc được biểu thị bằng thông số gọi là thể tích biểu kiến của sự phân bố (Vd)

Thể tích phân bố biểu kiến là thể tích mà trên lý thuyết lượng thuốc đưa vào cơ thể phải được phân tán để có cùng nồng độ thuốc trong huyết tương của thuốc này

Thể tích phân bố biểu kiến Vd của một thuốc được cho bởi công thức:

Vd = Liều dùng / Cp

Cp là nồng độ thuốc trong huyết tương

Vd càng lớn, sự phân bố ở mô càng mạnh

Vd < 1lít / kg: Thuốc phân bố kém ở mô, tập trung ở huyết tương

Vd > 5lít / kg: Thuốc phân bố quan trọng ở mô, tuy nhiên Vd không giúp dự

đoán sự gắn thuốc tập trung ở mô nào

Trị số nhỏ nhất của Vd chính là thể tích huyết tương (3 lít hay 0,04 lít/ kg)

D : Liều thuốc cần đưa vào cơ thể

Cp : Nồng độ thuốc cần phải có trong huyết tương

 Nếu thuốc được đưa vào không bằng đường tĩnh mạch: ( F<1 )

D = (Vd x Cp) / F Trong trường hợp đang điều trị, nay muốn tăng nồng độ thuốc trong huyết

tương cao hơn, liều cần tăng sẽ được tính theo công thức:

D = Vd x (Cp2 - Cp1) / F

Cp1 : Nồng độ thuốc đang có trong huyết tương

Cp2 : Nồng độ thuốc mong muốn đạt được

VÍ DỤ 1: Tính liều Digoxin cần thiết cho bệnh nhân có thể trọng 50kg để đạt nồng độ

trong huyết tương là 1μg/l, biết Vd của Digoxin là 7 L/kg thể trọng và SKD (F) của

Digoxin theo đường uống là 0,7

VÍ DỤ 2: Tính liều kháng sinh X theo đường tiêm tĩnh mạch để đạt được nồng độ

thuốc trong huyết tương là 200 μg/ L, biết thể tích phân bố của kháng sinh X là 25L/kg

và SKD (F) theo đường uống là 0,7 Cân năng của bệnh nhân là 65 kg

2.3 SỰ BIẾN ĐỔI SINH HỌC

Quá trình biến đổi sinh học (sự chuyển hóa thuốc) giúp các thuốc rất tan trong

lipid trở nên phân cực hơn, nhờ đó được bài tiết dễ dàng hơn dạng thuốc ban đầu

Một thuốc có thể trãi qua nhiều bước biến đổi sinh học

Có thể hình dung sự biến đổi cấu trúc hóa học của một thuốc bởi các hệ thống

men trong cơ thể như sau:

Cytochrome P450 Tranferase ( TAN/ NƯỚC )

Pha 1 pha 2

PHẢN ỨNG KHÔNG LIÊN HỢP PHẢN ỨNG LIÊN HỢP

Phản ứng: Oxh, Khử, Thủy phân Acid glucuronic, Gluthathion,

Glycin, Sulfat

Có hoạt tính + Vô hoạt

Vô hoạt (Tiền chất) + Có hoạt tính

+ Không độc tính

(hoặc đôi khi có độc tính)

Trong một số trường hợp, chất chuyển hóa là chất có độc tính và đôi khi độc tính thể hiện do khả năng giải độc của gan bị bão hòa

Các phản ứng biến đổi sinh học phần lớn diễn ra ở gan, tuy nhiên cũng xảy ra ở những mô khác như thận, phổi, màng nhày ruột (nhiều phản ứng được thực hiện bởi các vi sinh vật thuộc hệ tạp khuẩn đường tiêu hóa), mô thần kinh và huyết tương

Người ta phân biệt các phản ứng trong hiện tượng biến đổi sinh học ra hai loại:

Các phản ứng giai đoạn I (Pha 1)

Là các phản ứng oxy hóa, phản ứng khử và phản ứng thủy phân giúp sự biến đổi một chất trở nên phân cực (thân nước) hơn lúc đầu Sau phản ứng, chất này thường

bị mất hoạt tính

RH ROH

Các phản ứng giai đoạn II (Pha 2)

Là phản ứng giúp tạo thành một chất ở dạng liên hợp bằng cách gắn một nhóm chức vào chất chịu sự biến đổi ở giai đoạn I, làm tăng tính thân nước của chất này và

dễ đào thải vào nước tiểu hay mật

Yếu tố ảnh hưởng đến sự biến đổi sinh học

 Tính chất lý hóa của thuốc

 Liều lượng

 Đường cho thuốc

 Tuổi tác

 Di truyền

 Tình trạng bệnh lý (bệnh gan, thiểu năng tim)

 Yếu tố gây cảm ứng và ức chế men gan

2.4 GIAI ĐOẠN BÀI TIẾT

Phần lớn thuốc trong hệ tuần hoàn bị thải trừ ra khỏi cơ thể qua thận (vào nước tiểu) hay qua gan (vào mật)

Thuốc có thể bị bài tiết với số lượng không đáng kể qua các đường khác như nước bọt, nước mắt, sữa, dịch phế quản, mồ hôi… Sự bài tiết qua sữa cần phải được biết rõ để tránh nguy cơ bị nhiễm độc khi cho con bú

Ví dụ: Digoxin, Diazepam,…

Các thông số dược động đặc trưng cho giai đoạn bài tiết là độ thanh lọc (Cl) và thời gian bán thải (t1/2)

* Độ thanh lọc (Clearance) hay độ bài xuất của một chất:

Độ thanh lọc của một chất là thể tích tính bằng ml của huyết tương được một cơ quan nào đó (thường là gan hay thận) loại bỏ hoàn toàn chất đó trong thời gian một phút

Sự thanh lọc có thể xảy ra ở gan hay thận hay một số cơ quan khác như tuyến

mồ hôi, tuyến nước bọt, ruột…

Tuy nhiên chỉ có 2 cơ quan là gan và thận có khả năng lọc thuốc mạnh nhất, lượng thuốc đào thải qua các cơ quan còn lại rất nhỏ và ít có ý nghĩa Do đó nếu

Gọi ClT là độ thanh lọc toàn phần của một thuốc

Cl T = Cl R + Cl gan +Cl ER

ClR: Độ thanh lọc ở thận

ClER: Độ thanh lọc ở các cơ quan khác

V: Tốc độ bài xuất của thuốc qua cơ quan (Gan, Thận,…) (mg / min)

Cp: Nồng độ thuốc trong huyết tương (mg / l)

Cũng có khi Clearance được tính cho 1 kg thể trọng: ml/min/kg

Cl và Vd sẽ ảnh hưởng đến thời gian cần thiết để loại trừ thuốc khỏi cơ thể

VÍ DỤ 1: Theophylin là thuốc được chuyển hóa 90% ở gan; ClT của theophylin là 0,65ml/min/kg Trị số này cho ta biết:

 Cl gan của theophyllin ≈ 0,60ml/min/kg

 Lượng thuốc còn lại được thanh lọc qua các cơ quan khác

Nếu một người có cân nặng là 50kg thì

Cl gan ≈ 0,60ml/min/kg X 50 kg ≈ 30ml/min

Điều này có ý nghĩa là : Cứ sau khoảng thời gian là một phút sẽ có 30ml huyết tương được lọc sạch theophylin bởi gan (Hay nói cách khác cứ mỗi phút sẽ có 30ml huyết tương được gan lọc sạch khỏi Theophylin)

VÍ DỤ 2: Cephalexin có Cl toàn bộ = 4,3 ml/min/kg, chất này ít bị chuyển hóa

qua gan mà chủ yếu bài xuất qua thận đến 91% , trong trường hợp này Cl thận rất quan trọng với Cephalexin

Liều duy trì D được tính theo công thức:

D = (Cl x Css x T) / F

T : là khoảng cách giữa các liều,

Css : là nồng độ thuốc trong huyết tương ở trạng thái ổn định, trong thực hành lâm sàng Css đạt được khoảng 5 t1/2

Trị số Cl thường được tính sẵn cho người dược sĩ lâm sàng đối với những thuốc

có phạm vi an toàn hẹp (Khoảng trị liệu hẹp)

* Nên nhớ Trị số Cl cho sẳn chỉ được sử dụng khi :

+ Liều dùng được sử dụng ở mức điều trị

+ Hệ bài tiết thuốc chưa bảo hòa

+ Chức năng gan thận vẫn còn ở mức bình thường

* Thời gian bán thải (t 1/2 )

Thời gian bán thải là thời gian cần thiết để một nửa lượng thuốc được đào thải

ra khỏi cơ thể

* t1/2 α hay t 1/2 hấp thu :

Là thời gian cần thiết để một nữa lượng thuốc đã uống vào được vòng tuần hoàn Nếu thuốc được đưa qua đường IV hay IM thì pha này không có hoặc nếu có thì không đáng kể, như vậy coi như không có t1/2 α

* t1/2 ß hay t 1/2 thải trừ ( Bài xuất ) :

Là thời gian cần thiết để một nữa lượng thuốc bài xuất ra khỏi cơ thể.t1/2 ßcòn gọi là thời gian bán thải, thường được sử dụng trong thực hành điều trị

GHI CHÚ :

Thuốc vào cơ thể được hấp thu vào máu, sau đó được phân phối vào các mô khác nhau, tùy theo sự tưới máu , thường chia cơ thể thành 3 gian

GIAN II GIAN I GIAN III

Thời gian bán thải (t1/2) là một thông số dược động học có thể được xác định dễ dàng bằng phương pháp đồ thị, dựa trên hai nồng độ trong quá trình thải trừ

Đây là thông số dược động được biết đến và được sử dụng nhiều nhất

Đối với một thuốc nhất định và trên một người, thời gian bán thải không phụ thuộc liều sử dụng (với điều kiện ở trong giới hạn trị liệu)

Biểu thức liên hệ giữa các thông số dược động t 1/2 , V và ClT của thuốc là:

1 / 2 0.693

T

V T

Nếu t1/2 ngắn (vài phút đến 4 giờ): lập lại các liều dùng trong ngày (3 lần)

Nếu t1/2 = 4  10 giờ: thường dùng 2 liều cách nhau 12 giờ (2lần)

Nếu t1/2> 12 giờ: thường chỉ cần 1 liều /ngày là đủ (1lần)

Cơ quan được tưới

Những kiến thức liên quan đến dược động học lâm sàng có vai trò rất quan trọng trong sử dụng thuốc hợp lý – an toàn Nắm vững được đặc điểm các đường dùng thuốc, các quy luật của tuần hoàn thuốc trong cơ thể sẽ giúp cho các Dược sĩ hiểu được y lệnh của thầy thuốc và hướng dẫn bệnh nhân tuân thủ điều trị tốt hơn

Vấn đề điều chỉnh quá trình điều trị dựa trên các thông số dược động học chỉ căn cứ vào mức thuốc trong máu Quá trình hiệu chỉnh liều và phác đồ điều trị không chỉ căn cứ vào những số liệu này mà bỏ qua các đánh giá lâm sàng về trạng thái bệnh nhân, tiền sử dùng thuốc, thời gian chính xác lúc lấy mẫu máu, các thuốc dùng kèm và các chỉ số xét nghiệm khác Việc thu thập thông tin thường khó nhưng nếu người dược

sĩ lâm sàng chuẩn bị tốt trong giao tiếp với bệnh nhân, bác sĩ điều trị, điều dưỡng thì sẽ giảm nhiều sai sót Chất lượng đánh giá dược động học phụ thuộc trước tiên vào những thông tin thu thập từ bệnh nhân và sau đó vào sự hiểu biết áp dụng những công thức tính toán đã nêu

LƯỢNG GIÁ Trả lời ngắn các câu hỏi từ 1 đến 5

1 Vận tốc hấp thu của thuốc được đo lường bởi 3 yếu tố (A), (B), (C) nào?

2 Thông thường các thuốc có tính (A) có ái lực gắn mạnh với protein huyết tương hơn các thuốc có tính (B)

3 Công thức tính thể tích phân bố biểu kiến Vd

4 Công thức tính liều duy trì D

5 Trong thực hành lâm sàng Css đạt được khi nào?

Phân biệt đúng – sai các câu hỏi từ 6 đến 10 (chọn A đúng, B sai)

6 Các dạng khác nhau của cùng một thuốc cho F% bằng nhau nghĩa là hiệu lực của thuốc như nhau

7 Sinh khả dụng của thuốc dùng theo đường uống cao hơn đường trực tràng

8 Trị số nhỏ nhất của Vd là thể tích huyết tương

9 Độ thanh lọc của một chất là thể tích bằng ml thuốc được thận hay gan loại

bỏ hoàn toàn trong thời gian một phút

10 t1/2 tỉ lệ thuận với Clt

Chọn câu trả lời đúng nhất cho các câu hỏi từ 11 đến 13

11 Tại thời điểm t, sau khi đưa thuốc vào cơ thể, lượng thuốc trong cơ thể là 100

mg, nồng độ thuốc trong huyết tương là 0,05 mg/ml Tính thể tích phân bố biểu kiến:

BÀI 3

TƯƠNG TÁC THUỐC

MỤC TIÊU HỌC TẬP

Sau khi học xong, học sinh phải hiểu và trình bày được:

1 Khái niệm về tương tác và cách phân loại tương tác

2 Các tương tác thường gặp và các ví dụ minh chứng

3 Nêu được lợi ích của nước khi uống thuốc

4 Nêu được 4 yếu tố quyết định thời điểm dùng thuốc

Trong thực tế điều trị, sự phối hợp thuốc là điều không thể tránh khỏi và điều này sẽ dẫn đến sự tương tác thuốc bởi sự can thiệp của nhiều yếu tố

Tương tác thuốc là một phản ứng giữa một thuốc với tác nhân thứ hai ( Thuốc, thực phẩm, hóa chất khác, )

Trong lâm sàng thầy thuốc muốn phối hợp thuốc để tăng tác dụng điều trị, giảm các tác dụng không mong muốn Trong thực tế điều trị, sự phối hợp thuốc là việc không thể tránh khỏi nhưng nhiều khi không đạt như mong muốn Vì vậy, khi kê đơn thuốc có từ 2 thuốc trở lên, thầy thuốc cần phải hiểu rõ sự tương tác giữa chúng, nhằm

+ Dự đoán và ngăn ngừa tác dụng phụ có thể xảy ra khi phối hợp thuốc

+ Ứng dụng hiểu biết về đối kháng để giải độc thuốc và tránh phối hợp làm giảm tác dụng do đối kháng

+ Ứng dụng hiểu biết về hiệp lực để phối hợp nhằm làm tăng hiệu quả trị liệu nhưng không tăng độc tính

Do tác động gián tiếp không qua thụ thể xảy ra trong quá trình hấp thu, phân

bố, chuyển hóa và đào thải của thuốc

SƠ ĐỒ TÓM TẮT QUÁ TRÌNH TƯƠNG TÁC THUỐC

Ý nghĩa lâm sàng: hiểu được sự tương tác thuốc để có thể dự đoán và ngăn ngừa những tác dụng phụ có thể xảy ra khi phối hợp thuốc

II CÁC TƯƠNG TÁC THƯỜNG GẶP

Hấp thu – Phân bố – Chuyển hoá –Thải trừ

Mọi sự chuyển đổi một trong 4 quá trình trên do tác động của một thuốc hay một chất sẽ dẫn đến sự thay đổi dược động học của 1 thuốc khác và hậu quả lâm sàng

có thể xảy ra như sau:

 Tăng hoặc giảm tác dụng điều trị

 Có phản ứng phụ không mong muốn

 Xuất hiện độc tính

2.1.1 Tương tác thuốc làm thay đổi sự hấp thu của thuốc

a) Thay đổi yếu tố lý hóa

- Chất acid (acid citric, acid tartric ) làm ảnh hưởng đến hấp thu của các thuốc baz yếu, đặc biệt đối với những thuốc có pKa nằm trong khoảng từ 5 -11

Ví dụ: tetracyclin – cimetidin (cimetidin làm giảm sự hấp thu của tetracyclin do tác động ức chế sự bài tiết dịch vị)

Trên lâm sàng, loại tương tác này ít xảy ra và có thể khắc phục bằng cách sử dụng thuốc cách xa 2 giờ

* Tạo phức hay tạo chelat:

Một vài chất có khả năng tạo phức với một thuốckhác và làm giảm hấp thu của thuốc này

- Tetracyclin là một điển hình của loại tương tác này, bằng cách tạo muối chelat với Fe2+ (FeSO4) Hậu quả là làm cho cả tetracyclin và FeSO4 bị giảm tác dụng

- Cholestyramin có vai trò cố định cholesterol trong thức ăn nhằm hạn chế sự hấp thu và làm giảm lượng cholesterol trong máu Cơ chế này có thể xảy ra đối với những thuốc có tính acid hoặc có nhóm – OH tự do

- Kaolin làm giảm sự hấp thu của digoxin do tạo phức

Hình AUC khi dùng đường uống dạng mẫu và dạng thử nghiệm

b) Thay đổi yếu tố dược lý

* Thay đổi tốc độ làm rỗng dạ dày:

Mọi sự thay đổi tốc độ làm rỗng dạ dày sẽ làm thay đổi thời gian lưu của thuốc

ở dạ dày và do đó sẽ làm ảnh hưởng đến quá trình hấp thu Nói một cách tổng quát tốc

độ làm trống dạ dày tăng sẽ làm tăng quá trình hấp thu

Thật vậy, niêm mạc dạ dày không phải là nơi hấp thu chủ yếu, ngược với màng nhày tá tràng Do đó, một thuốc được giữ lâu ở dạ dày sẽ làm chậm quá trình hấp thu

Ví dụ:

Metoclopramid làm tăng sự hấp thu của các thuốc khác do làm tăng tốc độ làm rỗng dạ dày

Muối Al3+ làm giảm thời gian làm rỗng dạ dày, do đó làm giảm tốc độ và nồng

độ hấp thu của quinin

* Làm biến đổi hệ vi khuẩn đường ruột:

Có khoảng 40% Digoxin dùng bằng đường uống bị chuyển hóa bởi hệ vi khuẩn đường ruột thành dạng không hoạt tính

Erythromycin làm đảo ngược tác động này do sự phá hủy hệ vi khuẩn đường ruột và do đó làm tăng sự hấp thu digoxin

* Thay đổi nhu động ruột:

Sự thay đổi nhu động ruột có thể làm tăng hay giảm tốc độ hấp thu của thuốc Khi nhu động ruột tăng sẽ làm giảm thời gian tiếp xúc của thuốc với bề mặt hấp thu

Ví dụ: Cyclosporin – Metoclopramid

Khi dùng đồng thời 2 loại thuốc trên sẽ làm tăng sự hấp thu của cyclosporin do metoclopramid làm tăng tốc độ làm rỗng dạ dày Ngược lại, metoclopramid làm tăng nhu động ruột nên làm giảm hấp thu của digoxin đường uống

c) Cản trở cơ học, tạo lớp ngăn sự tiếp xúc của thuốc với niêm mạc ống tiêu hóa

Tương tác loại này thường do các thuốc bao che niêm mạc tiêu hóa như kaolin, smecta, sucrafat…tạo ra hoặc do uống đồng thời với bữa ăn

2.1.2 Tương tác thuốc làm thay đổi sự phân bố của thuốc

Sự khác nhau trong sự tương tác do sự thay đổi phân bố của thuốc chủ yếu ở sự gắn vào protein huyết tương hay mô tế bào

* Trong sự phân bố thuốc:

Chỉ có thuốc ở dạng tự do mới có tác dụng dược lý

Dạng tự do mới có thể phân bố ở các mô

* Cơ chế:

Sự ức chế tương tranh khi 2 thuốc có cùng nơi gắn vào protein: thuốc nào có ái lực lớn hơn sẽ giành chỗ của thuốc kia hoặc đẩy thuốc kia ra khỏi nơi gắn vào protein

và do đó làm tăng nồng độ trong máu của thuốc có ái lực yếu

Sự ức chế không tương tranh khi thuốc sử dụng làm thay đổi cấu trúc của albumin (aspirin, thuốc acid yếu…)

Thuốc A bị đẩy ra khỏi dạng liên kết với protein khi thêm thuốc B vào, hậu quả

là có sự gia tăng nồng độ thuốc A dạng tự do ở trong máu

Ví dụ:

* Sự tương tác xảy ra ở huyết tương:

Acid valproic – Diazepam: acid valproic đẩy diazepam ra khỏi nơi gắn protein

do đó làm tăng nồng độ diazepam ở dạng tự do, đưa đến sự gia tăng tác động của diazepam cần hiệu chỉnh liều

Warfarin – Phenylbutazone: việc sử dụng phenylbutazone cho những bệnh nhân đang điều trị bằng warfarin sẽ đưa đến sự gia tăng tác động chống đông và gây xuất huyết, do phenylbutazone đẩy warfarin ra khỏi nơi gắn protein và đồng thời cũng ức chế sự chuyển hóa của warfarin S (-) dạng enantio

* Sự tương tác xảy ra ở mô:

Quinidin – Digoxin: quinidin tương tranh với digoxin trong sự gắn vào protein làm cho nồng độ digoxin trong máu tăng cao Cần giảm liều digoxin khi phối hợp 2 thuốc trên

CHÚ Ý

Sự tương tác này chỉ có ý nghĩa khi :

+ Thuốc có tỉ lệ gắn kết protein cao

+ Thuốc có khoảng trị liệu hẹp

2.1.3 Tương tác thuốc làm thay đổi sự chuyển hóa của thuốc

Phần lớn thuốc được đào thải bởi sự chuyển hóa, quá trình này chủ yếu xảy ra ở gan và một phần rất ít ở ruột và phổi

Allopurinol Diazepam Imipramine

Oxypurinol Demetyldiazepam Demetylimipramine Codein

Prednisone Sulindac

Morphine Prednisolone Sulindac sulfat Vài thí dụ về thuốc, tiền dược (prodrugs)

Tầm quan trọng của dạng chuyển hóa (hoạt tính) trong lâm sàng

Hoạt tính enzym ở gan là một thông số chủ yếu để quyết định số phận của thuốc trong cơ thể Hoạt tính này thay đổi dưới tác động của thuốc và được chia thành 2 loại:

Thuốc làm tăng hoạt tính enzyme, nghĩa là làm tăng quá trình sinh chuyển hóa

(biotransformation) của thuốc, gọi là thuốc cảm ứng enzyme (Enzyme induction)

Thuốc làm giảm hoạt tính của enzyme gọi là thuốc ức chế enzyme (Enzyme

l Rifampicin

…………

Dịch ép bưởi

ỨC CHẾ ENZYME

2.1.4 Tương tác thuốc làm thay đổi sự đào thải của thuốc

Sự biến đổi quá trình đào thải thuốc ở thận xảy ra ở các giai đoạn:

* Lọc tiểu cầu

Quá trình tương tác ở đây ít xảy ra Cơ chế của sự tương tác là do sự đẩy thuốc

ra khỏi nơi gắn vào protein làm cho nồng độ thuốc tăng cao và do đó sự lọc qua tiểu cầu tăng

* Tái hấp thu (thụ động) qua tiểu quản thận : ( Thay đổi pH nước tiểu) Khi

một thuốc làm thay đổi pH của nước tiểu, sẽ làm thay đổi độ ion hóa của thuốc dùng kèm, làm thay đổi độ bài xuất của thuốc

Ví dụ:

Thuốc lợi tiểu thiazidic , acetazolamid và thuốc kháng acid làm tăng pH nước tiểu và làm giảm nồng độ không ion hóa của một số thuốc do đó làm tăng sự thải trừ

và làm giảm tác động trị liệu của thuốc có hệ số thanh thải ở thận cao

- Bị ngộ độc các thuốc có tính acid yếu ( barbiturat ) : truyền NaHCO3 để base hóa nước tiểu sẽ làm tăng thải trừ barbiturat

- Khi bị ngộ độc thuốc có tính Base yếu ( Benzodiazepin, quinine, ): Dùng Vitamin C , Amoni cloric liều cao để acid hóa nước tiểu sẽ làm tăng thải trừ thuốc

* Bài tiết (chủ động) qua biểu mô ống thận

Do 2 chất có cùng cơ chế bài tiết chung tại ống thận nên tranh chấp nhau, chất này làm giảm bài tiết chất khác

Xảy ra khi tác động của thuốc đối nghịch với tác động của một thuốc khác

* Đối kháng cạnh tranh: khi có sự tranh giành cùng nơi tiếp thu

Ví dụ: Pilocarpin – Atropin (thu hẹp / giãn đồng tử)

* Đối kháng không cạnh tranh: khi có sự cạnh tranh không cùng nơi tiếp thu

Ví dụ: BaCl2 – Papaverin (co thắt/giãn cơ trơn)

Ví dụ: ß – blocker + thuốc lợi tiểu thiazid

* Hiệp lực bội tăng:

Xảy ra khi một thuốc làm tăng tác động của một thuốc khác, nghĩa là: 2 + 2 = 5

Ví dụ: Trimethoprim + Sulfamethoxazol = Bactrim

Có thể cả 2 loại thuốc đều làm tăng tác động, nhưng trong một số trường hợp chỉ có một trong 2 loại thuốc có tác động mà thôi, nghĩa là: 0 + 2 = 5

Ví dụ: Benserazid + Levodopa (Modopar R )

2.2.3 Tương tác do phối hợp thuốc có cùng kiểu độc tính là tương tác bất lợi ( Do vô tình sử dụng )

Dẫn đến tăng nguy cơ loét dạ dày và xuất huyết tiêu hóa

2.3 TƯƠNG TÁC THUỐC – THỨC ĂN

2.3.1 Tương tác thuốc – thức ăn

2.3.1.1 Thức ăn làm thay đổi hấp thu thuốc:

* Thức ăn làm thay đổi thời gian làm rỗng dạ dày

- Uống thuốc lúc đói, thuốc chỉ giữ lại ỏ dạ dày khoản 10-30 phút

- Uống thuốc lúc no, thuốc bị giữ trong dạ dày khoảng 1-4 giờ

Điều này ảnh hưởng đến sinh khả dụng của thuốc

CẦN CHÚ Ý :

- Thuốc dễ tạo phức với thành phần thức ăn sẽ bị giảm hấp thu

- Thuốc kém bền trong môi trường acid ( Ampicillin, Erythromycin) nếu bị giữ lâu tronng dạ dày sẽ bị phân hủy nhiều

- Viên bao tan trong ruột, viên phóng thích chậm thì việc giữ lại lâu ở dạ dày sẽ

bị phá vỡ , gây ảnh hưởng đến tác dụng của thuốc Các thuốc loại này nên uống trước bữa ăn từ 30 -60 phút hoặc sau khi ăn từ 1-2 giờ

- Những thuốc gây kích ứng đường tiêu hóa, nên uống lúc no

* Thức ăn kích thích sự tiết dịch mật :

Các thức ăn giàu chất béo ảnh hưởng lớn đến quá trình bài tiết dịch mật điều này có lợi cho việc hấp thu các thuốc tan nhiều trong mỡ như Griseofulvin, vitamin A,

D, E, K,…

* Thức ăn hoạt hóa hệ thống Enzyme :

Giúp vận chuyển cácchất qua thành ruột ( giúp hấp thu tốt các thuốc có bản chất

là các hợp chất dinh dưỡng như vitamin, glucóe, acid amin, các muối khoáng,…)

* Thức ăn làm thay đổi sự đào thải thuốc :

Nước ngọt đóng hộp, nuóc uống có gá, dịch quả,…ảnh hưởng sự đào thải thuốc

* Ngoài ảnh hưởng đến sự hấp thu thuốc của thức ăn thì sự hấp thu còn lệ

thuộc bởi dạng bào chế ;

Các dạng thuốc rắn, thuốc có độ tan thấp bị ảnh hưởng bởi thức ăn nhiều hơn các dạng thuốc lỏng, thuốc ở dạng dung dịch

Một số thuốc không bị ảnh hưởng bởi thức ăn có thể uống bất cứ lúc nào nhưng nên uống lúc no để tránh kích ứng dạ dày

2.3.1.2 Thức ăn làm thay đổi tác dụng và độc tính của thuốc:

- Thức ăn tạo màng bảo vệ niêm mạcđường tiêu hóa tránh tác động kích ứng

của một số thuốc (Aspirin, Quinin, Erythromycin base)

- Thức ăn cản trở hấp thu thuốc với bề mặt ống tiêu hóa nên làm giảm tác dụng của một số thuốc có tác dụng toàn thân nhưng lại làm giảm tác dụng và độc tính của thuốc có tác dụng tại chổ

- Do tương tác của các hợp phần trong thức ăn với thuốc: Ăn mặn làm tăng độc tính Mineralocorticoid

- Một số thức ăn chứa nhiều tyramin (phomat, rượu vang đỏ, chuối, bia, gan , gà,…) nếu ăn nhiều loại thức ăn này khi đang điều trị bằng IMAO (nialamid, iproniazid, ) có thể gây tác dụng phụ như nhịp tim nhanh, tăng huyết áp …

- Thức ăn chứa nhiều vitamin K (bắp cải, rau có màu xanh, cà chua, đạu quả,…) sẽ cản trở tác dụng của các loại thuốc chống đông máu dạng uống (Warfarin, dicoumarol,…)

- Thức ăn chứa nhiều histamine (phomat, cá ngừ chứa 180-500mg histamine/100g cá) khi dùng chung với Isoniazidgây đỏ bừng mặt, nhức đầu, khó thở, buồn nôn , tim đập nhanh

- Thức ăn chứa ion kim loại hóa trị 2 (Ca, Fe, ) làm mất tác dụng của tetracycline, Ciprofloxacin, Norfloxacin

Trong đa số trường hợp, tương tác thuốc xảy ra ở giai đoạn hấp thu, dẫn đến sự thay đổi độ hấp thu của thuốc, sau đây là vài thí dụ về sự ảnh hưởng của thức ăn trên

sự hấp thu của thuốc

ẢNH HƯỞNG CỦA THỨC ĂN TRÊN SỰ HẤP THU CỦA THUỐC

2.4 TƯƠNG TÁC THUỐC – ĐỒ UỐNG

- Nước làm tăng tan rã và hòa tan hoạt chất, giúp hấp thu thuốc dễ dàng

- Lượng nước nhiều sẽ giúp thuốc bài xuất nhanh qua thận làm giảm được tác dụng phụ của nhiều loại thuốc như Sulffamid Lượng nước cần thiết để uống thuốc phải từ 50 – 100 ml

- Tuy nhiên có một số trường hợp đặc biệt chỉ cần uống thuốc với một lượng ít nước ( 30 – 50 ml ) mới đạt hiệu quả trị liệu cao như ;

+ Thuốc tẩy giun sán

+ Nhóm thuốc Antacid

+ Viên bao tan ở ruột hoặcviên phóng thích chậm

2.4.2 Sữa

- Nhiều thuốc tạo phức ( Tetracyclin, Lincomycin, Ciprofloxacin,

norfloxacin…)Với calci của sữa sẽ không được hấp thu

- Thuốc gắn vào protein của sữa, làm cản trở hấp thu thuốc

- Lipid trong sữa có thể hòa tan một số thuốc vào trong đó và giữ thuốc lại

- Sữa có pH khá cao nên làm giảm sự kích ứng dạ dày của các thuốc có tính acid yếu

2.4.3 Cà phê, trà:

- Cafein có trong cà phê, trà làm tăng tác dụng của thuốc hạ sốt - giảm đau

(Aspirin, Paracetamol) Nhưng làm tăng tác dụng phụ (Nhức đầu, tăng nhịp tim, tăng huyết áp) ở bệnh nhân đang dùng thuốc loại IMAO

- Tanin có trong trà gây tủa các thuốc có Fe hoặc loại alkaloid

- Cafein làm giảm nồng độ lithium carbonat, barbiturate trong máu, nhưng làm tăng nồng độ theophyllin trong máu

- Các thuốc disulfiram, Fluconazol, Phenylpropranolamin làm tăng nồng độ cafein trong máu gây kích thích, mất ngủ, lo lắng Đặc biệt tương tác giữa cafein trong máu gây kích thích, mất ngủ lo lắng Đặc biệt tương tác giữa cafein và

Phenylpropranolamin gây cơn tăng huyết áp ở người nhạy cảm làm tăng tai biến chảy máu não

Làm giảm

hấp thu

Làm chậm hấp thu

Làm tăng hấp thu Không làm thay

đổi Amoxicillin

Carbamazepin Chlorothiazid Griseofulvin Nitrofurantoin Propranolol…

Chlorpropramid Ethambutol Hydralazin Antipyrin Spiramycin…

2.4.4 RƯỢU ( ALCOL )

Rượu có nhiều tương tác bất lợi với rất nhiều loại thuốc Ở những người nghiện rượu có sự ức chế liên hợp glucuronic của một số thuốc Do đó, trong thời gian dùng thuốc phải ngừng uống rượu

- Alcol làm nặng thêm tình trạng hạ đường huyết của insulin, thuốc hạ đường huyết dạng uống

- Gây loét dạ dày – tá tràng khi dùng chung NSAIDs

- Rượu làm tăng tác dụng của những thuốc tác động trên hệ thần kinh trung ương như thuốc kháng histamin, barbituric, thuốc trị bệnh tâm thần

- Một số trường hợp rượu làm tăng tác dụng phụ của thuốc benzodiazepin…

- Alcol gây phản ứng giống “disulfiram” với các triệu chứng đỏ mặt, hạ đường huyết, nôn, tim đập nhanh, chóng mặt, khó thở, mờ mắt…khi dùng chung với các thuốc: Metronidazole, Ketoconazol, Griseofulvin, Tolazoin, Chlorpropamid, Furazolidin, Cephamandol, Cefoperazol, Cefotetan, Lânmòe, Cefmenoxim,

- Alcol dùng chung với thuốc giãn mạch, hạ huyết áp gây chóng mặt, ngất xỉu

- Isoniazid làm ảnh hưởng khả năng lái xe của người uống rượu Sự viêm gan

do Isoniazid có thể tăng do acol

Thuốc lá – Theophyllin: hút thuốc làm tăng sự chuyển hóa theophyllin ở gan và

do đó làm giảm nồng độ theophyllin trong máu

2.6 THỜI ĐIỂM DÙNG THUỐC

2.6.1 THUỐC NÊN UỐNG CÁCH XA BỮA ĂN ( 1 giờ trước khi ăn hoặc

1-2 giờ sau khi ăn )

- Các thuốc bị giảm hấp thu do thức ăn ( Lincomycin, Ampicillin,… )

- Thuốc có tác dụng băng vết loét dạ dày , uống 1 giờ trước khi ăn ( Sucralfat)

- Antacid phải uống 1 giờ sau khi ăn

- Các thuốc không nên để lâu trong dạ dày ( viên tan trong ruột, phóng thích chậm ,…)

2.6.2 THUỐC NÊN UỐNG LÚC NO : ( trong hoặc ngay sau bữa ăn )

- Thuốc gây kích thích dạ dày tăng bài tiết dịch vị, Các enzyme tiêu hóa,

Thuốc trị tiểu đường loại ức chế Gluconidase) nên uống trước bữa ăn 10-15 phút

- Thuốc gây kích ứng niêm mạc dạ dày ( NSAIDs , Quinin , muối kali,…)

- Các thuốc được thức ăn làm tăng hấp thu hoặc các thuốc cần có thời gian hấpthu do thức ăn làm chậm tống thuốc xuống ruột ( Vitamin tan trong dầu, viên nang Amoxicillin,…)

- Những thuốc hấp thu quá nhanh lúc đói, dễ gây tác dụng phụ ( Levodopa, thuốc kháng Histamin H1…)

2.6.3 THUỐC NÊN UỐNG VÀO BUỔI SÁNG, BAN NGÀY:

- Các thuốc kích thích thần kinh TKTƯ

- Thuốc lợi tiểu

- Thuốc chống tăngb huyết áp

1 Kể tên 3 giai đoạn ở thận xảy ra tương tác thuốc

2 Kể tên 3 thuốc cảm ứng enzym

3 Kể tên 3 thuốc ức chế enzym

4 Giải thích sự tương tác giữa tetracyline và FeSO4 và hậu quả của sự tương tác

5 Liệt kê 2 cơ chế tương tác làm thay đổi sự phân bố của thuốc

Chọn câu trả lời đúng nhất các câu hỏi từ 6 đến 15

6 Acid valproic làm tăng nồng độ diazepam trong máu, sự tương tác của cặp thuốc này xảy ra ở giai đoạn nào:

C Tăng nhu động ruột

D Giảm nhu động ruột

Trả lời đúng, sai các câu hỏi từ 16 đến 20 (Chọn A đúng, B sai)

15 Thuốc lá làm tăng tác dụng của theophylinS

16 Probenecid làm tăng đào thải penicillin S

17 Sự phối hợp ß -blocker và thuốc lợi tiểu thiazid cho tác dụng hiệp lựcĐ

18 Thức ăn làm tăng hấp thu amoxicillinS

19 “ Disulfiram ” là phản ứng xảy ra khi dùng chung thuốc với rượu.Đ

BÀI 4

CẢNH GIÁC THUỐC

MỤC TIÊU

Sau khi học xong bài này, học sinh có khả năng

1 Trình bày được định nghĩa và 3 cách phân loại ADR

2 Trình bày được hai nhóm yếu tố liên quan đến sự phát sinh ADR

3 Trình bày được 4 biện pháp hạn chế ADR

4 Trình bày được 3 lĩnh vực ưu tiên của cảnh giác thuốc

NỘI DUNG

1 PHẢN ỨNG BẤT LỢI CỦA THUỐC

(ADVERSE DRUG REACTION – ADR):

Hầu hết các thuốc, cho dù được kê đơn bởi các thầy thuốc lâm sàng giỏi cũng

có thể gây ra những phản ứng bất lợi (ADR) trên bệnh nhân, thậm chí là những ADR nghiêm trọng Thầy thuốc và bệnh nhân có thể chấp nhận nguy cơ của một ADR nghiêm trọng nếu như bản thân căn bệnh đang được điều trị rất nặng, nhưng không thể chấp nhận thuốc có nguy cơ ADR cao để điều trị những bệnh thông thường Do vậy, khả năng gây ADR của một thuốc (kể cả tần suất, mức độ nghiêm trọng và loại ADR chúng gây ra) quyết định việc lựa chọn thuốc đó Nhiều ADR có thể tránh được, nếu như thầy thuốc kê đơn có hiểu biết rõ về đặc tính dược lý, cơ chế của ADR và các yếu

tố ảnh hưởng, đặc biệt là những yếu tố tạo nên tính nhạy cảm đặc trưng của người bệnh Thầy thuốc lâm sàng có tránh nhiệm nhận ra ADR, hướng dẫn, cảnh báo bệnh nhân về khả năng xảy ra ADR và báo cáo các ADR cho cơ quan có trách nhiệm

Định nghĩa và phân loại ADR

Định nghĩa: Theo tổ chức Y tế Thế giới (WHO): Phản ứng bất lợi của thuốc là

một phản ứng độc hại, không được định trước và xuất hiện ở liều thường dùng cho người để phòng bệnh, chẩn đoán hoặc chữa bệnh hoặc làm thay đổi một chức năng

sinh lý

Định nghĩa này không bao gồm những phản ứng do dùng sai thuốc, dùng sai liều, dùng liều cao có chủ định hoặc vô tình Trong định nghĩa này, yếu tố đáp ứng cá thể là rất quan trọng

Có nhiều trường hợp tai biến phát sinh trong quá trình điều trị mà nguyên nhân chưa được xác định Nguyên nhân trong những trường hợp này không chỉ do thuốc gây ra mà có thể do các yếu tố khác như sự tiến triển nặng thêm của bệnh hoặc do một bệnh khác phát sinh Những trường hợp như vậy gọi là biến cố bất lợi của thuốc (adverse drug experience/adverse drug event)

Phân loại ADR

a Phân loại theo tần suất gặp

 Thường gặp ADR > 1/100

 Ít gặp 1/1000 < ADR < 1/100

 Hiếm gặp ADR < 1/1000

b Phân loại theo mức độ nặng của bệnh do ADR gây ra

 Nhẹ: Không cần điều trị, không cần giải độc và thời gian nằm viện không kéo dài

 Trung bình: Cần có thay đổi trong điều trị, cần điều trị đặc hiệu hoặc kéo dài thời gian nằm viện ít nhất 1 ngày

 Nặng: Có thể đe dọa tính mạng, gây bệnh tật lâu dài hoặc cần chăm sóc tích

cực

 Tử vong: Trực tiếp hoặc gián tiếp liên quan đến tử vong của bệnh nhân

CHÚ Ý: Các cách phân loại này giúp người thầy thuốc cân nhắc trước khi kê

đơn một thuốc có tỷ lệ ADR cao hoặc có thể gây các tổn thương trầm trọng để có biện

pháp theo dõi , xử trí thích hợp

c Phân loại theo type

 Type A

Các ADR type A có các đặc điểm sau:

 Tiên lượng được

 Thường phụ thuộc liều dùng (do đó các ADR type A thường gặp đối với các

thuốc có phạm vi điều trị hẹp)

 Là tác dụng dược lý quá mức hoặc là một biểu hiện của tác dụng dược lý ở

một vị trí khác

Sau đây là một số ví dụ cho các ADR type A:

 Là tác dụng điều trị nhưng cường độ vượt quá mức cần thiết như: Chảy máu

khi dùng thuốc chống đông máu, hạ đường huyết khi dùng thuốc điều trị đái tháo

đường,…

 Là tác dụng điều trị nhưng ở vị trí hoặc ở cơ quan khác hoặc do tính chất

không chọn lọc trên các thụ thể, ví dụ: Tác dụng trên hệ tiêu hóa của các chất ức chế

cyclooxygenase (COX) không chọn lọc (các thuốc NSAID)

 Là tác dụng dược lý khác của thuốc nhưng không phải là tác dụng điều trị,

Ví dụ: Các thuốc chống trầm cảm 3 vòng thể hiện cả tác dụng kháng thụ thể muscarinic, không có vai trò trong điều trị chống trầm cảm nhưng thường gây khô

miệng, giảm thị lực… hoặc tác dụng kháng androgen của cimetidin

 Type B

Các ADR type B có các đặc điểm sau:

 Thường không tiên lượng được

 Không liên quan đến các đặc tính dược lý đã biết của thuốc

 Thường có liên quan đến các yếu tố di truyền hoặc miễn dịch, u bướu hoặc

các yếu tố gây quái thai

Dị ứng thuốc là một ví dụ điển hình cho ADR type B vì không tiên lượng được

và không phụ thuộc liều dùng Dị ứng thuốc được giải thích hoàn toàn thông qua cơ

chế miễn dịch dị ứng, không liên quan đến các tác dụng dược lý của thuốc Biểu hiện

lâm sàng của dị ứng thuốc rất đa dạng, các cơ quan bị tổn thương có thể là da, gan,

thận, đường tiêu hóa hoặc toàn thân; mức độ nghiêm trọng từ nhẹ (phát ban ở da,

ngứa…) đến rất nặng, thậm chí gây tử vong cho bệnh nhân như sốc phản vệ, hội chứng

Lyell, Stevens – Johnson… Tuy không tiên lượng được nhưng có thể hạn chế sự xuất

hiện của dị ứng thuốc nếu các nhân viên y tế có biện pháp theo dõi chặt chẽ và phát

hiện sớm

1.2 Những yếu tố liên quan đến sự phát sinh ADR

1.2.1 Yếu tố thuộc về bệnh nhân

a Tuổi

Trẻ sơ sinh và người cao tuổi là những đối tượng có nguy cơ cao:

 Người cao tuổi:

Một số nghiên cứu cho thấy người cao tuổi gặp nhiều ADR hơn những bệnh nhân khác do:

 Lạm dụng thuốc

 Thay đổi về dược động học, dược lực học do giảm chức năng các cơ quan

 Người cao tuổi thường mắc nhiều bệnh, sử dụng nhiều thuốc nên dễ gặp tương tác thuốc

 Trẻ sơ sinh

Nguy cơ gặp ADR ở trẻ sơ sinh tăng lên, đặc biệt là ở trẻ đẻ non bởi vì một số enzym liên quan đến chuyển hóa và thải trừ thuốc chưa đầy đủ Các thuốc hay gây độc là: Morphin, các barbiturat, các sulfonamid, các dẫn xuất của vitamin K và cloramphenicol

b Giới tính

Nói chung không có sự khác biệt lớn về nguy cơ gặp ADR giữa hai giới

Tuy nhiên, một số ADR hay gặp ở phụ nữ hơn so với nam giới

Ví dụ:

 Phụ nữ có thể nhạy cảm hơn với độc tính của digoxin, heparin, và captopril

 Thiếu máu bất sản do cloramphenicol gặp ở phụ nữ nhiều gấp 2 lần so với ở nam giới

c Đa dạng về gen và chủng tộc

Nhiều phản ứng trước đó được mô tả là các phản ứng đặc ứng ngày nay đã được làm sáng tỏ là có các nguyên nhân về gen Ví dụ ở những người thiếu hụt men G6PD do di truyền khi dùng những thuốc có tính oxy hóa thì có thể bị thiếu máu tan máu

 Các bệnh nhân mắc các bệnh về gan và thận có nguy cơ cao bị các ADR của những thuốc thải trừ ở dạng còn nguyên hoạt tính qua các cơ quan này

e Tiền sử dị ứng hoặc phản ứng với thuốc

Những bệnh nhân có tiền sử dị ứng với một thuốc cũng có thể gặp dị ứng với một thuốc khác có cấu trúc tương tự Ví dụ như các trường hợp dị ứng với kháng sinh penicillin cũng có thể có dị ứng chéo với kháng sinh nhóm cephalosporin

1.2.2 Yếu tố thuộc về thuốc

a Đặc tính của thuốc

 Ảnh hưởng của kỹ thuật bào chế: Kích thước tiểu phân, lượng thuốc trong chế phẩm, tính chất và khối lượng tá dược… có thể dẫn tới thay đổi tốc độ giải phóng hoạt chất, gây ADR typ A Sử dụng một số tá dược cho các nhóm bệnh nhân nhạy cảm như các bệnh nhân hen, các trẻ sơ sinh nhẹ cân và sự thay đổi hỗn hợp tá dược làm thay đổi sinh khả dụng của thuốc như digoxin và phenytoin cũng gây ra một số ADR

 Ảnh hưởng của chất lượng sản phẩm: Trong phần lớn các trường hợp, khi dùng một thuốc đã bị phân hủy thì dẫn đến thất bại điều trị, nhưng một số sản phẩm phân hủy của thuốc có thể gây độc hoặc thậm chí gây tử vong (ví dụ như sử dụng diethylen glycol làm dung môi cho cồn thuốc sulphanilamid đã gây ra 105 ca tử vong

tại Mỹ năm 1937, sản phẩm phân hủy của tetracycline gây hội chứng Fanconi,…) Các

tá dược hay gây phản ứng quá mẫn là: Polypropylen glycol, carboxymethyl cellulose

và tartrazin

b Đường dùng thuốc:

Vitamin B1, B12, Vitamin C tiêm tĩnh mạch có thể gây choáng phản vệ

Theophylin dạng thuốc đặt dễ gây co giật ở trẻ em hơn ở dạng uống

c Thuốc không tinh khiết:

Do nguyên liệu Do bào chế sản xuất.Do bảo quản

e Liệu trình điều trị kéo dài

Nhiều ADR ít xuất hiện khi dùng thuốc trong thời gian ngắn, nhưng tỉ lệ tăng lên khi dùng vài ngày Ví dụ: Xuất huyết tiêu hóa do dùng các thuốc chống viêm không steroid hoặc corticoid kéo dài…

1.3 Nhận biết và xử trí các triệu chứng quan trọng của ADR

1.3.2 Một số trường hợp dị ứng:

Mề đay:

Thường là biểu hiện lâm sàng nhẹ và ban đầu của phần lớn những trường hợp dị ứng thuốc Sau khi dùng thuốc 5-10 phút và có thể vài ngày, người bệnh thấy nóng bừng mặt, ngứa, nổi ban cùng những nốt sần màu hồng, xunh quanh có viền đỏ hình tròn hoặc bầu dục, kích thước to nhỏ khác nhau có thể bằng hạt đậu hoặc to hơn, có thể nặng có thể kèm theo khó thở, đau đầu, chóng mặt, buồn nôn, đau bụng, đau khớp, mệt mỏi, sốt cao…

Mề đay là 1 cảnh báo quan trọng vì có mối liên hệ chặt chẽ với phản ứng phản

Kích thước to, có khi bằng bàn tay, nếu ở gần mắt gây híp mắt, môi sưng to, biến dạng Ở họng và thanh quản gây nghẹt thở, ở ruột và dạ dày gây đau bụng

Các thuốc gây ra thường là: kháng sinh, vaccin, huyết thanh…

Là tai biến dị ứng nghiêm trọng nhất dễ gây từ vong Bệnh cảnh lâm sàng khá

đa dạng, có thể xảy ra khi dùng từ vài giây đến 2-3 phút Bắt đầu bằng cảm giác bồn chồn hoảng sợ, sau đó xuất hiện nhanh các triệu chứng ở 1 hay nhiều cơ quan đích như tim mạch, hô hấp, tiêu hoá, da… với những biểu hiện mạch nhanh, huyết áp tụt, có khi

không đo được, khó thở, đại tiểu tiện không tự chủ được Trường hợp cấp tim, người bệnh hôn mê, nghẹt thở, rối loạn nhịp tim và tử vong sau ít phút

Mất bạch cầu hạt:

Biểu hiện sốt cao đột ngột, thể lực giảm sút nhanh, loét hoặc hoại tử niêm mạc miệng, mũi, họng, cơ quan sinh dục Có trường hợp viêm phổi, viêm tắc tĩnh mạch, nhiễm khuẩn huyết, dễ dẫn đến tử vong

Đỏ da toàn thân:

Xuất hiện sau khi dùng thuốc 6-7 ngày, có khi 2-3 tuần

Biểu hiện: Ngứa khắp người, sốt cao, có thể rối loạn tiêu hoá, nổi ban, tiến triển thành đỏ da toàn thân, trên da có vẩy trắng, kích thước không đều, các kẽ tay, kẽ chân

có thể chảy nước vàng, đôi khi có mủ

Các thuốc hay gây phản ứng này là: Các Salicylat, Sulfonamid, Penicilin, Barbiturat

Hội chứng Steven – Jonson:

Còn gọi là hội chứng hồng ban đa dạng có bọng nước Các phản ứng này tương đối thường gặp nhưng không phải hoàn toàn do thuốc gây nên Xuất hiện sau khi dùng thuốc vài giờ hoặc có thể 15 – 20 ngày, người bệnh mệt mỏi, ngứa ngáy khắp người,

có cảm giác nóng ran, sốt cao, nổi ban đỏ, nổi các bọng nước trên da và các hóc tự nhiên như miệng, tai, mắt, mũi, hậu môn, niệu đạo, âm đạo… dẫn đến viêm loét hoặc hoại tử niêm mạc có thể kèm theo tổn thương gan, thận, có thể gây tử vong

Các thuốc hay gây phẩn ứng này là: Các Salicylat, Sulfonamid, Penicilin, Barbiturat…

Các thuốc hay gặp: Các Sulfamid tác dụng chậm, các Kháng sinh Pencilin, Ampicilin, thuốc hạ sốt, giảm đau, chống viêm…

Viêm da dị ứng (Eczema):

Thường xuất hiện các mụn nước, ngứa, nổi ban, phù nề Bệnh tiến triển theo nhiều gia đoạn hoặc diễn biến nhanh sau ít giờ tiếp xúc với thuốc và có thể trở thành mãn tính

1.4 Biện pháp hạn chế ADR

1.4.1 Hạn chế số thuốc dùng

 Chỉ kê đơn các thuốc thật sự cần thiết

 Nếu bệnh nhân sử dụng đồng thời quá nhiều thuốc thì cần cân nhắc để tạm ngừng những loại thuốc chưa thật sự cần thiết Cần đánh giá có tương tác bất lợi không

 Kiểm tra và hỏi bệnh nhân về những thuốc bệnh nhân tự dùng

1.4.2 Nắm vững thông tin về loại thuốc đang dùng cho bệnh nhân

 Hiểu rõ tính chất dược lý, tương tác, cơ chế chuyển hóa và ADR của thuốc Chỉ nên kê đơn những thuốc đã biết đầy đủ thông tin

 Thường xuyên tham khảo, cập nhật các thông tin về thuốc và tương tác thuốc

 Thận trọng khi kê đơn những thuốc dễ xảy ra tương tác, đặc biệt là các tương tác do vô tình như tương tác của thuốc với thức ăn, với rượu…

1.4.3 Nắm vững thông tin về các đối tượng bệnh nhân có nguy cơ cao

Trẻ em, người già, có cơ địa dị ứng, có bệnh lý về gan, thận và các bệnh nhân

có bất thường về gen

1.4.4 Theo dõi sát bệnh nhân, phát hiện sớm các biểu hiện của phản ứng bất lợi do thuốc và có những xử trí kịp thời

1.5 Công tác theo dõi và báo cáo ADR

1.5.1 Sự cần thiết phải giám sát và báo cáo ADR

Các thông tin về tính an toàn trong quá trình nghiên cứu và thử nghiệm lâm sàng của một thuốc không thể ghi nhận tất cả các ADR có thể xảy ra do các nguyên nhân sau:

 Các thử nghiệm trên động vật không đủ để xác định độ an toàn của thuốc trên người

 Những bệnh nhân tham gia thử nghiệm là những đối tượng đã qua lựa chọn

và có số lượng hạn chế, điều kiện thử nghiệm thuốc có khác biệt so với thực tế sử dụng trên lâm sàng và thời gian thử nghiệm thường là ngắn Do vậy những dữ liệu về tính

an toàn trên những đối tượng này chưa phản ánh đầy đủ các ADR của thuốc

 Tại thời điểm lưu hành thuốc, thông tin về các ADR, các tương tác thuốc… thường không đầy đủ do số lượng người đã sử dụng thuốc chưa đủ lớn, khó phát hiện được các ADR có tần xuất thấp

Do vậy, việc giám sát sau khi lưu hành thuốc rất quan trọng, cho phép phát hiện các ADR không phổ biến nhưng đôi khi rất nghiêm trọng và để thực hiện tốt công việc giám sát này, việc báo các ADR cho các cơ quan có trách nhiệm là một trong những nhiệm vụ của các cán bộ y tế

1.5.2 Vai trò của các báo cáo ADR

 Cung cấp thông tin giúp thu hồi các thuốc có độc tính cao: Trước đây, trải qua thời gian dài, người ta mới xác định rõ ràng ADR của các thuốc như aspirin, phenacetin, amidopyrin… và phải mất vài năm mối liên quan giữa dị tật bẩm sinh mất chi và thalidomid mới trở nên rõ ràng

Sau thảm họa thalidomid, nhiều quốc gia đã thiết lập hệ thống theo dõi thuốc để sớm phát hiện và ngăn ngừa ADR và tử vong do thuốc, do vậy đã giúp thu hồi các thuốc gây nguy hiểm trên thị trường hoặc hạn chế việc sử dụng chúng như bromfenac, temafloxacin, terfenadin,…

 Thay đổi thông tin trên nhãn của sản phẩm: Rất nhiếu thuốc đã phải thay đổi hoặc bổ sung thêm thông tin ghi nhãn của sản phẩm sau khi ghi nhận những thông tin mới từ các báo cáo ADR

1.5.3 Vai trò của các nhân viên y tế trong việc báo cáo ADR

Các cán bộ y tế là những người trực tiếp chăm sóc bệnh nhân hàng ngày và có điều kiện tốt nhất để báo cáo các nghi ngờ về một số ADR xảy ra ở bệnh nhân Tất cả những người tham gia vào hệ thống chăm sóc sức khỏe nhân dân như bác sĩ, nha sĩ,

dược sĩ, y sĩ, y tá, điều dưỡng viên… đều cần phải báo cáo các ADR và việc làm này trở thành một phần trong trách nhiệm chuyên môn của họ, ngay cả khi ADR bị nghi ngờ chưa có mối quan hệ rõ ràng với việc điều trị

1.5.4 Những ADR (hoặc nghi ngờ ADR) cần báo cáo

 Đối với các thuốc mới được đưa ra thị trường, phải báo cáo cho mọi phản ứng đáng ngờ, kể cả các phản ứng nhẹ (nhiều nước coi một thuốc là mới khi thời gian đưa ra thị trường chưa quá 5 năm)

 Đối với những thuốc đã được biết rõ hoặc nghiên cứu đầy đủ: Báo cáo tất cả các nghi ngờ về một ADR nghiêm trọng hoặc chưa được ghi nhận trước đó (bất thường)

 Báo cáo khi thấy một ADR nào đó xuất hiện ngày càng nhiều

 Báo cáo tất cả các ADR nghi ngờ liên quan đến tương tác thuốc – thuốc, thuốc – thức ăn, hoặc thuốc –thực phẩm bổ sung (kể cả các sản phẩm làm từ dược liệu

và thuốc bổ)

 Báo cáo các ADR trong những lĩnh vực được quan tâm đặc biệt: Lạm dụng thuốc, dùng thuốc cho phụ nữ có thai và cho con bú, về ADR liên quan đến việc ngừng thuốc

 Báo cáo các phản ứng xảy ra do dùng quá liều hay do sai sót trong điều trị

 Báo cáo khi thuốc không có hiệu quả hoặc do nghi ngờ có sai sót về sản phẩm

Như vậy, cần báo cáo càng sớm càng tốt tất cả các nghi ngờ về ADR được coi

là quan trọng trên lâm sàng

1.5.5 Cách báo cáo ADR

Mẫu báo cáo do trung tâm ADR quốc gia (hoặc trung tâm cảnh giác thuốc) phát hành (xem phụ lục) Mỗi quốc gia có một mẫu báo cáo ADR riêng, nhưng bao giờ cũng có 4 phần như sau:

a Thông tin về bệnh nhân

 Thông tin xác định bệnh nhân (họ và tên, địa chỉ…)

 Tuối bệnh nhân tại thời điểm có ADE (biến cố bất lợi) hoặc ngày sinh

 Giới tính

 Trọng lượng cơ thể

b Thông tin về ADR (hoặc ADE) hoặc các vấn đề về dược phẩm

 Mô tả sự cố hoặc vấn đề về sản phẩm

 Thời gian xảy ra sự cố

 Thời gian làm báo cáo

 Các kết quả xét nghiệm cận lâm sàng có liên quan đến sự cố (nếu có)

 Thông tin khác của bệnh nhân (lịch sử dùng thuốc, tiền sử bệnh…)

có liên quan

 Hậu quả của ADE trên bệnh nhân

c Thông tin về dược phẩm bị nghi ngờ

 Tên thuốc (tên quốc tế và biệt dược)

 Sự cố xuất hiện sau khi tái sử dụng thuốc đó

 Các thuốc khác dùng kèm và thời gian điều trị các thuốc này

d Thông tin về người báo cáo

 Họ và tên, địa chỉ và số điện thoại

 Chuyên môn và nghề nghiệp

Các báo cáo sau khi hoàn thành, cần gởi đến trung tâm ADR quốc gia hoặc nhà sản xuất của dược phẩm bị nghi ngờ

1 CẢNH GIÁC THUỐC (PHARMACOVIGILANCE)

2.1 Khái niệm về cảnh giác thuốc

Định nghĩa

Cảnh giác thuốc là một khoa học và những hoạt động liên quan đến sự phát hiện, đánh giá, xử lý và ngăn ngừa phản ứng bất lợi hoặc bất kỳ sự cố nào liên quan đến thuốc

Gần đây định nghĩa này được mở rộng không chỉ đối với thuốc mà cả đối với các sản phẩm sinh học, dược liệu, thuốc y học cổ truyền, thuốc bổ, sản phẩm máu, dụng cụ y tế và vaccin

Như vậy thực chất cảnh giác thuốc là một môn khoa học nghiên cứu giám sát tính an toàn của thuốc, vì vậy phạm vi của cảnh giác thuốc không chỉ dừng lại ở ADR

mà còn bao gồm các vấn đề:

 Thuốc kém chất lượng

 Ngộ độc thuốc

 Tử vong liên quan đến thuốc

 Lạm dụng hoặc dùng sai thuốc

 Tương tác bất lợi của thuốc

Mục tiêu của hoạt động cảnh giác thuốc

 Phát hiện sớm những phản ứng bất lợi hoặc tương tác thuốc chưa biết

 Phát hiện sự thay đổi tần suất của các phản ứng bất lợi đã biết

 Xác định các yếu tố nguy cơ và cơ chế của các phản ứng bất lợi

 Đánh giá chỉ số lợi ích/ nguy cơ và phổ biến những thông tin cần thiết để cải thiện việc kê đơn và quản lý thuốc

Một số lĩnh vực ưu tiên của cảnh giác thuốc

Để thực hiện các mục tiêu hoạt động của chương trình cảnh giác thuốc, các hoạt động sau được chú trọng tăng cường:

 Cải thiện hệ thống phát hiện “dấu hiệu” bằng cách cho phép tiếp cận thuận tiện hơn các dữ liệu về ADR có sẵn (“Dấu hiệu” là thông tin được báo cáo về một biến cố bất lợi liên quan đến một thuốc Biến cố này, trước đó chưa được biết hoặc

chưa được đề cập đầy đủ Thông thường, phải cần nhiều báo cáo để phát hiện ra một dấu hiệu, phụ thuộc vào mức độ nghiêm trọng của sự cố và chất lượng của thông tin)

 Tăng cường nhận thức về an toàn thuốc và sử dụng thuốc hợp lý đối với các chuyên gia y tế và cộng đồng, kể cả các thuốc y học cổ truyền và dược liệu Cung cấp thông tin thuốc chính xác cho các nhân viên y tế

 Kết hợp các hoạt động cảnh giác thuốc với chính sách thuốc quốc gia và các chương trình y tế khác (ví dụ: Các hướng dẫn điều trị chuẩn, danh mục thuốc thiết yếu…)

 Đưa các nguyên tắc cảnh giác dược vào thực hành lâm sàng và đào tạo y dược khoa

2.3 Vai trò và nhiệm vụ của các tổ chức và cá nhân để thực hiện công tác cảnh giác thuốc

2.3.1 Cơ quan đảm bảo chất lượng và an toàn thuốc của WHO

Đây là một bộ phận của Tổ Chức Y Tế Thế Giới (WHO) phụ trách về thuốc thiết yếu và chính sách y tế Cơ quan này có nhiệm vụ cung cấp các hướng dẫn và hỗ trợ cho các quốc gia về vấn đề an toàn thuốc

2.3.2 Trung tâm theo dõi Uppsala (Thụy điển)

Chức năng chính của trung tâm là quản lý cơ sở dữ liệu quốc tế về các báo cáo ADR nhận được từ các trung tâm ADR quốc gia Gần đây, trung tâm này đã mở rộng vai trò như là một trung tâm đào tạo tuyên truyền về an toàn thuốc thông qua các bản tin thư (News letters), hội nghị hàng năm của các trung tâm ADR quốc gia, các nhóm thảo luận, trang web,…

2.3.3 Trung tâm cảnh giác thuốc (trung tâm ADR) quốc gia

 Thu thập và phân tích các báo cáo về ADR

 Phát hiện các “dấu hiệu” từ các thông tin thu được

 Cảnh báo thầy thuốc kê đơn, các nhà sản xuất dược phẩm và cộng đồng biết

về các phản ứng có hại mới

2.3.4 Cơ quan quản lý

Quan tâm đến chất lượng, hiệu quả và độ an toàn của thuốc (các thuốc mới trong giai đoạn thử nghiệm lâm sàng và cả các thuốc trong giai đoạn sau cấp phép lưu hành) thông qua việc giám sát tích cực và theo dõi các ADR tiềm ẩn và lâu dài của thuốc, qua đó đưa ra các biện pháp quản lý như thu hồi, hạn chế sử dụng hoặc bổ sung thông tin ghi nhãn của sản phẩm… Nhiệm vụ của các cơ quan quản lý là giám sát các thử nghiệm lâm sàng thông qua hoạt động của hội đồng đạo đức, giám sát thực hiện

tiêu chuẩn thử nghiệm lâm sàng tốt (GCP), giám sát các hoạt động quảng cáo thuốc, tăng cường tuyên truyền về an toàn thuốc cho các nhân viên y tế và cho người bệnh…

2.3.5 Bệnh viện, viện nghiên cứu, cơ sở đào tạo

 Thiết lập hệ thống giám sát phản ứng bất lợi và các sai sót trong trị liệu tại các khoa, phòng khám, phòng cấp cứu và điều trị

 Tiến hành các nghiên cứu để xác định những ADR của thuốc sau khi lưu hành

 Giảng dạy, đào tạo và xây dựng chính sách về an toàn thuốc