CƠ CHẾ PHẢN ỨNG HỮU CƠ

CƠ CHẾ PHẢN ỨNG HÓA hữu cơ

CƠ CHẾ PHẢN ỨNG HỮU CƠ

Phản ứng ngưng tụ Claisen

Este cũng như andehit và xeton cũng đều có khả năng chuyển thành dạng enol, nhưng khi nồng độ este trong dung dịch qúa cao thì sẽ dẫn đến việc enolat mới sinh ra tấn công vào nhóm C = O của este theo một cơ chế tương tự như andol hóa để tạo thành một trạng thái chuyển tiếp tứ diện, sau đó dẫn đến sự tách loại anion etoxit để hình thành sản phẩm ngưng tụ Phản ứng như vậy được gọi là ngưng tụ Claisen

Cũng tương tự như andol hóa, việc ngưng tụ hai este khác nhau cũng cho một loạt 4 sản phẩm, để tránh tình trạng đó thì người ta sử dụng một este không có hydro anpha Xét ví dụ về sự ngưng tụ giữa etylaxetat và etyl benzoat sẽ thấy rõ vấn đề:

Các beta - xetoeste sinh ra từ phản ứng Claisen thường không bền và dễ tách loại nhóm cacboxyl để thành xeton tương ứng Phản ứng decacboxyl hóa đi theo các bước

là thuỷ phân để trở về nhóm -COOH Phản ứng decacboxyl hóa xảy ra theo cơ chế tạo thành trạng thái chuyển tiếp vòng, trong đó beta - xetoaxit sẽ chuyển thành dạng enol

Nếu như ta bằt đầu phản ứng với cùng một este thì ta sẽ thu được một xeton đối xứng Như vậy đây là một phương pháp hết sức hữu hiệu để tổng hợp xeton đối xứng Nếu hai este khác nhau thì sẽ xảy ra sự ngưng tụ hỗn tạp và xeton nhận được không còn đối xứng nữa

Một ví dụ về phản ứng ngưng tụ Claisen trong tổng hợp hữu cơ là sự tổng hợp 2,6 -

dimetyl-4-heptanon như được dẫn ra dưới đây:

Phản ứng ngưng tụ Dieckmann là một trường hợp riêng của phản ứng Claisen khi hai nhóm chức este đều ở trên cùng một phân tử Phản ứng này chỉ xảy ra khi hai nhóm este ở vị trí 1, 6 và 1,7 Do sản phẩm sinh ra là vòng 5 và 6 cạnh là bền vững

Vào năm 1912, khi đun nóng allyl vinyl ether, ông Claisen thu được sản phẩm

là một alpha, beta bất bão hòa ketone thông qua phản ứng chuyển vị sigmatropic của ether ban đầu

[3,3]-Cơ chế phản ứng

Phản ứng chuyển vị Claisen (và những phản ứng tương tự) là loại phản ứng tỏa nhiệt (khoảng 84 kJ/mol) và vòng hóa với sự đứt và ráp nối xảy ra đồng thời tuân theo quy luật Woodward-Hoffmann theo kiểu suprafacial reaction

Dung môi có ảnh hưởng quan trọng đến phản ứng Claisen Những dung môi càng phân cực có khuynh hướng xúc tiến phản ứng này Những dung môi có khả năng tạo liên kết hydrogen sẽ cho hằng số vận tốc phản ứng cao nhất Ví

dụ như hệ dung môi ethanol/nước cho hằng số vận tốc phản ứng 10 lần nhanh hơn sulfolane (tetramethylene sulfone, hay 2,3,4,5-

tetrahydrothiophene-1,1-dioxide) Tác chất hữu cơ nhôm (hóa trị III) như AlMe3 cũng xúc tiến cho phản ứng Claisen

Sau đây là những loại phản ứng Claisen và tương tự Claisen khác nhau Chuyển vị Claisen trên hợp chất hương phương (Aromatic Claisen rearrangement)

Phản ứng chuyển vị Claisen,chuyển vị [3,3]-sigmatropic, của allyl phenyl ether tạo thành chất trung gian mà nó nhanh chóng hỗ biến tạo thành phenol mang nhóm thế ở vi trí ortho

Chuyển vị Bellus-Claisen

Phản ứng chuyển vị Bellus-Claisen là loại phản ứng giữa allylic ether, amine,

và thioether với ketenes tạo thành sản phẩm là γ,δ-unsaturated ester, amide,

và thioester tương ứng.[10][11][12]

Chuyển vị Eschenmoser-Claisen

Phản ứng chuyển vị Eschenmoser-Claisen (phá hiện năm 1964 bởi Albert Eschenmoser) là phản ứng điều chế alpha, gamma bất bão hòa amide từ allylic alcohol

Chuyển vị Ireland-Claisen

Chuyển vị Ireland-Claisen là phản ứng giữa allylic acetate với một baz mạnh như Lithium diisopropylamide (LDA) hay BuLi tạo thành gamma, delta bất bão hòa acid carboxylic

Chuyển vị Johnson-Claisen rearrangement

Chuyển vị Johnson-Claisen là phản ứng của một allylic alcohol với trimethyl orthoacetate và tạo thành sản phẩm là ester bất bão hóa ở vị trí gamma, delta

Phản ứng Claisen với dị nguyên tố (Hetero-Claisens)

Phản ứng Aza-Claisen

Trong chuyển vị aza-Claisen, ion iminium có thể đóng vai trò như một nối pi

để cho sự chuyển vị xảy ra

Oxid hóa với chromium

Chromium có thể oxid hóa alcohol allylic thành alpha, beta bất bão hòa

ketone ở vị trí đối diện với nối đôi ban đầu Quá trình này xảy ra thông qua phản ứng chuyển vị Claisen dị nguyên tố có sự đứt và ráp nối xảy ra đồng thời

Phản ứng Chen-Mapp

Phản ứng Chen-Mapp còn gọi là phản ứng chuyển vị [3,3]-Phosphorimidate hay phản ứng Staudinger-Claisen Trong đó, nhóm phosphite được gắn vào nhóm hydroxyl và sau đó chuyển hóa thành imine theo phản ứng biến đổi Staudinger Chuyển vị Claisen xảy ra tiếp theo sau đó là nối đôi P=O được ưu đãi về năng lượng hơn nối đôi P=N

Chuyển vị Overman

Chuyển vị Overman (đặt tên theo ông Larry Overman) là một loại chuyển vị Claisen của allylic trichloroacetimidate thành allylic trichloroacetamide ở nhiệt

độ cao

Chuyển vị Claisen của ion lưỡng cực Claisen

Không giống như chuyển vị Claisen điển hình, Chuyển vị Claisen của ion lưỡng cực Claisen xảy ra ở nhiệt độ phòng hoặc thấp hơn Ion acyl

ammonium ưu tiên hình thành Z-enolates ở điều kiện phản ứng nhẹ

Chuyển vị Claisen trong tự nhiên

Enzyme Chorismate mutase (EC 5.4.99.5) xúc tác chuyển vị Claisen của ion chorismate thành ion prephenate, chất trung gian quan trọng trong sinh tổng hợp phenylalanine và tyrosine thông qua trung gian acid shikimic

Về phản ứng vòng hóa Robinson, thực chất gồm hai giai đoạn nối tiếp nhau, giai đoạn đầu là ngưng tụ loại andol, sau đó là cộng Michael để thu được sản phẩm Ví dụ:

Phản ứng Suzuki:

I Lược sử:

Năm 1979, Phản ứng ghép mạch sử dụng hợp chất cơ bo sử dụng chất xúc tác là muối paladi (II) halogenua diễn ra tốt khi có mặt dung dịch nước của bazơ mạnh Đây là một phản ứng có tầm ứng dụng rộng rãi trong việc tạo thành liên kết C-C bên cạnh các phản ứng tương tự của các hợp chất cơ nguyên tố như cơ magie; kẽm, thiếc hay silic Bây giờ thì hầu hết các hợp chất cơ nguyên tố đều tham gia phản ứng tăng mạch nhưng trong những năm gần đây thì các nghiên cứu đều tập trung nghiên cứu vào các hợp chất

cơ bo để có thể ứng dụng được phản ứng này trong công nghiệp cũng như PTN vì nó là những tác nhân thuận tiện, bền nhiệt và trơ với nước cũng như oxy nên ta có thể cầm trên tay mà không nhất thiết phải có phương pháp bảo

hộ đặc biệt nào

II Phản ứng Suzuki và cơ chế phản ứng

Phản ưng Suzuki là phản ứng ghép mạch sử dụng hợp chất cơ bo có dạng:

Cơ chế của phản ứng Suzuki có thể diễn tả tốt nhất bằng một chu trình khép kín có dạng như sau:

a) Cộng oxy hóa: Phản ứng của hợp phần halogenua với phức paladi-(0) sinh

ra phức paladi-(II)

b) Chuyển vị nhóm thế xung quanh nguyên tử trung tâm: Chuyển nhóm R' từ

bo đến trung tâm của phức là ion paladi, dẫn đến kết qủa là phức paladi-(II) chứa cả hai gốc R và R' đã được liên kết với nhau

c) Tách khử: Sản phẩm ghép tách ra khỏi phức và hoàn trả lại xúc tác

Axit boronic trước tiên chuyển thành hợp phần hoạt động có trạng thái

chuyển tiếp tứ diện với tâm là nguyên tử bo sau khi cho nó phản ứng với một bazơ mạnh Halogenua hay triflat (OTf = triflorometansunfonat) được sử dụng

để đóng vai trò là tác nhân R-X của phản ứng Tốc độ của phản ứng tăng cùng với sự tăng tính oxy hóa của anion X- Phụ thuộc vào tốc độ của nhóm

đi ra X thì tốc độ phản ứng giảm theo thứ tự: I>OTf>Br>>Cl

Một ý nghĩa rất quan trọng của phản ứng này là sự cho phép tổng hợp các

biphenyl mà không hề bị cản trở không gian Ví dụ:

Phản ứng nhiệt và quang hóa

(có tên khoa học là pericyclic reaction)

I Giới thiệu:

Hầu hết các phản ứng hữu cơ xảy ra theo cơ chế phân cực theo kiểu một tác nhân nucleophin cho 2e với một tác nhân electrophin để hình thành liên kết mới Phần khác lại phản ứng theo kiểu gốc tự do, mỗi chất phản ứng cho 1e để hình thành liên kết mới Và hiện nay hầu hết các phản ứng theo hai kiểu này đã được hiểu biết một cách tường tận

Một loại thứ 3 nữa của phản ứng hữu cơ là phản ứng pericyclic (ta sẽ gọi là phản ứng peri hóa) là phản ứng không hề xảy ra theo hai hướng trên mà là một qúa trình đồng

bộ xảy ra theo một trạng thái chuyển tiếp vòng (phản ứng một giai đoạn) Phản ứng này có 3 loại: phản ứng vòng hóa electron (đi không sâu lắm), phản ứng cộng vòng (nghiên cứu kỹ phản ứng Diels-Alder, những ai muốn tìm hiểu kỹ hơn vui lòng làm BT6 đề thi IChO 36 nhé) và phản ứng chuyển vị Sigma (cái này ta không xét)

II Quy tắc cơ bản của phản ứng peri hóa: Quy tắc Woodward - Hoffmann

1 Obitan phân tử trong hệ liên hợp pi

Dựa vào thuyết obitan phân tử (MO) thì các obitan p trong nguyên tử cacbon lai hóa sp2 trong một polien liên hợp tạo thành một hệ thống các obitan pi có năng lượng phụ thuộc vào số nút mà chúng có giữa các hạt nhân Những hệ thống có obitan với số nút

bé sẽ có mức năng lượng bé hơn gọi là các MO liên kết Ngược lại là MO phản liên kết Ta dễ dàng nhận thấy điều này trong thí dụ sau: (đường chấm chấm chỉ mặt phẳng nút) Xét 1,3 - butadien

2 Quy tắc Woodward - Hoffmann:

Phản ứng peri hóa chỉ có thể xảy ra khi obitan của chất các chất phản ứng có cùng sự đối xứng (trong hình vẽ là cùng màu) Nói một cách khác: Các thùy (phần mở rộng của obitan) phải có cùng tính chất đối xứng (cùng màu) thì mới có thể xen phủ tạo liên kết để hình thành sản phẩm

Nếu hai obitan có cùng tính đối xứng xen phủ với nhau thì điều đó gọi là được phép

về tính đối xứng (symmetry-allowed), ngược lại thì gọi là không được phép về tính đối xứng (symmetry-disallowed) Phản ứng peri hóa sẽ không bao giờ xảy ra nếu tính đối xứng bị vi phạm.

Sự nghiên cứu của Giáo sư Kenichi Fukui giúp chúng ta không cần phải xem xét toàn

bộ các obitan trong hệ liên hợp (mất rất nhiều thời gian) mà chỉ cần xem xét hai obitan là: obitan bị chiếm (liên kết) có mức năng lượng cao nhất (HOMO) và obitan phản liên kết có mức năng lượng thấp nhất (LUMO) Dựa vào hình vẽ thì có lẽ mọi người cũng đã nhận ra được obitan nào là LUMO và obitan nào là HOMO nhỉ?

III Phản ứng vòng hoá electron

Cách tốt nhất để hiểu ảnh hưởng của sự đối xứng obitan quan trọng như thế nào đến phản ứng peri hóa thì ta sẽ điểm qua một vài ví dụ: Phản ứng vòng hóa electron (electrocyclic reaction) là một qúa trình peri hóa mà nó xúc tiến cho việc đóng vòng hoặc mở vòng các dien liên hợp Xem ví dụ:

Điều thú vị nhất của phản ứng chính là hóa học lập thể của nó Với tác dụng của hai tác nhân là ánh sáng và nhiệt độ thì phản ứng vòng hóa (2E, 4Z, 6E)-octatrien dẫn đến những kết qủa rất khác nhau:

Để giải thích kết qủa trên thì chúng ta sẽ xem xét 2MO có sự xen phủ để hình thành liên kết mới Ở đây xảy ra hai khả năng Các thuỳ cùng màu có thể ở cùng phía hay khác phía đối với mặt phẳng phân tử

Để tạo thành liên kết thì các obitan pi này phải quay ra sao đó để cho các phần tạo thành liên kết (cùng màu) phải xen phủ với nhau Nếu hai thuỳ cùng màu ở cùng phía

so với mặt phẳng phân tử thì chúng phải quay ngược chiều nhau (disrorator) còn nếu

ở trường hợp hai obitan cùng màu ở khác phía so với mặt phẳng phân tử thì chúng phải quay cùng chiều nhau (conrotator) Để dễ hình dung ta xem hình sau:

Lưu ý rằng: tuỳ thuộc vào sự đóng mở vòng do obitan quay cùng chiều và ngược chiều nhau thì ảnh hưởng đến mặt lập thể của phản ứng Nay ta xét lại phản ứng đóng vòng (2E, 4Z, 6E)-octatrien khi có xúc tác là nhiệt độ và ánh sáng, các bạn tự lý giải thử xem trường hợp nào các obitan quay ngược chiều còn obitan nào thì quay cùng chiều nhé

xiclohexen Hàng ngàn thí dụ về phản ứng Diels-Alder đã được biết đến và chúng xảy

ra một cách dễ dàng ở nhiệt độ phòng (hoặc khi đun nóng nhẹ) Một ví dụ đơn giản là phản ứng giữa butadien và dimetyl maleat (cis) và dietyl fumarat (trans) được dẫn ra dưới đây:

Để phản ứng cộng xảy ra dễ dàng hơn thì hai thuỳ đối xứng của hai chất phản ứng phải có tính đối xứng và có vị trí thuận lợi nhất để có thể hình thành liên kết Điều này

có thể được thực hiện bởi hai cách: Tấn công supra (suprafacial) và antara

(antarafacial) Sự tấn công supra xảy ra khi các thuỳ có tính đối xứng như nhau nằm đối diện nhau còn tấn công antara xảy ra khi một thuỳ của chất phản ứng nằm trên cùng một mặt phẳng còn thùy của chất còn lại nằm dưới mặt phẳng Xem hình:

Đối với phản ứng cộng đóng vòng [4+2] này thì chúng ta sẽ xét LUMO của dien và

HOMO của anken (Có thể chọn HOMO của dien và LUMO của anken) Sự đối xứng của hai trạng thái này thì dẫn đến sự tấn công supra (xem hình) Sự tấn công supra làm bảo toàn cấu hình của anken ban đầu cũng như dạng s-cis (hai liên kết đôi nằm về một phía của liên kết đơn) của dien (chỉ có dạng s-cis của dien mới tham gia phản ứng

mà thôi) còn sự tấn công antara làm thay đổi cấu hình của sản phẩm (do một trong số các chất ban đầu phải quay) Trong phản ứng Diels-Alder thì có sự bảo toàn cấu hình (do có sự tấn công supra)

Giới thiệu về phản ứng khử Corey - Bakishi - Shibata (còn gọi tắt là phản ứng khử CBS)

Trước tiên nói sơ qua về bài tổng hợp đó, đó là 4/5 dãy chuyển hóa của bài

20, Bài tập chuẩn bị cho IChO 38th, Gyeongsan, Hàn Quốc

1 Lược sử phản ứng:

Năm 1981, S Itsuno và các cộng sự của ông là những người đầu tiên đã báo cáo thực hiện thành công thí nghiệm khử xeton tương ứng không có tính quang hoạt thành ancol bậc hai quang hoạt bằng cách sử dụng hỗn hợp đồi xứng của amino ancol và phức của BH3 trong THF với một hiệu suất rất cao Vài năm sau đó, E.J.Corey đã chỉ ra được rằng phản ứng giữa amino ancol

và BH3 trong THF dẫn tới sự tạo thành các oxazaborolidin Chất này có tác dụng xúc tác chọn lọc lập thể và làm tăng nhanh tốc độ phản ứng trong sự có mặt của BH3 trong THF Phản ứng khử tổng hợp bất đối chọn lọc xeton này được gọi là phản ứng Corey - Bakishi - Shibata

2 Giải thích cơ chế phản ứng:

Bước đầu tiên là sự phối trí của BH3 (Axit Lewis) với nguyên tử Nitơ bậc ba (bazơ Lewis) của xúc tác CBS Sự phối trí này làm tăng tính axit của nguyên

tử Bo endo (endocyclics Boron) và hoạt hóa BH3 thành một nhóm có tính nhận electron rất mạnh Xúc tác CBS - phức bo sẽ gắn vào nhóm xeton ở vị trí dễ nhận với cặp e tự do của oxy nhất (cặp e tự do được coi là nhóm thế nhỏ nhất) bằng nguyên tử Bo endo Lúc này thì vic - xeton - CBS - phức bo là

ở vị trí cis so với các nhóm thế còn lại và khả năng chịu ảnh hưởng không gian giữa xeton và xúc tác CBS là bé nhất Lúc này xảy ra bước chuyển hydrua giữa nguyên tử hydro gần nhất và trung tâm phản ứng thông qua một trạng thái chuyển tiếp vòng sáu trung tâm Sau đó sản phẩm trung gian này

sẽ bị phân hủy theo hai con đường

qúa trình này đều cần có sự cung cấp năng lượng Cơ chế của phản ứng và giản đồ năng lượng được mô tả như sau.

Phản ứng tiếp diễn, năng lượng tiếp tục tăng lên cho đến khi hình thành liên kết giữa cacbon và tác nhân nucleophin Năng lượng giải phóng ra đủ để bù lại mức năng lượng cần thiết để bẻ gãy liên kết cacbon - halogen Ở thời điểm hình thành trạng thái chuyển tiếp thì năng lượng đạt cực đại, đó là thời điểm mà 1/2 liên kết cacbon - halogen bị bẻ gãy và 1/2 liên kết cacbon -

nucleophin được hình thành Lúc này sẽ có hai con đường làm giảm năng lượng của hệ là trở lại chất phản ứng hoặc hình thành sản phẩm Bức tranh

về trạng thái chuyển tiếp chính là chìa khóa để hiểu rõ tính chất của phản ứng này

Mức năng lượng cần thiết để đưa chất phản ứng và tác nhân nucleophin đến trạng thái chuyển tiếp (transition state) được gọi là năng lượng hoạt hóa của phản ứng Phản ứng xảy ra càng nhanh khi năng lượng hoạt hóa càng nhỏ.Bây giờ chúng ta sẽ nghiên cứu về cấu trúc của trạng thái chuyển tiếp:

Khi hai nhóm thế chính gắn vào cacbon bị ảnh hưởng bởi nguyên tử hydro thì lực tương tác giữa nguyên tử hydro và nhóm thế nhỏ và không cần phải tốn nhiều năng lượng để thắng lực này -> năng lượng hoạt hóa thấp Khi thay H bằng một nhóm -CH3 chẳng hạn thì năng lượng hoạt hóa sẽ tăng lên, phản ứng xảy ra chậm hơn Chính vì vậy thứ tự tham gia phản ứng SN2 như sau: metyl > dẫn xuất bậc 1 > dẫn xuất bậc 2 > dẫn xuất bậc 3

Nghiên cứu về trạng thái chuyển tiếp của phản ứng SN2 sẽ cho ta thấy một tính chất khác của phản ứng này Hãy lưu ý rằng là tác nhân nucleophin tấn

công từ phía sau so với hướng mà nhóm halogen đi ra .

Kết qủa của qúa trình này là sự đổi quay Nếu chúng ta vẽ công thức 3D thì

sẽ dễ dàng thấy được tính chất này Ví dụ:

Nếu như chất phản ứng có cấu hình R thì sản phẩm sẽ có cấu hình S và ngược lại Tức là nếu như chúng ta hiểu được cấu hình của chất đầu thì chúng ta sẽ dễ dàng suy ra được cấu hình của sản phẩm và ngược lại nếu trong một phản ứng thế mà có sự đổi quay thì đó là phản ứng SN2

Nguyên tử cacbon ở chất phản ứng có trạng thái lai hóa sp3 và điều này cũng được giữ nguyên ở sản phẩm Ở trạng thái chuyển tiếp thì ba nhóm thế đính với C không tham gia phản ứng hầu như là phẳng, điều này là do nguyên tử cacbon lúc này ở trạng thái lai hóa sp2 Chính vì vậy ta có thể kết luận rằng phản ứng thế SN2 chỉ có thể xảy ra ở nguyên tử cacbon lai hóa sp3 mà thôi.Tốc độ của phản ứng phụ thuộc vào nồng độ của chất ban đầu và sản phẩm theo biểu thức: v = k[Nu][dẫn xuất Halogen]

Ở trạng thái chuyển tiếp thì liên kết cacbon - halogen bị đứt ra cho nên nếu liên kết này càng dễ đứt thì phản ứng càng dễ Vậy thứ tự tham gia phản ứng SN2 giảm theo thứ tự: RI > RBr > RCl > RF

Liên kết C - F thì rất bền nên khó bị bẻ gãy, còn dẫn xuất iot thì rất hoạt động nên khó có thể bảo quản nó Chính vì vậy sự lựa chọn tốt nhất là dẫn xuất brom hay clo

Cơ chế 2 : Phản ứng SN1.

SN1 là cơ chế phản ứng thế đơn phân tử, có tốc độ phản ứng được biểu diễn bởi biểu thức v = k[R-X]

Đây là một cơ chế nhiều giai đoạn với những tính chất chính như sau

Bước 1: Giai đoạn chậm, sẽ xảy ra sự phân cắt dị li để tạo thành cacbocation Bước này quyết định tốc độ phản ứng

Bước 2: Tác nhân nucleophin tấn công nhanh vào cacbocation để hình thành nên liên kết sigma mới

Giản đồ trạng thái chuyển tiếp của phản ứng có dạng: