Sự lành vết thương PGS TS BS Vương Thừa Đức Sau đại học 2022

SÖÏ LAØNH VEÁT THÖÔNG SỰ LÀNH VẾT THƯƠNG VƯƠNG THỪA ĐỨC Sự lành vết thương là quá trình cân bằng động giữa 2 hiện tượng Tạo mô Hủy mô Sẹo nhỏ nhất sức bền cao nhất Khi sự cân bằng này bị xáo trộn VT mạn tính trì trệ ở giai đoạn viêm, không tiến đến hồi phục toàn vẹn, không lành được VT lành sẹo quá mức sẹo phì đại, sẹo xấu Quá trình lành vết thương CẦM MÁU 1 VIÊM 2 TẠO MÔ 3 CHỈNH SỬA MÔ I GIAI ĐOẠN CÂM MÁU VIÊM A Cầm máu Tăng tính thấm thành mạch 1 Cục máu đông  cầm máu Mạch máu tổn thương.

SỰ LÀNH VẾT THƯƠNG

VƯƠNG THỪA ĐỨC

Sự lành vết thương là quá trình cân bằng động giữa 2 hiện tượng:

- Tạo mô & Hủy mô

- Sẹo nhỏ nhất & sức bền cao nhất

Khi sự cân bằng này bị xáo trộn:

- VT mạn tính : trì trệ ở giai đoạn viêm, không tiến đến hồi phục toàn vẹn, không lành được.

- VT lành sẹo quá mức : sẹo phì đại, sẹo xấu

I GIAI ĐOẠN CÂM MÁU-VIÊM

1. Cục máu đông  cầm máu

Mạch máu tổn thương: lớp dưới nội mạc t/xúc tiểu cầu

 ngưng kết tiểu cầu

 h/ hóa đông máu, bổ thể

- collagen type IV,V, laminin, fibronectin – integrin receptor

- phospholipid + factor V,X đông máu  lưới fibrin

- Thromboxane A2, Prostaglandin F2  ngưng kết TC, co mạch

2. Co mạch cục bộ mạnh  dãn mạch bù trừ

3 Tăng tính thấm thành mạch thoát huyết tương

- Mast cell serotonin, Histamin

4

G/Đ CỤC MÁU ƯỚT

G/Đ CỤC MÁU KHÔ

 Sự tập kết bạch cầu đa nhân:

- Sự dãn và tăng tính thấm thành mạch

- Hóa hướng động:

C5a, Leucotriene B4  lôi kéo, kết dính PMN

PMN di chuyển: integrin ß1,ß2 và chất nền ngoại bào (ECM)

thông qua receptor bề mặt

- Nếu sự lây nhiễm hết: PMN (chết sau 24h) ngừng tập kết sau 24-48h

- Nếu lây nhiễm kéo dài:

hệ bổ thể h/hóa liên tục  hóa hướng động liên tụcPMN

viêm kéo dài  hủy hoại mô, hoại tử, áp xe…

 Vai trò của Neutrophil: không thiết yếu trong sự lành vết thương

- hoạt hóa bộc lộ KN bề mặt, tiết cytokine

- tạo ra gốc OH- : diệt khuẩn mạnh, độc tính cao

- receptor với IgG, C3b, C3bi  nhận diện và ăn VT

1 Vai trò Bạch cầu đa nhân (Neutrophil):

7

2 VAI TRÒ ĐẠI THỰC BÀO (Macrophage)

 Hóa hướng động Monocyte sau 24-48h

vi trùng, t/p bổ thể (C5a, Trombin, Fibronectin, collagen, TGFß1, PDGF)…

Tương tác giữa integrin receptor với fibrin, fibronectin trong ECM

 Integrin h/hóa  gene của Monocyte Macrophage

Tăng hoạt tính thực bào, tăng đáp ứng với cytokine

Receptor đặc hiệu với IgG, C3b, fibronectin  nhận diện và ăn vi trùng

Sản sinh NO: kháng khuẩn

Macrophage (M1, M2) là cần thiết cho sự lành vết thương:

 Cytokine & Growth Factor (GF): kích thích các quá trình / sự lành VT

 phospholipase (thromboxane A2, Prostaglandin), Leucotriene (h/h động),

 proteinase: - metalloproteinase (MPP1,2,3,9)  thoái biến chất ngoại bào, dọn sạch dị vật & -collagenase: điều hòa quá trình tạo collagen

Macrophage tiết cytokine và GF

 IL1 (Interleukin 1):

X/h trong 24h đầu, đạt đỉnh /72h, rồi giảm nhanh sau 1 tuần

Tác động:

- pyrogen: gây sốt, hoạt hóa + hóa hướng động neutrophil và lymphocyte

- Giải phóng chất dãn mạch, kích thích đông máu

- Tăng s/x collagenase, điều hòa phân tử kết dính, k/t tb khác tiết cytokine

- tăng trưởng fibroblast và keratinocyte, tổng hợp collagen

N/c: có tăng IL1/VT mạn tính ko lành tăng kéo dài IL1 > 1 tuần là không tốt

 TNF ( Tumor necrotizing Factor ):

TNFα là cần thiết  khởi động p/ứng viêm

Macophage tiết (k/t bởi phó phẩm vi trùng), x/h sớm/12h đạt đỉnh sau 72h

Tác động:

- Tương tự IL1:

- Hóa hướng động với các tb viêm

- Cầm máu, tăng tính thấm thành mạch, sản sinh tb nội mạc

Murphy (2002): tăng TNFα / VT mạn ko lành  TNF chỉ cần trong g/đ cấp

Nếu tăng kéo dài ả/h xấu đ/v sự hoàn thiện VT

9

 IL6 ( Interleukin 6 ):

Do monocyte + macrophage tiết ra (VTcấp: neutrphile, tăng cùng tb này)

N/c: X/h sớm trong 12 h đầu và nồng độ cao kéo dài 1 tuần

Tác động:

- hiệp đồng với IL1, TNFα

- h/hóa lympho B,T, đ/hòa tổng hợp protein của gan/cấp, tăng sinh fibroblast

 IL8 (Interleukin 8):

Tiết bởi macrophage và fibroblast, đạt đỉnh trong 24h

Tác động:

- Tăng h/hướng động (PMN, monocyte), bộc lộ những phân tử kết dính

- Tăng sinh keratinocyte

In Vitro:

- dùng IL8 tại chỗ  tăng tái biểu mô hóa

- Trong VT chậm lành: IL8 tăng quá cao, ngăn cản sự sao chép keratinocyte

10

- Tùy liều: rối loạn tái biểu mô hóa, sức bền VT

- Dùng trong sẹo lồi, phì đại

 Các GFs (Growth Factor): quan trọng trong g/đ tăng sinh mô PDGF:

- k/thích tạo collagen, proteoglycan (PDGF-BB được FDA chứng nhận)

- LS: cải thiện sức bền VT, làm VT lành nhanh/mạn tính

TGF α : k/t tăng trưởng thượng bì, tăng sinh mạch máu

TGF ß :

- k/t fibroblast s/x collagen, tạo mô sợi ( nguyên nhân/xơ cứng bì)

-Tredget (2000): tăng TGF-ß1 mRNA trong sẹo phì đại + sẹo lồi Thiếu TGF-ß1 trong VT thai ( ko tạo sẹo)

11

k/t macrophage tiết cytokine (IL1,TNFα)

làm giảm prostaglandin, giảm tạo collagen,

ngăn cản macropage di chuyển ra khỏi vùng tổn thương

II GIAI ĐOẠN TẠO MÔ

Đại thực bào (Macrophage): Cytokin + GF

1.Tăng sinh mạch máu mới:

Tb nội mô  mạng mao mạch mới

2.Tạo mô sợi:

Nguyên bào sợi (Fibroblast)  chất collagen

3 Biểu mô hóa:

Tb biểu mô mọc che vết thương

 Khi p/ứng viêm lui dần Khung giàn

- tăng sinh mạch máu mới

- tăng sinh mô sợi

- biểu mô hóa

 mô hạt:

- mạch máu, fibroblast, macrophage

- sắp xếp lỏng lẽo (collagen, fibronectin, hyaluronic acid)

 N/c:

18

1 SỰ TĂNG SINH MẠCH MÁU

Sau Tổn Thương:

- Màng đáy thoái hóa (plasmin, metalloproteinase)

- Tb nội mạc thoát mạch  di chuyển vào vết thương

- Tb tăng sinh (TGF-α, EGF), sắp xếp  cấu trúc dạng ống

- Tạo màng đáy mới (TGF-α, collagen)

- Hình thành mạch máu mới hoàn thiện

2 SỰ TẠO MÔ SỢI

 Fibroblast:

biệt hóa từ tb nhu mô trong mô liên kết (Cytokine)

di chuyển đến VT (GF, C5, Thrombin, TNF-α, leucotriene, mảnh collagen, fibronectin,elastin)

 Chức năng: tạo collagen

- Lag phase: 3-5 ngày

- Tốc độ tạo collagen giảm dần sau 4 tuần, cân bằng với sự hủy collagen (MMP-1)

- Sau 4 tuần: g/đ hoàn thiện collagen ( tháng-năm ): glycoprotein, mucopolysaccharide giảm, tân mạch giảm thay đổi dạng, tăng sức bền VT

CẤU TRÚC COLLAGEN

 Là t/p chủ yếu của da, xương, chiếm 25% protein cơ thể

 Cấu trúc xoắn ốc: 3 chuỗi polypeptide α, gốc glycine- và

Proline-: ổn định dạng xoắn ốc

Glycine-: kết 3 chuỗi lại thành 1 siêu xoắn ốc

 Có # 20 loại collagen:

Type I: coll chính của da, xương

Da: type I 80%, III # 20%

Được tiết vào khoang ngoại bào  coll Fibril coll Fiber

Type IX, XII: trên bề mặt coll Fibril  gắn với nhau, ECM x/q

Type IV:  giống lưới, t/p chính của basal lamina, tạo fibril neo

 Type XVII, XVIII: ở hemidesmosome, basal lamina M/M

21

- procollagen  coll monomer  coll Fibril

- Coll Fibril coll fiber

Những yếu tố ả/h:

- Vit C, TGF-ß, IGF-I,II: tăng tổng hợp coll

- INF-γ: giảm col Type I, Corticoid: giảm tổng hợp procoll

- Bệnh: osteogenesis imperfecta  thiếu 1 procoll α  xương dễ gảy

H/c Ehler Danlos: RL tạo coll Type III  da, m/m dễ vỡ, khớp xương lỏng lẽo

22

3 SỰ BIỂU MÔ HÓA

 Lớp thượng bì:

Ngăn: thoát dịch và xâm nhập của vi trùng

 Tổn Thương:

Các tb thượng bì, keratinocyte sót tập kết  che phủ VT

- Chúng di cư theo từng đoàn kiểu nhảy cóc  đích

- thực bào và tăng sinh (EGF,TGF-α, KGF)

- Tách mảng eschar ra khỏi mô sống ( integrin,MMP-1, yếu tố h/h plasminogen )

- Nếu màng đáy bị TT: sửa MĐ trước, Laminin tái x/h thành chuỗi xếp thứ tự từ bờ VT vào trong  màng đáy (sự biểu mô hóa sẽ nhanh hơn nếu MĐ còn nguyên vẹn)

- Sau biểu mô hóa: chuyển dạng trụ, xếp thành tầng, gắn vào màng đáy mới

III GIAI ĐOẠN HOÀN THIỆN

Dân số fibroblast giảm, m/m dày đặc thoái lui

Sức bền tăng/1-6 tuần, đạt đỉnh sau 1 năm (chỉ # 30% da bt)

Những l/k chéo: tăng sức bền VT, nhưng làm sẹo giòn và kém đàn hồi

Thiếu những chồi neo sẹo dễ vỡ, thương bì dễ tróc sau chấn thương

PHASES OF WOUND REPAIR

(A)Early phase of inflammation — accumulation of neutrophils, late phase of inflammation – accumulaton of macrophages;

(B)Repair phase — formation of granulation tissue

(C) Scar formation and maturation.

30

Khâu lành kỳ đầu

(Primary closure)

Heal with sutures, staplers or strips

Tự lành kỳ đầu trì hoãn

(Delayed primary closure)

Heal with deposition of scar tissue

Lành tự nhiên hay lành kỳ 2

(Spontaneous or secondary closure)

Heal by contraction

Sự lành hoàn toàn

(Partial-thickness healing)

Superficial wound healing

by replacement of epithelial layer

Sự lành vết thương ống tiêu hoá

(a) Experimental freshly made surgical wound in which the sutures have been purposely tied tightly, after which intravenous fluorescein dye was given The non-stained dark areas are avascular due to the tight sutures (b) Microangiogram of same wound 7 days later,

demonstrating avascular areas where the sutures were tied tightly, but also illustrating the normal increase in

angiogenesis to the wound induced by the surgery

Angiogenesis is a key factor in wound healing and when impaired results in poor healing

IV VẾT THƯƠNG MẠN TÍNH KHÔNG LÀNH

CÁC YẾU TỐ LÀM CHẬM LÀNH VẾT THƯƠNG

 1 NHIỄM TRÙNG:

- nguyên nhân hàng đầu

- số lượng vi trùng >105/g, Streptococcus ß hemolytic

- Làm kéo dài g/đ viêm, làm RL các q/t (biểu mô hóa, thu nhỏ VT, kết tập collagen) Endotoxin k/t thực bào, g/p collagenase hủy mô

Proteinase h/hóa proMMP-1,8,9

Phospholipase C phá vỡ sự tái biểu mô hóa

Sự hợp nhất các fibril kém trong PO2 < 40 mmHg

- Hút thuốc lá làm tăng CO/ máu  giảm Oxy tới mô

 3 TIỂU ĐƯỜNG :

 RL cả 3 g/đ lành VT

- Xơ vữa m/m nuôi  giảm tưới máu mô

- Màng đáy vi mạch dày  giảm tính thấm

- Tổn thương TK: dễ chấn thương

- G/đ viêm:

Hóa hướng động giảm, thực bào yếu

 N/trùng: tăng gánh tưới máu mô

- G/đ tăng sinh và hoàn thiện:

Tăng thoái biến, giảm tổng hợp collagen

 5 SUY DINH DƯỠNG:

Suy DD nặng  Dị hóa Protein

Albumin <2g/dL  chậm lành, hở VT

Cung cấp đủ protein có thể đảo ngược quá trình này

 6 THIẾU VITAMIN & CÁC YẾU TỐ VI LƯỢNG:

Giảm t/hợp prothrombin + yếu tố VII, IX, X

d THIẾU KẼM: (hiếm gặp: BN bỏng rộng, đa chấn thương, xơ gan)

Kẽm là cofactor cần cho sự polymer hóa RNA, DNA

e THIẾU SẮT:

 thiếu máu, sắt là cofactor/ hydroxyl hóa proline

 7 MỘT SỐ LOẠI THUỐC:

- Doxorubicin, BCNU, Cyclophosphamide, Methotrexate, Nitrogen Mustard  giảm tăng sinh tế bào nhu

mô, tiểu cầu, tb viêm, GFs

- Tamoxifen  giảm TGF-ß  giảm tăng sinh tb

- Corticoid  RL tăng sinh fibroblast giảm mô hạt, sức bền VT

- Kháng viêm nonsteroid  chậm lành VT ở liều cao

Không ả/h ở liều điều trị

vết thương mạn tính không lành

HẬU QUẢ VẾT THƯƠNG MẠN TÍNH KHÔNG LÀNH

Marjolin (1828) đã báo cáo K/ sẹo bõng mạn tính, loét do đè, viêm xương tủy, loét do ứ trệ TM

Sinh thiết: pseudoepitheliomatous hyperplasia (tiền ung thư)  sinh thiết thêm chỗ khác để chẩn đoán

VI SẸO PHÌ ĐẠI & SẸO LỒI:

Sẹo phì đại:

- Sẹo nhô cao trong giới hạn của VT

- Có thể x/h mọi nơi trong cơ thể, thoái lui tự nhiên

- Là kiểu hình tăng sinh quá mức do chịu nhiều k/t, đảo ngược được khi k/t mất

- Vi thể: đảo chứa fibroblast, coll., m/m nhỏ khắp lớp bì

Ngăn ngừa được, có thể do viêm kéo dài và biểu mô hóa không đủ VT căng thường dễ tạo sẹo phì đại hơn VT không căng.

45

Sẹo lồi:

- Sẹo phát triển ra ngoài giới hạn VT, không thoái lui

- Gặp nhiều / da sậm màu (15% người Mỹ gốc Phi)

- Chưa có cách ngăn ngừa và điều trị

- Kiểu hình độc đáo, di truyền, l/q đến ECM, không đảo ngược được (TGF-ß1,ß2)

- Vi thể: Nhiều bó coll Dày  dạng nốt, không tế bào sâu/ lớp bì

Có những bó coll căng xếp thành hàng trên cùng mặt phẳng (sẹo bt: bó coll xếp ngẫu nhiên, chùng)

46

N/c :

- Cho TGF ß vào  h/hóa fibroblast tăng sinh

- Hoạt tính kháng thể đ/v TGF ß bị ngừng

- INF-γ có tác dụng đè nén tạo coll Trên LS thấy làm giảm 30% độ dày của sẹo lồi

- Sự thoái biến collagen rất yếu: MMP-1, MMP-9 đều giảm

47

Ống tiêu hóa gồm 4 lớp (trừ đoạn thực quản cổ, ngực và trực tràng thấp)

- Lớp niêm mạc: khi bị tổn thương, những tế bào biểu mô tập kết và tăng sinh làm bít chỗ ráchngăn chận vi khuẩn trong lòng ruột Nếu được khâu sớm lớp niêm mạc sẽ lành sau 3 ngày

- Lớp dưới niêm là lớp chịu lực chủ yếu của thành ống tiêu hóa vì chứa nhiều collagen (týp I: 68%, týp III: 20%, týp V: 12%)

- Lớp cơ chứa các tế bào cơ trơn xen lẫn sợi collagen Lượng collagen trong lớp cơ tăng đáng kể trong trường hợp tắc ruột mãn tính

- Lớp thanh mạc tế bào trung mô, mỏng phủ bên ngoài

 Witte (1997): áp trực tiếp vào nhau sẽ hạn chế xì Do đó, những đoạn ống tiêu hóa không có thanh mạc sẽ có nguy cơ xì cao hơn

ĐẶC ĐIỂM CẤU TRÚC ỐNG TIÊU HÓA

- Sự vững chắc của mối nối phụ thuộc collagen trong lớp dưới niêm

- Trong những ngày đầu, tính vững chắc bị giảm do collagenase (gđ viêm)

- Cronin (1968): Sự phân hủy collagen  giảm tensile strength miệng nối

 đạt đỉnh /24 h và > sự tổng hợp collagen /3- 4 ngày đầu

 collagen giảm  lỏng chỉ khâu và có thể gây xì miệng nối

Lực áp giữ miệng nối trong g/đ này (1-3 ngày) phụ thuộc vào chỉ khâu bám vào collagen hiện hữu cho đến khi lượng collagen mới được tạo ra

- Nguy cơ xì miệng nối: xảy ra cao nhất trong g/đ lag phase (2-3 ngày đầu)

- Sau 48h, bursting strength giảm: thực quản 40%, ruột non 50%, đại tràng 35-75% so với lúc đầu

- Ở ruột non tăng dần lại sau ngày thứ 3 và đạt gần 100% so với bình thường sau 7 ngày

- Đại tràng phục hồi chậm hơn, chỉ đạt được 50% sau 10 ngày

SỰ LÀNH MỐI NỐI ỐNG TIÊU HÓA

- Khác với da:

- Ống tiêu hóa: nhiều vi khuẩn & và luôn bị dịch chuyển do nhu động & đặc biệt là sự tưới máu dễ bị giảm trong điều kiện sốc  thiếu máu cục bộ làm ảnh hưởng đến sự lành miệng nối

- 3 loại Collagen tham gia vào sự lành VT là týp I, III, và V

- Collagen được cả Fibroblat & tế bào cơ trơn tạo ra từ ngày thứ 4 sau mổ

- Khả năng chịu lực của ống tiêu hóa phục hồi nhanh hơn da, nhưng cũng không bằng

51